Utilidad de la determinación de virus de papiloma humano en la

Utilidad de la determinacion de virus de papiloma
humano en la práctica clí nica
Silvia de Sanjosé
Madrid 5 de febrero 2009
Unit of Infections and Cancer
Programa de Epidemiología del Cáncer
Instituto Catalán de Oncología
EVIDENCIA ETIOLÓGICA
EPIDEMIOLOGÍA DEL VPH Y DEL CÁNCER CERVICAL
?
Con tecnología adecuada, el ADN del VPH esta siempre
presente en el cáncer cervical. La asociación es universal
e incluye a los dos tipos histológicos principales
?
Hay unos 15 tipos del VPH implicados pero los VPH 16 &
18 explican 70% de los casos
?
Los VPH 16 & 18 inducen la progresión neoplásica mas
rápidamente que los demás tipos de alto riesgo
IARC MONOGRAPH: SCREENING FOR CERVICAL CANCER 2005
VPH ES UNA CAUSA NECESARIA
Schiffman et al. 2005
TIPOS VPH
Historia natural y prevención
VPH
PRE-CÁNCER
15
30
CÁNCER
45
EDAD
Papanicolau/Citología
60
ADAPTADO DE SCHIFFMAN M. ET AL., NEJM 2005
vacunación
FOREST PLOT OF CYTOLOGY POSITIVITY AT THE THRESHOLD OF
ASCUS OR GREATER TO DETECT CIN-2 OR GREATER, REPORTED
FROM SEVERAL CYTOLOGY LABORATORIES
STUDY SITE
HART
Tuebingen
Hannover
Jena
French Public
French Private
Seattle
Canada
Combined
0%
10%
30%
50%
70%
90%
100%
CYTOLOGY POSITIVITY
ASCUS: Atypical squamous cells of undetermined significance
CIN: Cervical intraepithelialneoplasia
Reprinted from Cuzick J, et al. Int J Cancer. 2006 Sep 1;119(5):1095-101 with permission from Wiley-Liss, Inc. a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
Vaccine, Vol 24 Supplement 3, 2006. © 2006 Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 07, Figure 1
>CIN-2
Debido a la baja sensibilidad y baja reproducibilidad de la citologia
cervical :
? Modelo tradicional:
citologia-colposcopia-histologia
? Modelo biomolecular:
ADN VPH, interacciones moleculares (p16, ARNm..)
Técnicas de detección de ADN VPH
?Las dos metodologías más utilizadas para la detección
del VPH son la Reacción en Cadena de la PolimerasaTM
(PCR) utilizando cebadores genéricos o de consenso, y la
Captura de Híbridos TM -2 (HC2).
?Ambas técnicas han sido optimizadas para detectar los
tipos del VPH de mayor relevancia clínica, concretamente los
tipos de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59 y 68.
?La identificación de tipos específicos con PCR
Técnicas de detección de ADN VPH
Los protocolos de PCR más utilizados
-basados en L1
GP5+/6+ ;
MY09/11 (PGMY09/11 versión modificada).
SPF.
Los sistemas PCR que utilizan cebadores múltiples como
PGMY09/11 y SPF parecen ser más eficientes para la detección de
infecciones múltiples en comparación con los que utilizan
cebadores de consenso únicos como el GP5+/6+.
Técnicas de detección de ADN VPH
La sensibilidad y la
especificidad analíticas
varían ampliamente, en
función de las
características de:
- la técnica,
- calidad de la muestra
biológica,
- calidad y condiciones de
los reactivos utilizados (ej.
polimerasas de ADN).
Validez de las técnicas
Prueba
Citología
convencional
Sensibilidad
Moderada
44-78%
Especificidad
Alta
(91-96%)
ADN VPH
Alta
(66-100%)
Moderada
(61-96%)
Colposcopia
Baja
(44-77%)
Baja
(85-90%)
Cuzick et al. 2008
Caracteristicas
Necesita buena
infraestructura,
formación y
control de
calidad
Reproducible,
robusta,
objetiva, alta
producción,
Cara
Cara, necesita
alto
entrenamiento
De qué manera puede ayudar la determinación de VPH
? En la prevención:
?
prueba de cribado ádyuvante o seguido de citologia
? En el diagnóstico:
?
criba de lesiones ASC-US
? En el seguimiento clínico:
?
?
Persistencia de infección
Evaluación de recidivas tras tratamiento de lesiones pre-neoplasicas
La evaluación de la detección de AND del VPH en el
cribado primario y de triaje ha sido muy satisfactorio
? Pruebas evaluadas extensamente:
?
?
Captura de hibridos (HC2) (25 estudios)
PCR Sharp/test MY09/11; GP5+/6+ (9 estudios)
? Estudios
?
3 ensayos randomizados*, 25 estudios transversales
? HPV DNA como:
?
?
?
Cribado primario seguido de citologia “triage”
Cribado primario adyuvante a la citologia “combinación”
Con variaciones en la edad de inicio y fin y en los intervalos
*Ronco et al. 2006, Bulkmans et al. 2007 , Naucler et al. 2007,
Cribado primario: Resultados en la evaluación de HC2
/PCR de 28 estudios en el diagnóstico de CIN2+
100
98,1
95,1
95
91,7
90
85
89,7
88,2
84,2
80
75
Diagnostico CIN 2+
(Sensibilidad)
Excluir CIN2+
(Especificidad)
Referencia: Histologia
Cuzick et al. 2008
CIN2+
CIN2+ Europa/USA
CIN2+ PCR
Criba o Triage de lesiones ASCUS con HC2 que derivan
en CIN 2+
Global 91%
Global 62%
HC2 14% mejor captación que repetición de la citología
Referencia: Histologia
Valor predictivo tras conizacion
Repeticion de HPV (+) @ 6 meses:
en HPV (+) and Citologia (-)
Clavel - France:
Cuzick - England:
Wright - South Africa:
10 de 10 CIN 2+
9 de 9 CIN 2+
13 de14 CIN 2+
Seguimiento de lesiones:Seguimiento de lesiones La deteccion de
VPH mejora el valor predictivo de recidiva en mas de 30 estudios
publicados (Arbyn et al 2007).
? Alonso I et al.2006
?
?
N=203
The combination of HR-HPV detection and the first cytology during followup detected all patients with residual/recurrent disease (sensitivity 100%,
negative predictive value 100%) with an acceptable specificity (76.6%).
? Fuste P, et al. 2009
?
?
N=100
The combination of endocervical cytology and HPV determination in the
remaining cervix seems to be a good strategy to predict the risk of SIL after
conization.
Protocolo de actividades preventivas del cáncer de
cuello uterino en atención primaria en Cataluña
HERRAMIENTAS DE CRIBADO:
• CITOLOGIA O PAPANICOLAU
• DETERMINACIÓN DEL ADN DEL VPH
Técnica para la determinación del virus ?
HC2 con sonda de alto riesgo.
VPH
Historia de cribado
inadecuado
ASC-US
Postratamiento
quirúrgico de lesiones
Prevalencia VPH , HC2 or PCR
La edad es un factor determinante en la aplicación de estas pruebas
de forma generalizada.
30
25
20
15
10
5
0
< 20
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69
> 69
Identificacion del VPH HC2 HR en muestras cervicales en
Atencion Primaria (N= 16.327 mujeres), Cataluña
?Cribado inadecuado (>40 años) 7%
?ASC-US 40%
?Post-tratamiento 6%
?Otros motivos 30%
Datos 2007
Datos provisionales CER_CAT Presentado en Dinamarca,2008
Genotipado
Utilidad del genotipado
?Confirmar persistencia vs. nueva infección
(ojo con latencia!)
?Evaluar lesiones de mayor riesgo para el
desarrollo de cáncer (tipos oncologicos)
?Evaluar lesiones “mas agresivas”
HPV16/18?
PREVALENCIA Y CONTRIBUCI
ÓN CUMULATIVA DE LOS 8 TIPOS
CONTRIBUCIÓN
PRINCIPALES DEL VPH - Estudio Retrospectivo Internacional ICO
Prevalencia
de tipo
Espa
ña11
España
16
64,1
33
6,1
18
5,8
31
3,6
45
3,5
35
3,0
52
2,3
51
2,0
0
20
40
60
80
100
1) RIS HPVTT: Barcelona (n=203), Canarias (n=15), Madrid (n=48), Pamplona (n=40), Valencia (n=499)
Estimación de la fracción prevenible en modelos sin (1) y con (2) protección cruzada
36
HPV-16
8
6
8
6
10
% PREVALENCE
48
HPV-39
HPV-51
HPV-56
HPV-59
HPV-68
10
% PREVALENCE
HPV-31
HPV-33
HPV-35
HPV-45
HPV-52
HPV-58
10
% PREVALENCE
60
HPV-26
HPV-53
HPV-66
HPV-73
HPV-82
8
6
HPV-18
24
4
4
4
12
2
2
2
0
0
LSIL
HSIL
SCC
LESION SEVERITY
LSIL
HSIL
SCC
LESION SEVERITY
Adapted from Franceschi S, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97(12):938–9
0
0
LSIL
HSIL
SCC
LSIL
LESION SEVERITY
HSIL
SCC
LESION SEVERITY
LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesions
HSIL: High-grade intraepithelial lesions
SCC: Squamous cell carcinoma
Vaccine, Vol 24 Supplement 3, 2006. © 2006 Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 03, Figure 5
% PREVALENCE
HPV TYPE-SPECIFIC PREVALENCE FROM META-ANALYSES
OF LSIL, HSIL, AND SCC
(B) 13,229 WOMEN =30 YEARS OF AGE
CUMULATIVE INCIDENCE RATE (%)
CUMULATIVE INCIDENCE RATE (%)
(A) 7,285 WOMEN < 30 YEARS OF AGE
HPV-16+
HPV-18+/HPV-16HPV+/HPV-16/HPV-18-
15
HPV--
10
5
0
4.5 15.0
27.0
39.0
51.0
63.0
75.0
87.0
99.0 111.0 119.5
25
HPV-16+
HPV-18+/HPV-16HPV+/HPV-16/HPV-18-
20
HPV--
15
10
5
0
4.5
15.0
27.0 39.0
51.0
63.0
184
140
99
84
68
61
49
110
62
50
34
26
26
26
21
HPV+/HPV-16/HPV-18- 1,249
663
514
407
352
312
261
228
HPV--
99.0 111.0 119.5
(B) NO. OF WOMEN SEEN DURING FOLLOW- UP INTERVAL
(A) NO. OF WOMEN SEEN DURING FOLLOW-UP INTERVAL
(A
339
87.0
FOLLOW -UP TIME (months)
FOLLOW -UP TIME (months)
HPV-16+
HPV-18+/HPV-16-
75.0
57
1
HPV-16+
13
1
HPV-18+/HPV-16-
229 112
7
HPV+/HPV-16/HPV-18-
23
21
5,498 2,896 2,349 1,957 1,695 1,493 1,285 1,214 1,083 543 23
HPV--
116
63
50
45
41
44
33
35
32
44
23
24
17
17
15
10
16
12
962
545
502
455
403
389
339
300
318
14
2
3
0
144 10
11,893 6,863 6,323 5,856 5,441 4,986 4,675 4,337 4,195 2,078 133
Reprinted from Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97(14):1072–9 with permission from Oxford University Press.
Vaccine, Vol 24 Supplement 3, 2006. © 2006 Elsevier Limited. All rights reserved. Chapter 05, Figure 3
CUMULATIVE INCIDENCE OF CIN-3 OR GREATER OVER A
10-YEAR PERIOD ACCORDING TO ONCOGENIC HPV
STATUS AT ENROLLMENT
Nuevas tecnologias
?
?
?
?
?
?
Genotipado,
mRNA
Carga viral
Integración
P16
Metilación…
Gravitt et al. 2008
REDUCCIÓN DE CÁNCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
(100% CRIBADO Y COBERTURA VACUNAL)
VACUNACIÓN + CRIBADO
Cito-VPH combo
Triage VPH con Cito
Cito con VPH
Sólo Cito
Cito-VPH combo
Triage VPH con Cito
Sólo Cito
Cito con VPH
5-AÑO
90%
86%
84%
94%
94%
3-AÑO
Cito con VPH
Sólo Cito
90%
93%
89%
97%
97%
1-AÑO
Cito-VPH combo
Triage VPH con Cito
95%
94%
SOLO VACUNACIÓN
65%
A LOS 11 AÑOS
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
REDUCCIÓN DE C ÁNCER
70%
80%
90%
100%
Diaz et al. 2009
Conclusiones
? El modelo molecular aporta una mejor calidad
diagnostica a un mayor coste inicial.
? Las indicaciones clinicas documentadas son: cribado
primario, triaje de ASC-US, control post-cono y
seguimiento de VPH positivas.
? En evaluación:
Otras situaciones de triaje
? Población masculina MSM
? Grupo de edad 30,35,40
? Intervalo: 5,6, 9 años
?
Conclusiones
? La introducción de nuevas tecnologías es frecuente y
se requiere criterios de validación para su
introducción masiva.
? Es crucial apostar por modelos coste/beneficio
Gracias por su atención