Introducción a la farmacocinética
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MM 10.07.2015 Introducción a la farmacocinética Michael Meyer M. Meyer Farmacocinética Índice Introducción relevancia de farmacocinética Aspectos básicos de farmacocinética parámetros farmacocinéticos, modelos compartimentales, modelos estadísticos, dosis únicos y múltiples Biodisponibilidad análisis, base físico-química Procesos de ADME absorción, distribución, metabolismo, excreción M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 1 MM 10.07.2015 Farmacocinética Definición descripción de los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el cuerpo liberación absorción distribución metabolismo excreción Objetivo selección de la dosis optima para la terapia M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética II Objetivos caracterización de propiedades ADME de un fármaco o un metabolito en función de tiempo determinación del régimen terapéutico optimo tipo y frecuencia de la administración, dosis concentración terapéutica del fármaco en el lugar de acción comparación de formulaciones diferentes del mismo fármaco interacciones de fármacos (interacciones farmacocinéticos) M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 2 MM 10.07.2015 Aspectos básicos de farmacocinética M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética lineal y no lineal Farmacocinética lineal relación lineal entre dosis y concentración en el plasma sanguíneo dentro de un intervalo fijo siempre el mismo porcentaje de un fármaco está eliminado Farmacocinética no lineal no relación lineal entre dosis y concentración en el plasma sanguíneo factores de no linealidad: saturación enzimática, mecanismos activos de eliminación, … M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 3 MM 10.07.2015 Área bajo la curva de niveles plasmáticos Área bajo la curva de niveles plasmáticos (area under the curve AUC) administración extravasal 8 6 4 Plasmakonzentration(mg/ml) 6 4 AUC 0 0 2 AUC 2 Plasmakonzentration(mg/ml) 8 10 10 administración intravenoso 0 20 40 60 80 100 0 20 Zeit (h) tiempo (h) 40 60 80 100 tiempo (h) Zeit (h) AUC C (t )dt 0 M. Meyer Farmacocinética Área bajo la curva II Normalmente se usa la regla de trapecio para calcular el valor de la integral definida (integración numérica). Integración Numerischenumérica Integration ( - ) = ( - ) 6 8 = 2 4 , 0 Plasmakonzentration (mg/ml) 10 , 0 2 4 6 time (h) 8 10 = Zeit (h) concentración plasmática c0, c1, …, c10 en el momento t = 0,1, 2, …, 10 h M. Meyer Farmacocinética si es preciso extrapolación t →∞ Farmacocinética 4 MM 10.07.2015 Aclaramiento Muchos fármacos son eliminados por un proceso del primer orden, i. e. la eliminación es proporcional a la cantidad del fármaco en el plasma. Aclaramiento (Clearance CL) volumen del plasma depurado del fármaco por unidad de tiempo el aclaramiento es constante y independiente de la concentración si el proceso es lineal. relación entre aclaramiento, dosis intravenosa y área bajo la curva CL M. Meyer Div AUC Farmacocinética Volumen de distribución El volumen de distribución Vd es la cantidad del fármaco en el organismo dividida por su concentración en el plasma Vd X C volumen aparente de disolución necesario para obtener la concentración plasmática observada. M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 5 MM 10.07.2015 Semivida Espacio de tiempo para eliminar la mitad de un fármaco (muchas veces la fase terminal de la eliminación) Ejemplo la semivida t1/2 de un fármaco es 2 horas ¿Qué porcentaje del fármaco se elimina en 4 horas? 2 h: 50% eliminado, 50% queda 4 h: 50 + 25% = 75% eliminado, 25% queda. Relación con variables primarias t1/ 2 0.693 M. Meyer Vd CL Farmacocinética Modelos compartimentales Cinética lineal para un bolo intravenoso bolo iv ke Compartimento 1 Ecuación diferencial de primer orden c concentración plasmática ke constante de eliminación t tiempo concentración plasmatica 8 10 dc ke c dt 0 c c0 e ket 2 4 c (mg/ml 6 Integración 0 20 40 60 80 100 tiempo (h) M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 6 MM 10.07.2015 Modelos compartimentales II Semivida y cinética de primer orden concentración plasmatica 8 10 c c0 e ket c (mg/ml 6 ln c ln c0 ket ln e 2 4 ln c ln c0 ket c0 ln c0 ket1/ 2 2 ln c0 ln 2 ln c0 ket1/ 2 0 ln 0 20 40 60 80 100 tiempo (h) representación semilogaríthmica 2 ordenada al origen ln c0 ke -1 t1/ 2 ln 2 / ke pendiente de la recta 0 ln c (mg/ml) 1 ln 2 ket1/ 2 -2 t1/ 2 0.693 / ke 0 20 40 60 80 100 tiempo (h) M. Meyer Farmacocinética Modelos compartimentales II Cinética de orden cero cambio constante e independiente de la concentración dc ke dt integración c c0 k e t disminución lineal de la concentración Ejemplo la eliminación de etanol es aproximadamente un proceso de orden cero por la capacidad limitada de alcohol deshidrogenasa (cantidad eliminada ≈ 0.1 g h-1 kg-1 peso corporal) eliminaciones de orden primero son mas relevantes M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 7 MM 10.07.2015 Modelos compartimentales III Modelo monocompartimental para la administración intravenosa y eliminación múltiple ke1 bolo iv ke2 compartimento 1 ke3 eliminación via metabolismo, orina, bilis, … Modelo monocompartimental para la administración extravasal dosis A M. Meyer ka compartimento 1 ke Farmacocinética Modelos compartimentales IV Modelo bicompartimental para un bolo iv bolo iv ke compartimento 1 k12 k21 compartimento 2 M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 8 MM 10.07.2015 Administración extravasal Absorción e eliminación de primer orden ka R función de Bateman Bateman-Funktion eliminación Eliminierung 40 30 20 Plasmakonzentration (ng/ml) -10 -20 -30 0 20 40 60 80 0 -40 2 4 6 Plasmakonzentration (ng/ml) 8 0 10 absorción Resorption 0 Plasmakonzentration (ng/ml) ke compartimento 1 10 dosis 0 100 20 40 60 80 0 100 20 40 60 80 100 Zeit (h) Zeit (h) Zeit (h) tiempo(h) tiempo(h) tiempo (h) función de Bateman c c0 e ket e kat D ka V k a ke c0 f M. Meyer c c0 e ket c c0 e k at f biodisponibilidad, D dosis V volumen de distribución k constantes de velocidad Farmacocinética Administración extravasal II Influencia de parámetros individuales en concentración plasmática Bateman-Funktion función de Bateman 8 6 4 Plasmakonzentration (ng/ml) 2 8 6 4 0 0 2 Plasmakonzentration (ng/ml) 10 10 función de Bateman Bateman-Funktion 0 20 40 60 80 0 100 20 40 60 80 100 Zeit (h) tiempo (h) Zeit (h) tiempo (h) c0 = 40 ng/ml, ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1 c0=20 ng/ml, ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1 función de Bateman Bateman-Funktion 20 15 5 10 Plasmakonzentration (ng/ml) 8 6 4 0 0 2 Plasmakonzentration (ng/ml) 25 10 Bateman-Funktion función de Bateman 0 20 40 60 80 100 0 20 Zeit (h) c0=40 ng/ml ka=0.1 h-1, ke=0.1 h-1 M. Meyer Farmacocinética 40 60 80 100 Zeit (h) tiempo(h) tiempo(h) c0 = 40 ng/ml ka= 0.1 h-1, ke= 0.01 h-1 Farmacocinética 9 MM 10.07.2015 Administración extravasal III Efectos de los cambios de parámetros individuales en la concentración plasmática concentración plasmática máxima cmax crece caso de que c0 crece (i.e. dosis D o biodisponibilidad f crece) ke desciende o ka crece tiempo tmax sube en caso de que ka baja concentración plasmática c = 0 en caso de que ka ≤ ke AUCiv = AUCev en caso de que biodisponibilidad f = 1 M. Meyer Farmacocinética Cinética de las dosis múltiples Cinética de bolo iv multiple concentración del fármaco oscila entre mínimo y máximo acumulación a un estado de equilibrio Ejemplo múltiple iv dosis cada12 horas, semivida t1/2 = 6h, concentración inicial 100 ng/ml iv-administración multiple Mehrfachdosierung 150 100 Plasmakonzentration (ng/ml) 80 60 50 40 Plasmakonzentration (ng/ml) 100 200 iv-administración unica Einfachdosierung 0 2 4 6 8 10 0 12 Zeit (h) (h) tiempo M. Meyer Farmacocinética 10 20 30 40 50 60 Zeit (h) tiempo (h) Farmacocinética 10 MM 10.07.2015 Cinética de las dosis múltiples II Parámetros farmacocinéticos de dosis multiples τ intervalo de dosificación AUCτ,ee área bajo la curva en intervalo τ en estado equilibrio estacionario cmin,ee, cmax,ee concentración mínima y máxima en estado equilibrio estacionario ctrough concentración al fin de un intervalo de dosificación inmediatamente antes de la dosis siguiente cav,ee concentración media cav,ee = AUCτ,ee / τ TCave intervalo de tiempo con concentraciones excedentes cav,ee PTF% fluctuación entre la concentración mínima y máxima PTF% = 100 ∙(cmax,ee - cmin,ee) / cav,ee R índice de acumulación estimado de dosis única M. Meyer Farmacocinética Excreción urinaria Excreción urinaria después de un bolo intravenoso bolo iv ke compartimento 1 ecuación diferencial de primer orden u cantidad de fármaco en orina x cantidad de fármaco en plasma ke constante de eliminación t tiempo du ke x dt integración ut u 1 e ke t M. Meyer Farmacocinética cantidad del fármaco excretada en orina hasta el tiempo t Farmacocinética 11 MM 10.07.2015 Excreción urinaria II Excreción urinaria después de un bolo intravenoso curva Kumulative acumulativaUrinausscheidung de excreción urinaria 0 2 4 Ut mg 6 8 10 la cantidad del fármaco en el organismo es la diferencia entre la dosis iv y la cantidad en orina si la excreción urinaria es el mecanismo único de excreción 0 2 4 6 8 10 Zeit(h) tiempo (h) ut u 1 e k e t M. Meyer Farmacocinética Excreción urinaria III Parámetros farmacocinéticos de excreción urinaria Ut1,t2 cantidad de fármaco en in orina en el intervalo de tiempo t1 a t2 cur concentración urinaria Vur volumen de orina fe fracción de dosis de fármaco en orina M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 12 MM 10.07.2015 Momentos estadísticos M. Meyer Farmacocinética Momentos de la curva de niveles plasmáticos Administración intravenosa AUC AUMC Se estima el tiempo medio de residencia de un fármaco con el cociente del momento de orden uno (AUMC) y el momento del orden cero (AUC) de las curvas de niveles plasmaticos M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 13 MM 10.07.2015 Tiempo medio de residencia Tiempo media de una molécula de fármaco en el organismo (mean residence time MRT). AUMC tC (t )dt 0 AUMC MRT AUC AUC C (t )dt 0 bolo intravenoso t1/ 2 0.693 MRTiv Michael Meyer Farmacocinética Tiempo medio de residencia II Cálculo numérico MRT AUMC AUC AUC c(t ) dt AUMC tc (t )dt 0 = ( 0 - ) = = M. Meyer Farmacocinética ( - ) = Farmacocinética 14 MM 10.07.2015 Tiempo medio de absorción Tiempo medio de residencia y absorción tiempo medio de absorción (mean absorption time MAT) MAT = MRTniv - MRTiv diferencia entre los tiempos medios de residencia después de una administración de una solución intravenosa y extravasal (no intravenosa) tiempo medio de disolución (mean dissolution time MDT) MDT = MATcomp. – MATsol. diferencia entre los tiempos medios de absorción de un fármaco en comprimido y en una solución M. Meyer Farmacocinética Biodisponibilidad y bioequivalencia M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 15 MM 10.07.2015 Biodisponibilidad La biodisponibilidad absoluta F es el porcentaje de la dosis que alcanza la circulación sistemica. F Div AUCniv 100 Dniv AUCiv D = dosis (n)iv = (no)intravenoso p. ej. oral Se usa la biodisponibilidad relativa para comparar administraciones cualquieras La biodisponibilidad no es una característica del fármaco sino de la aplicación y de la forma galénica M. Meyer Farmacocinética Biodisponibilidad II Factores de influencia factores físico-químicos solubilidad, pK, lipophilo, permeabilidad, polimorfismo factores farmacéuticas tamaño de las partículas, solubilizante, densidad del comprimido método de administración factores locales ingestión de alimentos, vómito, enfermedades de vaciado gástrico metabolismo de primer paso metabolismo de fármacos administrados por vía oral en el hígado antes de alcanzar la circulación general M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 16 MM 10.07.2015 Regala de Lipinski para biodisponibilidad oral (regla de 5) Absorción oral es improbable si dos o mas de los consideraciones siguientes son violadas descriptor problema posible PM ≤ 500 difusión lenta logP < 5 demasiada lipofilia donadores por enlaces de hidrógeno ≤ 5 demasiadas enlaces con membranas acceptores por enlaces de hidrógeno ≤ 10 C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Reviews 46, 3-26 (2001). M. Meyer Farmacocinética Coeficiente de reparto octanol-agua cociente entre las concentraciones de una sustancia en n-octanol y agua octanol COct Pow = cOct / caq log Pow = log (cOct/caq) acetamida metanol ácido fórmico M. Meyer Farmacocinética log Pow -1.155 -0.824 -0.413 éter etílico p-dichlorobenceno hexametilbenceno agua Caq log Pow 0.833 3.370 6.410 Farmacocinética 17 MM 10.07.2015 Coeficiente de reparto octanol-agua II Modelo de regresión lineal para la calculación de log P derivado de un conjunto de entrenamiento log POW = Σ ni ai ni numero de átomos de tipo i ai contribución de cada átomo de tipo i a log POW tipo de átomo contr. ai C1 alifático 0.1441 C8 aromático 0.08452 H1 H enlazado con C 0.1230 …. tipo de átomo O2 alcohol H2 alcohol contr. ai -0.2893 -0.2677 S. A. Wildman, G. M. Crippen, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 868 (1999). Regla de Lipinski Ejemplo paracetamol N-(4-hidroxifenil)acetamida átomos donantes átomos aceptores peso molecular log P (XlogP3) M. Meyer Farmacocinética 2 3 151.1 0.5 Farmacocinética 18 MM 10.07.2015 Bioequivalencia Objetivo demostración de la equivalencia de dos preparaciones de un fármaco basarse en la similaridad de parámetros farmacocinéticos Ejemplo genérico frente a formulación original modificación de excipientes Parámetros AUC, en adición concentración plasmática máxima y tiempo en el que se ha conseguido la concentración plasmática máxima Análisis análisis estadística usando intervalos de confidencia M. Meyer Farmacocinética Diseño de ensayos M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 19 MM 10.07.2015 Diseños de ensayos farmacocinéticos Participantes de los estudios frecuentemente sanos voluntarios masculinos voluntarios de la población objetivo Ejemplos para la colección de plasma (t1/2 3-4 h después de una dosis intravenosa) administración intravenosa (antes de la dosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 h administración subcutánea (antes de la dosis), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48 h Ejemplo de la colección de orina (antes de la dosis), 0 - 4, 4 - 8 h, 8 – 12 h, 12 - 24 h Diseños de ensayos de bioequivalencia Diseño de ensayos ensayo cruzado y aleatarizado secuencia 1 2 periodo 1 problema referencia blanqueo periodo 2 referencia problema como alternativa ensayo paralelo para fármacos con semivida larga por lo menos 12 voluntarios (edad > 18 años, valores de laboratorio y estado de salud normal, preferentemente no fumadores, no alcohol/drogas) ingestión de líquidos y alimentos estandardizados muchas veces dosis única suficiente M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 20 MM 10.07.2015 ADME M. Meyer Farmacocinética Liberación Factores fisicoquímicos polimorfismo (diferentes formas cristalinas) solubilidad valor pH local tamaño del particulo Factores farmacotécnicos factores dependientes de la formulación, p. ej. excipientes M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 21 MM 10.07.2015 Absorción Aplicación de fármacos tópica efecto local, en el caso ideal no absorción circulación sistémica Selección de la aplicación tiempo del inicio de acción del medicamento, duración de la acción, lugar de acción, vía disponible, estado de salud Via de administración piel / mucosa p. ej. oral, nasal, pulmonar, rectal, percutanea inyección p. ej. intravenosa, subcutánea, intramuscular Michael Meyer Farmacocinética Absorción II Mecanismo difusión pasiva, transporte activo (afluencia) paracelular – entre las células transcelular – a través las células Influencia del pH fármacos con sustituyentes ácidos o básicos se ionizan parcialmente (dependiente del pKa- y pH del medio). la parte ionizada es menos lipófila y tiene menos habilidad de cruzar las membranas biológicas Farmacocinética 22 MM 10.07.2015 Distribución Agua corporal total agua corporal masculino: aprox. 60% del peso corporal, aprox. 40 L femenino: aprox. 50% del peso corporal, aprox. 30 L distribución aprox. 30-40% agua intracelular aprox. 20% agua extracelular aprox. 15% agua intersticial (15 L) aprox. 5% plasma agua (3 L) M. Meyer Farmacocinética Distribución II fármaco unido a proteinas plasmaticas fármaco libre fármaco unido a proteinas del tejido Proteínas plasmáticas albuminas (60%), globulinas, glicoproteina ácida Consecuencias las fracciones unidas del fármaco no pueden interactuar con la diana las fracciones unidas del fármaco no son metabolizadas o eliminadas posibilidad de interacciones con otros fármacos M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 23 MM 10.07.2015 Distribución III Fracción unida y libre de un fármaco [W] + [P] K= f = [WP] W [P] [ ] [ ] = [WP] [ f =1−f =1− ] [ ] [ fracción unida ] [ ] = [ ] fracción libre fl aumenta si la constante de afinidad K disminuye y la concentración de proteína [P] disminuye. M. Meyer Farmacocinética Distribución IV Barrera hematoencefálica tareas - medio estable - transporte de nutrientes y residuos - protección del cerebro mecanismos conexión estrecha efluencia metabolismo difusión paracelular impedido por conexiones estrechas, metabolismo enzimático, efluencia activa sustancias con una pequeña superficie polar tienen la habilidad para difundirse a través de las células M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 24 MM 10.07.2015 Distribución V Barrera placentaria tarea transporte de nutrientes y eliminación de residuos, suministro con oxigeno, por lo demás barrera de transporte, producción de hormonas mecanismos difusión transcelular, transporte activo, endocytosis, metabolismo posiblemente xenobióticos puedan superar la barrera placentaria tratamiento indirecto del feto por tratamiento de la madre factores importantes gradiente de concentraciones, unión con proteínas, peso molecular, lipophilia M. Meyer Farmacocinética Distribución VI Ciclo enterohepático circulación de fármacos (metabolisados) entre hígado y intestino con re-absorción después de excreción por bilis hígado / bilis p. o. intestino circulación sistémica vena porta consecuencias fluctuaciones de concentraciones plasmáticas, mayor tiempo de residencia, niveles plasmáticos inesperados por trago de comprimidos sublinguales M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 25 MM 10.07.2015 Eliminación Procesos metabolismo – modificación bioquímica excreción – eliminación del fármaco o su metabolito del organismo Vías de excreción renal - excreción por riñón a la orina vía principal para PM < 300 biliar – via bilis / intestino (re-absorción posible) vía principal para PM > 500 pulmonar – anestésicos láctea – leche materna pH = 6.6, sangre pH 7.4 => distribución del fármaco depende de su pKa sudor, saliva M. Meyer Farmacocinética Metabolismo Relevancia reducción del nivel plasmático, formación de metabolitos con perfilo diferente de eficacia y toxicologia, activación de profármacos especialmente en hígado y mucosa intestinal, también en los pulmones y la sangre efecto de primer paso después de administración oral metabolismo del fármaco en hígado o intestino reducción de la disponibilidad en la circulación global Reacciones metabólicas fase I – modificación p. ej. oxidación, reducción, hidrolísis fase II – conjugación p. ej. glucuronidación, sulfonación, acetilación M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 26 MM 10.07.2015 Metabolismo II Ejemplos de reacciones metabólicas modificación oxidación de compuestos aromáticos y alifáticos reducción de aldehídos / cetonas hidrólisis de ésteres y amidas M. Meyer Farmacocinética Metabolismo III Ejemplos de enzimas catalizando modificaciones oxidorreductasas citochromos P450 (CYP) flavina monooxigenasa (FMO) monoaminooxidasa (MAO) ciclooxygenasa (COX) alcohol deshidrogenasa (ADH) aldehído deshidrogenasa (ALDH) hidrolasas esterasas amidasas M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 27 MM 10.07.2015 Metabolismo IV Citocroma P450 (CYP) monooxygenasa que cataliza la reacción general R-H + O2 + NADPH + H+ → R-OH + H2O + NADP+ distribución ≈ 60 citocromas P450 diferentes, especialmente en el hígado relevancia participan en el metabolismo de muchos fármacos CYP3A4 (≈ 50%), CYP2D6 (≈ 30%), CYP2C9 y CYP2C19 (≈ 10%) consecuencias fármacos pueden ser sustratos, inhibidores o inductores posibilidad de interacciones entre fármacos variabilidad del metabolismo causado por variabilidad genética de citocromas (p. ej. CYP2D6,CYP2C19) M. Meyer Farmacocinética Metabolismo V Ejemplos de reacciones metabólicas reacciones de conjugación glucuronidación catalizado por glucuroniltransferasas transferencia de grupo sulfurado por sulfotransferasas R – O – SO3- acetilación por N-acetiltransferasas M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 28 MM 10.07.2015 Literatura J. Doménech Berrospe, J. Martínez Lanao, C. Peraire Guitart (eds.), Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética, Editorial Sintesis, Madrid 2013. Vol. I: LADME, Ananálisis farmacocinético. Biodisponibilidad, y bioequivalencia Vol. II: Vias de administración de fármacos: aspectos biofarmacéuticos. Farmacocinética no lineal y clínica. M. Meyer Farmacocinética Farmacocinética 29
