Diapositiva 1

Estudio Fase III que evalúa la adición de bevacizumab
a la terapia endocrina como tratamiento de primera
línea en cancer de mama avanzado. Análisis Final del
Estudio LEA (GEICAM/2006-11/GBG 051).
Juan R. De la Haba-Rodríguez; Serafin Morales; Carmen Crespo; Angel Guerrero; Juan Lao;
Montserrat Muñoz; Miguel Gil; Manuel Ramos; Eva Carrasco; Miguel Martin
En representación del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM)
Introducción
 Datos Preclinicos1 y estudios retrospectivos2,3,4 sugieren que los
niveles elevados del factor de crecimiento endotelio-vascular
(VEGF) en tejido tumoral de cáncer de mama están asociados con
una disminución de la respuesta a la terapia endocrina.
 Los datos clínicos sugieren que la modulación inducida de VEGF
podría vencer la resistencia a la terapia hormonal4 y mejorar la
eficacia.
 La combinación de la terapia endocrina y bevacizumab ha
demostrado ser segura y activa en ensayos fase II5,6.
 Diseñamos el estudio LEA fase III para demostrar la hipótesis de
que el tratamiento anti-VEGF puede prevenir la resistencia a la
terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado
sensible a dicho tratamiento.
1. De la Haba J, AACR 2011; 2. Linderholm B, JCO 2000; 3. Manders P, Cancer 2003; 4. Rydén L, JCO 2005; 5.Ferrero-Torres, CBC 2010; 6.Traina TA, JCO 2010
Introducción
 Datos Preclinicos1 y estudios retrospectivos2,3,4 sugieren que los
niveles elevados del factor de crecimiento endotelio-vascular
(VEGF) en tejido tumoral de cáncer de mama están asociados con
una disminución de la respuesta a la terapia endocrina.
 Los datos clínicos sugieren que la modulación inducida de VEGF
podría vencer la resistencia a la terapia hormonal4 y mejorar la
eficacia.
 La combinación de la terapia endocrina y bevacizumab ha
demostrado ser segura y activa en ensayos fase II5,6.
 Diseñamos el estudio LEA fase III para demostrar la hipótesis de
que el tratamiento anti-VEGF puede prevenir la resistencia a la
terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado
sensible a dicho tratamiento.
1. De la Haba J, AACR 2011; 2. Linderholm B, JCO 2000; 3. Manders P, Cancer 2003; 4. Rydén L, JCO 2005; 5.Ferrero-Torres, CBC 2010; 6.Traina TA, JCO 2010
Introducción
 Datos Preclinicos1 y estudios retrospectivos2,3,4 sugieren que los
niveles elevados del factor de crecimiento endotelio-vascular
(VEGF) en tejido tumoral de cáncer de mama están asociados con
una disminución de la respuesta a la terapia endocrina.
 Los datos clínicos sugieren que la modulación inducida de VEGF
podría vencer la resistencia a la terapia hormonal4 y mejorar la
eficacia.
 La combinación de la terapia endocrina y bevacizumab ha
demostrado ser segura y activa en ensayos fase II5,6.
 Diseñamos el estudio LEA fase III para demostrar la hipótesis de
que el tratamiento anti-VEGF puede prevenir la resistencia a la
terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado
sensible a dicho tratamiento.
1. De la Haba J, AACR 2011; 2. Linderholm B, JCO 2000; 3. Manders P, Cancer 2003; 4. Rydén L, JCO 2005; 5.Ferrero-Torres, CBC 2010; 6.Traina TA, JCO 2010
Introducción
 Datos Preclinicos1 y estudios retrospectivos2,3,4 sugieren que los
niveles elevados del factor de crecimiento endotelio-vascular
(VEGF) en tejido tumoral de cáncer de mama están asociados con
una disminución de la respuesta a la terapia endocrina.
 Los datos clínicos sugieren que la modulación inducida de VEGF
podría vencer la resistencia a la terapia hormonal4 y mejorar la
eficacia.
 La combinación de la terapia endocrina y bevacizumab ha
demostrado ser segura y activa en ensayos fase II5,6.
 Diseñamos el estudio LEA fase III para demostrar la hipótesis de
que el tratamiento anti-VEGF puede prevenir la resistencia a la
terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado
sensible a dicho tratamiento.
1. De la Haba J, AACR 2011; 2. Linderholm B, JCO 2000; 3. Manders P, Cancer 2003; 4. Rydén L, JCO 2005; 5.Ferrero-Torres, CBC 2010; 6.Traina TA, JCO 2010
Objetivos
Objetivo Principal:
 Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) entre ambos
brazos de tratamiento
Objetivos Secundarios:
 Supervivencia Global
 Tiempo a fallo al tratamiento
 Tasa de respuesta global
 Duración de la respuesta
 Tasa de beneficio clínico
 Seguridad
 Biomarcadores
Diseño del estudio y
Tratamiento
Estudio Fase III, abierto, randomizado,
multicéntrico, binacional.
Letrozol (2.5 mg/d)
o Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d
Criterios de
estratificación:
N= 380
pacientes con
cáncer de
mama
metastásico o
localmente
avanzado
irresecable,
RH+/HER2-
TE
•IA adyuvante (si/no)
•Nº lesiones
(una/múltiple)
•Lesiones Medibles
(si/no)
•País
(España/Alemania)
Hasta la progresión de
la enfermedad
R
TE-B
Letrozol (2.5 mg/d) o
Fulvestrant 250mg i.m. cada 28d +
Bevacizumab (15 mg/kg cada 3
semanas)
TE: Terapia Endocrina; B: Bevacizumab
Principales criterios de
inclusión
 Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable,
histológicamente confirmado.
 Pacientes con RE y/o RPg positivo, HER2 negativo y candidatas a
recibir terapia endocrina.
 Postmenopáusica
 ECOG 0 o1
 Adecuada función renal/hepática y adecuada reserva de médula
ósea.
 No terapia previa para enfermedad avanzada
 Se permite el tratamiento previo con IA en adyuvancia.
Métodos Estadísticos
 Asumiendo una mediana de mejora de la SLP de 9 meses en TE vs
13 meses en TE-B (Hazard Ratio of 0.69 ), se requerirá un total de
232 eventos y 354 pacientes (potencia del 80%, error α de 2 colas
de 5%).
 Se utilizó la estimación de Kaplan-Meier (KM) para calcular los
tiempos al evento de cada objetivo.
 Se usó el test de Log-rank (2-colas, 5% de nivel de significación)
para comparar los eventos entre ambos brazos de tratamiento para
cada objetivo.
 La toxicidad se evaluó según el NCI-CTCAE versión 3.0.
Diagrama Consort
380 pacientes elegibles
y aleatorizadas
189 aleatorizadas a TE
191 aleatorizadas a TE-B
5 no comenzaron TE
por decisión de la
paciente
1 no comenzó TE por
decisión de la
paciente
184 empezaron TE
163 Let
143 abandonaron TE
131 Progresión
3 Decisión paciente
7 Decisión investigador
2 Pérdida de seguimiento
21 Fulv
190 empezaron con
TE-B
174 Let
16 Fulv
154 abandonaron TE-B
98 Progresión
38 A. Adverso
13 Decisión paciente
3 Decisión investigador
374 pacientes se analizaron en la cohorte con
intención de tratar
Características basales de
las pacientes
TE
n= 184
TE-B
n= 190
≤ 64
65-69
>70
45,6%
19,0%
35,3%
53,2%
17,9%
28,9%
España
71,2%
71,1%
Alemania
28,8%
28,9%
71,2%
28,8%
73,2%
26,8%
35,9%
11,4%
0,5%
52,2%
34,7%
9,5%
0,0%
55,8%
31,5%
7,1%
13,0%
48,4%
33,7%
4,2%
14,7%
47,4%
Edad, años
País
ECOG
0
1
Quimioterapia (neo)adyuvante previa
Taxanos, antraciclinas o ambos
CMF
otra
Ninguna
Terapia endocrina previa adyuvante
Anti-Estrogenos
Inhibidor de Aromatasa
Ambos
Ninguna
Características basales de
las pacientes
TE
n= 184
TE-B
n= 190
Enfermedad Localmente avanzada
3,3%
2,6%
Enfermedad Metastásica
96,7%
97,4%
36,4%
63,6%
42,1%
57,9%
47,8%
52,2%
47,4%
52,6%
37,5%
19,6%
64,1%
87,5%
32,6%
20,5%
65,3%
73,7%
79,3%
20,7%
74,7%
25,3%
Estadio de la Enfermedad a la entrada en el
estudio
Numero de localizaciones metastásicas
Única
Múltiple
Enfermedad Visceral
Si
No
Localizaciones metastásicas
Pulmón
Hígado
Hueso
Otra
Enfermedad medible
Si
No
Toxicidad Hematológica
Toxicidad, NCI-CTCAE 3.0
Anemia
Grado
TE
N (%)
TE-B
N (%)
p-valor
1-4
178 (97)
188 (99)
0.052
3-4
1 (1)
1 (1)
N.S.
1-4
33 (18)
51 (27)
0.047
3-4
5 (3)
6 (3)
N.S.
1-4
16 (9)
38 (20)
0.002
3-4
5 (3)
4 (2)
N.S.
1-4
22 (12)
45 (24)
0.003
3-4
0 (0)
3 (2)
N.S.
1-4
11 (6)
21 (11)
0.096
3-4
0 (0)
1 (1)
N.S.
Linfocitopenia
Trombocitopenia
Leucopenia
Neutropenia
Toxicidad No-hematológica
Toxicidad,
NCI-CTCAE 3.0
Grado
TE
N (%)
TE-B
N (%)
p-valor
1-4
9 (5)
27 (14)
0.003
Diarrea
TE
N (%)
TE-B
N (%)
p-valor
1-4
90 (49)
134 (71)
<0.01
3-4
4 (2)
10 (5)
0.172
1-4
5 (3)
64 (34)
<0.01
3-4
0 (0)
13 (7)
<0.001
1-4
7 (4)
23 (12)
0.004
3-4
0 (0)
2 (1)
0.499
Eventos
Tromboembólicos
1-4
1 (1)
4 (2)
0.372
3-4
0 (0)
4 (2)
0.123
Enzima hepática
(ASAT)
1-4
51 (28)
92 (49)
<0.01
3-4
0 (0)
6 (3)
0.030
1-4
8 (4)
21 (11)
0.019
3-4
1 (1)
3 (2)
0.623
1-4
17 (9)
36 (19)
0.007
3-4
1 (1)
2 (1)
0.578
Dolor
3-4
1 (1)
1 (1)
1.000
1-4
52 (28)
101 (53)
<0.001
Fatiga
Fiebre c/s
Neutropenia
Grado
Toxicidad,
NCI-CTCAE 3.0
Proteinuria
3-4
0 (0)
4 (2)
0.123
1-4
6 (3)
17 (9)
0.030
Vómitos
3-4
0 (0)
1 (1)
1.000
1-4
3 (2)
36 (9)
<0.001
3-4
0 (0)
0 (0)
n.a
1-4
31 (17)
116 (61)
<0.01
3-4
5 (3)
29 (15)
<0.01
1-4
0 (0)
7 (4)
0.015
Hemorragia
Hipertensión
Disfunción Hepática
Bilirubina
3-4
0 (0)
3 (2)
0.248
1-4
5 (3)
16 (9)
0.023
Mucositis/Estomatitis
Creatinina
3-4
0 (0)
0 (0)
n.a.
1-4
20 (11)
38 (20)
0.016
3-4
0 (0)
0 (0)
n.a
Nausea
7 pacientes murieron durante el tratamiento en el
brazo TE-B
Supervivencia
Supervivencia Libre de Progresión
Eventos
TE
n= 184
SLP, mediana (meses)
P-valor, log-rank
HR (95% CI)
Eventos SLP (Total)
Censurados
14,4
TE-B
n= 190
19,3
0,126
0,83 (0,65-1,06)
135
128
49
62
Supervivencia Global
Eventos
TE
n= 184
SG, mediana (meses)
P-valor, log-rank
HR (95% CI)
Eventos SG (Total)
Censurados
51,8
TE-B
n= 190
52,1
0,518
0,87 (0,58-1,32)
46
47
138
143
Análisis de Subgrupos
para SLP
*
**
Test de interacción:
*0,091
**0,063
Respuesta Global
90%
P=0.041
80%
70%
60%
50%
P<0.0001
40%
76,8
67,4
30%
20%
10%
50,0 46,3
40,8
36,6
21,9
4,2
19,9
2,1
0%
Respuesta Global
Respuesta Completa
Respuesta Parcial
EE>24 semanas
Tasa de Beneficio
Clínico
TE
TE-B
Duración de la Respuesta
Eventos
TE
TE-B
Duración de la Respuesta, mediana (meses)
P-valor, log-rank
HR (95% CI)
Eventos(Total)
Censurados
13,3
17,6
0,434
0,81 (0,48-1,37)
23
9
37
21
Hipertensión Arterial
Hipertensión Arterial
Eventos
SLP (meses)
HTA
n= 147
NoHTA
n= 233
Eventos
HTA
n= 147
NoHTA
n= 233
21.2
12.6
SG, mediana (meses)
-
40.3
P-valor,
Eventos SG (Total)
Censurados
<0.0001
89
48
P-valor
174
59
Eventos SG (Total)
Censurados
<0.0001
20
123
73
160
Respuesta Global
P=0,0007
ANALISIS MULTIVARIANTE
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Conclusiones
 El estudio LEA no demuestra un incremento estadísticamente significativo en
SLP para TE mas bevacizumab vs TE solo:

Mediana SLP: 14,4 meses para TE vs 19,3 meses para TE-B, p=0,126; HR: 0,83 (0,65-1,06)
 El análisis de subgrupos muestra datos similares
 Añadir bevacizumab a la TE como tratamiento en primera línea no ha tenido
tampoco un impacto en supervivencia global
 La respuesta global (RG) y la tasa de beneficio clínico fueron
significativamente mejores al añadir bevacizumab (RG 22% vs. 41%;
p<0.001). Sin embargo, la duración de la respuesta no fue mejor de forma
estadísticamente significativa.
 Teniendo en cuenta la mayor toxicidad al añadir bevacizumab a la TE – el
análisis global de la relación riesgo-beneficio resulta desfavorable.
 Es necesario de analisis de biomarcadores relacionados con HTA
 Debemos esperar a los resultados del estudio del CALGB que investiga la
adición de bevacizumab a TE para llegar a conclusiones finales.
Agradecimientos
 A las pacientes participantes y sus familias
 A todos los investigadores del estudio y coordinadores
de investigación
 Al personal de la sedes de GEICAM y GBG
 A Roche España y Alemania por el apoyo económico y
la donación del fármaco del estudio.
Investigadores
GEICAM-España
Silvia Antolín
Antonio Antón
Angels Arcusa
Begoña Bermejo
Eva Carrasco
Carmen Crespo
Josefina Cruz
Luis De la Cruz
Miguel A. De la Cruz
Juan R. De la Haba
Sonia Del Barco
Jesús Florián
José A. Garcia-Saenz
Miguel Gil
Sonia González
Ángel Guerrero
Carlos Jara
Mireia Margelí
Miguel Martin
Ana Miguel
Serafín Morales
Blanca Munárriz
Montserrat Muñoz
Antonia Perelló
José Ponce
Manuel Ramos
Álvaro Rodríguez-Lescure
José Ramón Rodríguez
Manuel Ruiz
Alfonso Sánchez
Pedro Sánchez-Rovira
Miguel Ángel Seguí
Sonia Servitja
Lisardo Ugidos
GBG-Alemania
Bahriye Aktas
Lelia Bauer
Thomas Beck
Wolfgang Dietz
Gabriele Doering
John Hackmann
Lars Hahn
Uwe Herwig
Heinz-Gert Höffkes
Gerald Hoffmann
Thomas Illmer
Peter Klare
Yon-Dschun Ko
Stephan Kremers
Thorsten Kühn
Sherko Kümmel
Cornelia Liedtke
Sibylle Loibl
Christoph Maintz
Keyur Mehta
Tanja Neunhöffer
Ulrike Nitz
Thomas Noesselt
Angelika Ober
Tjoung-Won ParkSimon
Rudolf Pihusch
Kurt Possinger
Dietmar Reichert
Alexandra Sallmann
Marcus Schmidt
Winfried Schoenegg
Iris Schrader
Claudia Schumacher
Martina Stauch
Oliver Tomé
Agustinus Tulusan
Grischa Wachsmann
Wolfgang Wiest
Gunter von Minckwitz