Metabolismo fosfocalcico

Cristina Caballero García
R-3 Análisis Clínicos
•
•
•



•
CALCIO y FÓSFORO: iones con funciones importantes en
el organismo
Necesario control riguroso de su concentración
La HOMEOSTASIS supone la interacción coordinada de
tres órganos y tres hormonas:
Intestino (absorción)
Hueso (movilización)
Riñón (eliminación)
REGULADORES HORMONALES: PTH, vitamina D y
calcitonina
Fallo de la homeostasis (renal, intestino, hueso, hormonas,
receptores):
PATOLOGÍAS por alteración de sus concentraciones
MINERALIZACIÓN DEL HUESO
• COAGULACIÓN SANGUÍNEA
• CONTRACCIÓN MUSCULAR
• TRANSMISIÓN NEURONAL
• ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
REGULACIÓN DE GLÁNDULAS EXOCRINAS Y
ENDOCRINAS
• ESTABILIZACIÓN DE MEMBRANAS
•
•
•
•



•
El calcio es el mineral más abundante en el cuerpo humano
Se encuentra repartido:
Hueso (98,9%): formando cristales de hidroxiapatita,
Ca10(PO4)6(OH)2
Tejidos blandos (1%)
Líquido extracelular (0,1%)
Ca total (adulto): aprox. 1.4kg
Ca2+ total
Unido a
proteínas
Ultrafiltrable
60%
40%
Formando
complejos
Ca2+ ionizado
10%
50%
•Calcio ionizado: porción biológicamente activa, regulada directamente
por las hormonas
•Formando complejos: unido a fosfatos, citratos y bicarbonato
•Unido a proteínas
albúmina 80%
(fracción no difusible)
globulinas 20%


Concentración de Ca total: 8,5 – 10,4 mg/dl
Concentración de Ca ionizado: 4,5-5,6 mg/dl
La unión a proteínas es pH dependiente
H+
Albúmina
H+
H+
H+
Ca2+
Ca2+
Acidosis → ↑Ca iónico
Ca2+
Albúmina
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Alcalosis → ↓Ca iónico
•
La cantidad de Ca total varía con la
concentración de albúmina, por lo que en casos
de hipoalbuminemia, el calcio corregido es más
alto que el calcio total →→ Nivel de Ca
corregido
Ca corregido (mg/dl) = (4,0 - Albumina sérica
(g/dl) ) * 0,8 + Ca total (mg/dl)
(4,0 representa la media del nivel de albúmina)
1000
mg/día
Dieta
LEC
ABSORCIÓN
100-200 mg
Ca
10 g
9,8- 9,9 g
(Ca ultrafiltrable)
(heces: parte
no absorbida +
secreciones
digestivas)
800-900 mg
EXCRECIÓN
(orina)
100-200 mg
CONTROL DEL CALCIO EN LA NEFRONA
10%
60%
20%
3-10%
Excreción < 1%
HIPERCALCEMIA (Ca sérico >10,5 mg/dL)

“Falsas hipercalcemias”

Aumento de la resorción ósea
- Neoplasias
- Hiperparatiroidismo primario
- Inmovilización
- Hipertiroidismo
- Postransplante renal
- Feocromocitoma
- Farmacológico: intoxicación por Vit. A, Vit. D, tiazidas,
litio…
HIPERCALCEMIA (Ca sérico > 10,5 mg/dL)

Aumento de la absorción intestinal de calcio
- Intoxicación por Vit. D
- Granulomatosis: sarcoidosis y tuberculosis
- Síndrome de leche y alcalinos
- Acromegalia

Mutaciones del sensor de calcio extracelular
- Hipercalcemia-hipocalciuria familiar
- Hiperparatiroidismo grave del neonato

Otras
- recuperación de la insuficiencia renal aguda por
rabdomiolisis
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
HIPERCALCEMIA





SNC: depresión, alteraciones del comportamiento y la
memoria, disartria, confusión, covulsiones e incluso coma
SNP: debilidad muscular y disminución de los reflejos
Sistema cardiovascular-pulmonar: hipertensión,
calcificaciones vasculares
Sistema renal: disminución del volumen extracelular, que
da lugar a alcalosis metabólica con hipopotasemia;
disminución del filtrado glomerular; hipomagnesemia;
nefrocalcinosis y litiasis renal.
Sistema digestivo: estreñimiento, nauseas, vómitos,
pancreatitis (por depósito de calcio en los conductos
pancreáticos)
HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)

La causa más frecuente es la hipoalbuminemia → calcular
Ca corregido

Hipoparatiroidismo
-adquirido (quirúrgico, por radiación con Yodo radiactivo)
- hereditario
- Hipo/hipermagnesemia
-Hemosiderosis o hemocromatosis
- Pancreatitis (induce hipocalcemia por precipitación de
calcio en las áreas de necrosis)
HIPOCALCEMIA (Ca sérico < 8,5 mg/dL)

Pseudohipoparatiroidismo (hereditario)

Disminución de Vit. D
- Insuficiencia renal
- Hiperfosfatemia grave (precipita calcio e inhibe la
producción de calcitriol)→ rabdomiolisis y tto de
enfermedades malignas linfoproliferativas
- Déficit nutricional de Vit. D
- Tratamiento con anticonvulsivantes (aumentan la capacidad
celular hepática de convertir los metabolitos activos de la
vit.D en inactivos)
- Raquitismo dependiente de vit.D
También puede darse
- Malabsorción
hipocalcemia tras la
- Alcoholismo crónico
administración de grandes
cantidades de sangre con
- Síndrome nefrótico
citrato (transplante
hepático)



SNC y sistema neuromuscular: tetania, signos de
Chvostek y de Trouseau; espasmo laríngeo
Convulsiones, manifestaciones extrapiramidales, depresión,
ansiedad, confusión y psicosis
Sistema cardiovascular: ICC, arritmias, menos efectividad
de la digoxina
Sistema gastrointestinal: dolor abdominal y malabsorción
crónica
MINERALIZACIÓN DEL HUESO
• ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE DE ENERGÍA (ATP)
• CONTRACCIÓN MUSCULAR
• FUNCIÓN NEUROBIOLÓGICA
• AMORTIGUADOR URINARIO PARA H+
• TRANSPORTE DE O2 CON LA Hb
• SISTEMAS ENZIMÁTICOS (ADENILATO CICLASA)
• ÁC. NUCLEICOS, FOSFOLÍPIDOS, FOSFOPROTEÍNAS,
COFACTORES (NADP)
• METABOLISMO INTERMEDIARIO
•
•



•
Se localiza principalmente:
Hueso (85%): formando cristales de hidroxiapatita,
Ca10(PO4)6(OH)2
Líquido intracelular (15%): componente de los nucleótidos
(DNA y RNA), moléculas energéticas (ATP) y metabolitos
intermediarios
Líquido extracelular (< 0,5%): en forma inorgánica
(amortiguador de pH)
P total: 700g
Fosfato inorgánico
No unido a
proteínas
Unido a
proteínas
90%
10%
Fosfato-cationes
(Na+, Ca2+ y Mg2+)
Fosfato libre
35%
55%
• Concentración normal de P = 2,2 – 4,9 mg/dl
(esta concentración es superior en niños)
LEC
800-1400
mg/día
Dieta
60-80%
P
85%
(no unido a
proteínas)
ABSORCIÓN
(heces)
30-50%
EXCRECIÓN
(orina)
15%
CONTROL DEL FOSFATO EN LA NEFRONA
70%
15%
Excreción ≈ 15%
(P sérico >4,5 mg/dL)

Pseudohiperfosfatemia (interferencia por hiperlipemia,
hiperglobulinemia y hemólisis)

Aumento de la carga exógena de fósforo
- Aumento de la absorción intestinal de fósforo
- Infusión de soluciones que contienen fósforo

Aumento de la carga endógena de fósforo → destrucción
celular (necrosis tisular, ejercicio intenso, hemólisis aguda,
síndrome de lisis tumoral, hipertermia maligna, rabdomiolisis)

Disminución de la excreción renal de fósforo
- Disminución de la filtración: empieza a observarse cuando el
filtrado glomerular < 25ml/min (IRC estadío 4)
- Aumento de la reabsorción tubular:
* Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo
* ↑ GH y hormonas tiroideas
* Calcinosis tumoral y la hiperostosis
* Bifosfonatos en altas dosis



Un aumento rápido del fósforo → precipitación de sales de
fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia
Un aumento crónico del fósforo → hiperparatiroidismo
secundario y osteodistrofia renal
Hiperfosfatemia mantenida → calcificaciones metastásicas
en riñón, corazón, pulmón y arterias de pequeño y mediano
calibre (isquemia). Las úlceras necróticas de la piel son una
consecuencia de la calcificación arterial
(P sérico < 2,2 mg/dL)

Disminución de la absorción intestinal de fósforo
- Déficit de Vit. D, malabsorción intestinal, esteatorrea,
vómitos, uso de grandes cantidades de antiácidos ligantes de
fosfato…

Desplazamiento del fósforo del espacio extra al
intracelular
- Alcalosis respiratoria
- Insulina-glucosa
- Hiperalimentación del enfermo malnutrido y crecimiento
celular rápido
- Aumento de la mineralización ósea
- Catecolaminas
(P sérico < 2,2 mg/dL)

Aumento de pérdidas renales de fósforo
- Hiperparatiroidismo
- Alteraciones en la función tubular: síndrome de Fanconi,
raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo
hipofosfatémico, transplante de riñón…
- Hipofosfatemia oncogénica (por aumento de FGF-23)
- Aumento de volumen extracelular y diuresis

Hipofosfatemia causada por más de un mecanismo
- Acidosis metabólica
- Diabetes: la diuresis osmótica, la acidosis metabólica por
cetoacidosis y administración de insulina
- Alcoholismo
- Cirugía
- Transplante renal
(Sólo aparecen si la hipofosfatemia es grave)







Rabdomiolisis
Miocardiopatía
Insuficiencia respiratoria
Alteración de la función eritrocitaria → ↓2,3-DPG, por lo
que se reduce la oxigenación tisular
Alteración de la función leucocitaria: aumenta la
susceptibilidad a infecciones
Osteomalacia
SNS: irritabilidad, disartria, confusión, convulsiones, coma,
oftalmoplejía, diplopía, disfagia…
PTH
VITAMINA D
CALCITONINA





Polipéptido de 84 aa, sintetizado por las
células principales de las glándulas
paratiroides(4)
El gen que la codifica se encuentra en el
brazo corto del cromosoma 11 p15.3
La actividad biológica de la molécula
residen en los aa 34 N-terminal
El principal estímulo para la secreción de
PTH son los niveles de calcemia
Receptores sensores de Ca2+ (en la
membrana plasmática de las células
paratiroideas, túbulos renales y células C
del tiroides)
↓Ca2+ plasmático →→ ↑secreción PTH
Cromosoma 11
(115 aa)
(90 aa)
(84 aa)
↓ [Ca2+ ] plasmático
+
VITAMINA D
PTH
Hueso
Intestino
↑Resorción de hueso
↑Absorción de Ca2+ (vía
Riñón
indirecta de 1,25dihidroxicolecalciferol)
↓Reabsorción de fosfato (fosfaturia)
↑ Reabsorción de Ca2+
↑cAMP urinario
↑[Ca2+ ] plasmático
 Proteína
semejante a la PTH, que se fija y
activa el mismo receptor que ésta
 Se ha observado que esta proteína es la
responsable de los episodios hipercalcémicos
observados en ciertos enfermos oncológicos

PTH-R1: - principal receptor que utiliza la PTH y la PTHrP
para ejercer sus principales acciones
biológicas
- expresión principal en riñón, hígado, hueso,
pulmón, testículos y piel

PTH-R2: - activado por el TIP-39 (péptido
tuberoinfundibular)→ se une al PTH-R1 sin
activarlo →¿inhibidor natural de la PTH?
- predomina en páncreas e hipotálamo

PTH-R3: - específico del PTHrP
- en queratinocitos, riñón y placenta

PTH-R4: - específico para los fragmentos C terminales de
la PTH
ACCIONES DE LA PTH EN LA NEFRONA
Ca
NPTH2a
NPT2c
P y cAMP
1α- hidroxilasa renal
↑Síntesis de Vit.D activa
FOSFATURIA
cAMP urinario
D2 Y D3
También puede ser
sintetizado en macrófagos
activados y en linfocitos T
(25- hidroxilasa)
Calcidiol
(1- hidroxilasa)
(24- hidroxilasa)
↓ fosfato plasmático
+
PTH→ 1α-hidroxilasa renal
Vit.D
Intestino
Hueso
↑Absorción de Ca2+
↑Resorción de hueso
Riñón
↑ Reabsorción de Ca2+
↑[Ca2+ ] plasmático
↑fosfato plasmático
fosfato
y
ACCIONES DE LA VIT.D EN LA NEFRONA
P
1α- hidroxilasa renal
↑Síntesis de Vit.D activa
Ca




Hormona peptídica compuesta por 32 aa
Se sintetiza en las células C ó parafoliculares del tiroides
Codificada en el cromosoma 11
Es una hormona hipocalcémica
N-Pre-pro-CT
N-Pro-CT
CT
C
N
(141aa)
(53aa)
(32aa)
Catacalcina
(21aa)

Importancia clínica como marcador de cáncer medular de
tiroides y en el tratamiento de la enfermedad de Paget,
osteoporosis o hipercalcemia





Hipersecreción autónoma de PTH
Su manifestación más común: HIPERCALCEMIA
Las patologías que provocan el HPT1° son: el adenoma
(85%), el carcinoma (1%) y la hiperplasia de paratiroides
(15%)…
Estos pacientes presentan:
SUERO
ORINA
[PTH]
↑
---
[Calcio]
↑
↑
[Fósforo]
↓
↑
[Calcitriol]
↑
---
[cAMP ]
---
↑
Tratamiento: paratiroidectomía

El hiperparatiroidismo primario puede asociarse a otras
alteraciones endocrinas (enfermedades hereditarias
autosómicas dominantes), como la adenomatosis endocrina
múltiple (MEN), que se clasifica en:
- MEN tipo I (síndrome de Wermer): tumores en glándulas
paratiroides, hipófisis y páncreas
- MEN tipo IIa (síndrome de Sipple): se asocia a
feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides

Se observa con frecuencia en pacientes que han recibido
radioterapia en el cuello

Hipersecreción de PTH como respuesta a una hipocalcemia
causada por otra afectación, como puede ser:
- IRC (hipocalcemia, hiperfosfatemia y déficit de calcitriol)
- Déficit de Vit.D (osteomalacia)
SUERO
ORINA
[PTH]
↑
---
[Calcio]
↓
↑
[Fósforo]
↑
↓
[Calcitriol]
↓
---


Disminución en la secreción de PTH
Se produce por:
- La extirpación quirúrgica accidental o intencional durante la
tiroidectomía, siendo esta la causa más frecuente
- Procesos autoinmunes poliglandulares
- Ausencia o disfunción congénita de la glándula paratiroides
(Sdme. De DiGeorge)
- Hemocromatosis
- Idiopáticos
SUERO
ORINA
[PTH]
↓
---
[Calcio]
↓
N
[Fósforo]
↑
↓
[Calcitriol]
↓
---
[cAMP ]
---
↓


Enfermedad hereditaria autosómica dominante
Resistencia a la acción de la PTH debido a una alteración a
nivel del receptor y/o postreceptor (a nivel de la proteína Gs)
SUERO
ORINA
[PTH]
↑
---
[Calcio]
↓
↑
[Fósforo]
↑
↓
Prueba de estimulación con PTH:
- Si hay ausencia de respuesta de cAMP y por tanto, ausencia de
respuesta fosfatúrica → Variante tipo I
- Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica → Variante tipo II







Proteína con actividad fosfatúrica perteneciente a la
familia de las fosfatoninas (factores reguladores del
metabolismo del fósforo)
Codificado en el cromosoma 12
Secretado por osteocitos en el hueso
Es, probablemente el regulador más importante de los
niveles de fosfato sérico junto con la PTH
Actúa de forma similar a la PTH, controlando la expresión
de los transportadores NPT2a y NPT2c, a través del
complejo FGFR/Klotho. También inhibe la producción de
Vit.D por supresión de la 1α- hidroxilasa renal
El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la
progresión de la IRC hacia fase terminal





Aumenta sus niveles en las fases tempranas de la IR
(pero es posible que sea resonsable de una mayor
reducción de los niveles de calcitriol)
El aumento de los niveles de FGF-23 se asocia con la
progresión de la IRC hacia fase terminal
En diálisis, permiten predecir el resultado de la terapia
con calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario; y parecen ser predictores independientes
del riesgo de mortalidad en el primer año de
hemodiálisis
Sus niveles también se han relacionado con el
desarrollo de calcificaciones vasculares
En el periodo temprano post-transplante los niveles de
FGF-23 parecen estar más fuertemente asociados con
la hipofosfatemia post-transplante que los niveles de
PTH y otras fosfatoninas
CASO 1




Mujer, 54 años, sin antecedentes personales de interés
Madre de 8 hijos, dos de los cuales presentan alteraciones
fenotípicas y metabólicas de PHP
Estudiada por parestesias en miembros superiores
Exploración física: talla 146.5 cm, peso 66.8Kg, TA 13/8
mmHg.
Cara redonda, acortamiento del quinto metacarpiano
Glucosa (mg/dl)
108
N: 7-10
Creatinina (mg/dl)
0.95
N: 0,4-1,25
Calcio (mg/dl)
10.5
N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl)
3.6
N: 2,2-4,9
Magnesio (mg/dl)
1.9
N: 1,7-2,3
T4L (ng/ml)
1.16
SUERO
N: 0.8-1.85
ORINA
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
73.3
N: 75-119
Calciuria (mg/24h)
159.6
N: <200
Cociente Ca/Cr
0.16
N: <0.2
Fósforo (mg/dl)
47
Reabsorción tubular de fosfatos (%)
74.16
---------N: 75-95

Prueba de PTH (200 U) para fosfato, cAMP y Cr:
Tiempo
(horas)
Diuresis (ml)
Creatinina
(mg/dl)
cAMP
(mmol/dl)
Fósforo
(mg/dl)
1*
280
19
3.5
19
½
240
6
9.8
11
½
200
13
7.9
18
1
175
27
4.9
29
1
100
34
5.7
31
La paciente es diagnosticada de PHP tipo I al presentar
niveles bajos en orina de cAMP 3.5 mmol/dl (N: 11-27) con
ausencia de respuesta de cAMP tras la administración de
PTH y ausencia de fosfaturia
(Variante tipo II → Elevación de cAMP sin respuesta fosfatúrica)
CASO 2







Mujer, 29 años
Retraso psíquico importante. Desde los 8-9 años en
tratamiento anticomicial
Estudiada por talla baja hace años, fue diagnosticada de PHP
con PTH elevada 113 pg/ml (N: 10-65) y ausencia de
respuesta de calcio tras estímulo de PTH (200 U)
Intervenida de cataratas a los 21 años
Presenta ciclos muy irregulares con baches amenorreicos
Exploración física: talla 137 cm, peso 55 Kg, TA 13/8 mmHg,
cara redonda, miembros cortos, braquidactilia de manos y
pies
Estudio radiológico: múltiples calcificaciones intracraneales y
acortamiento del cuarto y quinto metacarpiano
Albumina (mg/dl)
4.27
N: 3,4-5,4
Calcio (mg/dl)
5.57
N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl)
5.2
N: 2,2-4,9
SUERO
Tras
LH/FSH (MU/ml)
estímulo con
GnRH pico máx. de LH
109 MU/ml y 16 MU/ml
de FSH
37/11
T4 (μg/dl )
7
N: 4-11
T3 (ng/dl )
112
N: 75-220
TSH (μU/ml)
5
N: 0.5-4.8
La paciente es diagnosticada de PHP, hipotiroidismo subclínico y
resistencia ovárica
CASO 3





Varón, 21 años
Retraso psíquico importante.
Estudiado por talla baja y episodios tónico clónicos
Exploración física: talla 158 cm, peso 56 Kg, TA 9.5/7 mmHg,
cara redonda, miembros cortos, braquidactilia, opacidad
cristalina en ambos ojos
Estudio radiológico: calcificaciones intracraneales
Calcio (mg/dl)
5.6
N: 8,5-10,4
Fósforo (mg/dl)
7.9
N: 2,2-4,9
Proteínas totales (mg/dl)
7
N: 6-8
PTH (pg/ml)
353
N: 15-65
T4L (ng/dl )
0.88
N: 0.8-1.85
TSH (μU/ml)
5.7
N: 0.5-4.8
El paciente es diagnosticado de PHP e hipotiroidismo
SUERO
CONCLUSIONES






El PHP y sus variantes son enfermedades muy poco
frecuentes
Se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y
niveles altos de PTH.
El mecanismo se localiza a nivel del receptor, no siendo
dicha alteración de igual penetrancia en todos los miembros
de una misma familia
También tiene lugar resistencia de otras hormonas que
tienen el mismo modo de acción que la PTH a nivel de
receptor, lo que se refleja en otras alteraciones hormonales
asociadas
Síntomas secundarios a hipocalcemia: cuadros tetánicos,
convulsiones, calambre musculares y vértigo
Fenotipo típico denominado osteodistrofia hereditaria de
Albright: talla baja, cara redonda, obesidad y cierto retraso
mental. Son frecuentes también las alteraciones óseas,
destacando el acortamiento del cuarto o quinto
metacarpiano y las calcificaciones ectópicas