LAS ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS. 1. ASPECTOS

Bol Of SarIIr
LAS ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS.
BIOQUIMICOS
Y GENETICOS’
Gerardo
Vaca,’ Ana Lilia Velázquez*
m,Kz,>r
97(3),
1984
1. ASPECTOS
y José María Cantú’
Se presenta una revisión general de las anemias hemoliticas
hereditarias por defectos enzimáticos en el metabolismo del
eritrocito y de la asociación de estos defectos con ictericia
neonatal.
Introducción
Las anemias hemolíticas hereditarias se
originan por tres causas principales: a) defectos en la membrana del eritrocito, b)
defectos en la síntesis o en la estructura de
la hemoglobina y c) defectos enzimáticos
en el metabolismo del eritrocito; estos últimos, comúnmente
llamados eritroenzimopatías hereditarias o errores congénitos
del metabolismo del eritrocito,
también
son causa de ictericia neonatal. En diferentes continentes se ha encontrado una
elevada incidencia de algunas eritroenzimopatías hereditarias en neonatos ictéricos: en algunos de los países, la asociación
ictericia neonatal-eritroenzimopatía
hereditaria se ha convertido en un problema de
salud pública.
La Unidad de Investigación Biomédica
del Centro Médico de Occidente del Instituto Mexicano del Seguro Social, en Guadalajara lleva a cabo un programa para la
detección de eritroenzimopatías
hereditarias en pacientes con anemia hemolítica y
’ Eite artículo
es el primero
de dar que se publican
en el BolelNt
de la Oficma Sanitona
Panamencana
El segundo, donde se presen.
tan los métcdm
y procedimientos
de tamizaje,
aparecerá
en el Val.
97, Nn 4, 1984.
’ Instituto
Mexicano
del Seguro Social, Centro Médico de Occi.
dente, Unidad
de Investigación
Biomédica.
División
de Genética.
Guadalajara.
Direwón
pastal: Apartado
pmtal 1-3838, Cuadalajara. Jalisco, México.
en recién nacidos con ictericia, cuyos objetivos son diagnóstico y prevención, y determinación de la frecuencia relativa para
evaluar la magnitud como problema médico. En relación con el programa, el objetivo fundamental de este trabajo consiste en
hacer una revisión desde un punto de vista
de la bioquíma genética, de las características generales de las eritroenzimopatías
hereditarias que, hasta donde llega la información de los autores, no existe en español.
Metabolismo
del eritrocito
Transportar oxígeno de los pulmones a los
tejidos y bióxido de carbono en la dirección
inversa esla principal función del eritrocito;
esta es realizada por la hemoglobina, la que
debe mantenerse en estado reducido y con
un medio ambiente que contenga concentraciones adecuadas de varios compuestos
orgánicos y de ciertos iones inorgánicos. El
metabolismo del eritrocito se acopla a esta
función cuya principal fuente de energía es
la glucosa plasmática. El eritrocito maduro
metaboliza la glucosa a través de dos vías (figura 1) (Z-4).
La primera es la vía de Embden-Meyerhof, que proporciona
el 9501, de los requerimientos
energéticos de la célula; la
225
BOLETIN
226
FIGURA 1-Vía
mano maduro.
DE LA OFICINA SANITARIA
glicolítica
y
PANAMERICANA
algunas vías metabólicas
auxiliares
Septiembre
del eritrocito
1984
hu-
GLUCOSA
HEXOKINASA
GLUCOSA-6.FOSFATO
FOSFOGLUCONATO
GLUCOSAFOSFATO
ISOMERASA
GLICERALDEHIDO-3.
FOSFATO DESHIDROGENASA
DIFOSFOGLICEROMUTASA
FOSFOGLICERATO
KINASA
DIFOSFOGLICERATO
FOSFATASA
FOSFOGLICEROMUTASA
ACIDO GLUTAMICO
+ CISTEINA
27FG
ENOLASA
1
FEP
PIRUVATO
KINASA
ADP
ATP
2 ADP
’
ADEN’LATo
KINASA
+ATP + AMP
k
PIRUVATO
LACTATO
DESHIDAOGENASA
NADH
NAD+
F
LACTATO
glucosa es convertida a piruvato o lactato,
proceso que resulta en la fosforilación de
ácido adenosindifosfórico
(ADP) a ácido
adenosintrifosfórico
(ATP) y en la reducción de NAD+ (nicotinamida
adenina dinucleótido)
a NADH. Las funciones del
ATP en el eritrocito son las siguientes: proporciona la energía necesaria para mantener el alto contenido intracelular de K+ y
el bajo contenido de Na+, característicos
del eritrocito humano, en contra de un
gradiente de concentración por medio del
sistema ATPasa; el ATP se requiere para
la síntesis de NAD+ , NADP+ , FAD +
(FAD, flavinadenina-dinucleótido),
AMP
(ácido adenosino monofosfórico)
y glutatión reducido (GSH), compuestos vitales
para el eritrocito. El NADH se requiere
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS
para la reducción de la methemoglobina
(Fes+) a hemoglobina (Fez+). La producción de 2,3difosfoglicerato
(2,3-DFG) es
otra función importante de esta vía metabólica; este compuesto es un regulador de
la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. El eritrocito humano tiene concentraciones particularmente
elevadas de 2,3DFG. Este compuesto se forma a partir de
1 ,3-difosfoglicerato
que es un intermediario de la glicólisis. El 2,3-DFG puede
reingresar a la vía glicolítica en forma de
3-fosfoglicerato
(3-FG). Una misma enzima con actividades de difosfoglicerato mutasa y difosfoglicerato fosfatasa cataliza la
formación de 2,3-DFG y su transformación
en 3-FG por defosforilación.
La formación
y defosforilación de 2,3-DFG se conoce como la derivación de Rapoport-Luebering.
El metabolismo de glucosa en el eritrocito
hasta piruvato o lactato puede generar de
0 a 2 moléculas de ATP por molécula de
glucosa, según la cantidad de esta hexosa
que pase por la derivación de RapoportLuebering. El 2,3-DFG se combina con la
desoxihemoglobina,
lo que se traduce en
una reducción en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.
La segunda vía es la oxidativa directa o
vía de las pentosas por la cual la glucosa
metabolizada
genera el NADPH necesario para el mantenimiento
del glutatión
en estado reducido a través de la reacción
catalizada por la enzima glutatión reductasa. El glutatión funciona en el eritrocito
manteniendo
en estado activo reducido
los grupos sulfhidrilo
de la hemoglobina y
de ciertas enzimas y proteínas de la membrana celular; además, el glutatión participa en la destoxifícación
de bajos niveles
de peróxido de hidrógeno por medio de la
reacción catalizada por la enzima glutatión peroxidasa. Si bien la glucosa es la
principal fuente de energía para el eritrocito, esta célula puede usar otros sustratos
como galactosa, fructosa, manosa, adenosina, inosina y otros más. También
puede convertir reversiblemente
AMP y
227
ATP en ADP. Durante el curso de su maduración, a partir de una célula madre en
la médula ósea, la célula eritroide pierde
múltiples actividades metabólicas y biosintéticas, las cuales están presentes en la
mayoría de las otras células vivas. El eritrocito maduro no contiene núcleo, retículo endoplásmico
ni mitocondrias
y,
por lo tanto, es incapaz de sintetizar ácidos nucleicos y proteínas o de generar
energía por la vía del ciclo de Krebs o del
sistema de transporte de electrones; de tal
forma, los defectos genéticos que afectan
a las enzimas del metabolismo del eritrocito hacen a esta célula muy sensible a los
desórdenes metabólicos (I-4).
Defectos enzimíticos
En los últimos años se han descrito más de
20 diferentes deficiencias hereditarias deenzimas del eritrocito y por lo menos 14 de ellas
se asocian con hemólisis aguda o crónica
(cuadro 1) (2-5). Los errores congénitos del
metabolismo del eritrocito involucran a enzimas de la vía de Embden-Meyerhof,
de la
derivación hexosa-monofosfato y de la biosíntesis del glutatión, así como del metabolismo nucleotídico. Las deficiencias enzimáticas específicas pueden dar por resultado
una disminución en la capacidad de sintetizar ATP o una falla para mantener niveles
adecuados de NADPH y de glutatión reducido. Los defectos enzimáticos más graves
tienen influencia en la disminución del lapso
de vida de los eritrocitos. Las deficiencias de
lasenzimasdelavíadelaspentosasodelavía
del glutatión por lo general resultan en hemólisis solo cuando los eritrocitos se someten
a un estrés oxidativo, por la administración
de ciertos medicamentos o por una infección. En los casos en los cuales existe una
anemia hemolítica crónica, el estrés la exacerba. Cuando el defecto se localiza en la vía
de Embden-Meyerhof
o en el metabolismo
nucleotídico, el acortamiento de la vida del
eritrocito no se correlaciona con la admi-
228
BOLETIN
DE LA OFICINA SANITARIA
PANAMERICANA
Septiembre
1984
CUADRO l-Errores
del metabolismo
del eritrocito claramente asociados con anemia hemolítica.
zimáticos se heredan de modo autosómico
recesivo, excepto las deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD) y
Método de
fosfoglicerato
kinasa (PGK) que se hereModo de
tamizaje
Deficiencia enzimática
herencia”
(Referencias)
dan como características ligadas al sexo, y
el síndrome del “bajo ATP” cuya herenVía de Embden-Meyerhof
cia es autosómica dominante (cuadro 1).
AR
Vaca et al. (27)
Hexokinasa (Hx)
Los defectos enzimáticos del eritrocito son
Glucosa fosfato
AR
Blume et al. (28) un ejemplo de heterogeneidad
isomerasa (GFI)
genética
AR
Vaca et al. (29)
Fosfofructokinasa (FFK)
causada por mutaciones en distintos loci
AR
Vaca et al. (29)
Aldolasa (AL)
que determinan
diferentes enzimas. ObTriosa fosfato
AR
isomerasa (TFI)
Kaph
et al. (30, sérvese cómo la pérdida de la función de
cualquiera de las enzimas involucradas en
Fosfoglicerato kinasa
LX
Vaca
et
al
(31)
una serie secuencial de reacciones en una
VW
2,3-difosfoglicerato mutasa
vía metabólica da por resultado el mismo
AR
(2,3-DPGM)
fenotipo
clínico, en este caso, anemia
AR
Piruvato kinasa (PK)
Beutler (32)
hemolítica (8). Obviamente,
en ausencia
Derivación hexosa monofmfato y
de información
proporcionada
por los esmetabolzsmo del glutatión
tudios enzimáticos es difícil distinguir un
Glucosa-6-fosfato desdefecto de otro. A continuación
se enuhidrogenasa (G-6.FD)
LX
Beutler (XJ
meran los defectos enzimáticos del eritroy -glutamilcisteína
cito, características y modos de herencia.
AR
sintetasa ( y -GCS)
Orfanos et aLb
Glutatión sintetasa
(GSH-S)
AR
Orfanos et aLb
AR
Vaca et al. (27)
Metabolismo nucleotidzco
Adenilato kinasa (AK)
Pirimidina-5’.nucleotidasa
(P-5,-N)
“Bajo ATP”
AR
AD
Defectos enzimáticos
de Embden-Meyerhof
en la x&a
1. Deficiencia de hexokinasa (Hx) (2, 4,
9). La Hx cataliza la conversión de glucosa
’ AR: autonómico
recesivo.
LX
ligado al cmnosoma
X AD:
a glucosa-6-fosfato con MgATP como doautosómico
dominante.
nador de fosfato; esta es una enzima que
b Cuantificación
de GSH en sangre (Anal Wochem104:70, 1980.)
tiene una posición clave en el metabolismo
nistración de medicamentos. Clínicamente
del eritrocito.
Esta deficiencia
asociada
con anemia hemolítica es una enfermedad
estos pacientes presentan anemia hemolítipoco frecuente. La actividad de la Hx deca no esferocítica congénita (2-6).
En los síndromes hemolíticos asociados pende de la “edad” del eritrocito, pues va
disminuyendo a medida que la célula encon alteraciones en la vía de Embden-Meyerhof o del metabolismo nucleotídico se vejece. El diagnóstico enzimático debe hacree que la falla en la generación de cerse en eritrocitos viejos ya que en la aneenergía es factor fundamental
de la pato- mia hemolítica por deficiencia de Hx la
de esta enzima, medida en
génesis de la hemólisis; por su parte, en actividad
las alteraciones de la derivación hexosa- sangre total, puede ser normal por la presencia de reticulocitosis y de una población
monofosfato,
la desnaturalización
oxidade eritrocitos jóvenes. Se han descrito vativa de la hemoglobina
es el principal
contribuyente
al proceso hemolítico (7). riantes de Hx caracterizadas por tener paAlgunos de los errores congénitos del me- rámetros cinéticos alterados o estabilidad
al calor disminuida.
La herencia de este
tabolismo eritrocitario
tienen expresión
clínica en otros tejidos. Estos defectos en- defecto enzimático es autosómica recesiva.
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS
También hay descripción de una disminución de la actividad de Hx en eritrocitos de
pacientes con síndrome de Fanconi, que
pertenecen a una categoría diferente de
quienes sufren de anemia hemolítica por
deficiencia de Hx.
2. Deficiencia de glucosa fosfato isomerasa (GFI) (2, 4, 9). Este defecto enzimático
ocupa el tercer lugar en orden de frecuencia
dentro de los diferentes errores congénitos
delmetabolismo del eritrocito. La GFI cataliza la interconversión de glucosa-6-fosfato y
fructosa-6-fosfato. Una sola forma genética
de GFI se sintetiza en todas las células del organismo; consecuentemente,
la mutación
estructural de esta enzima se expresa en todos los tejidos. Si bien las mutaciones producen una labilidad aumentada de la enzima,
el defecto en la actividad será máximo en las
células viejas y anucleadas como los eritrocitos. Por lo tanto, las consecuencias patológicas de este defecto enzimático involucran en
especial a los glóbulos rojos y causan hemólisis. Sehademostrado polimorfismogenético
para la deficiencia de GFI y los síndromes
hemolíticos se relacionan con una multiplicidad de alelos mutantes en el locus de la
GFI. Este defecto enzimático se hereda de
modo autosómico recesivo.
3. Deficiencia
de fosfofructokinasa
(FFK) (2, 4, 9). La FFK cataliza la fosforilación de fructosa-6-fosfato por ATP a fructosa-1,6-difosfato.
En el hombre la FFK del
eritrocito está formada por dos tipos de subunidades polipeptídicas, las subunidades M
(o tipo muscular) y las subunidades L (o tipo
hepático). Existen dos formas de la deficiencia de FFK eritrocitaria,
en la primera, los
pacientes con deficiencia total de FFK en
músculo (glucogenosis tipo VII) muestran
una reducción de 5001, en la actividad de
FFK en sus eritrocitos; esta actividad enzimática residual se debe alas subunidades tipo L. Desde un punto de vista clínico estos
enfermos, además de presentar los síntomas
propios de la deficiencia de FFK muscular,
padecen de anemia hemolítica crónica moderada. En la segunda forma, existe una
229
deficiencia parcial de la FFK eritrocitaria
vinculada con hemólisis crónica pero sin
enfermedad muscular: se ha demostrado
que en estos casos los eritrocitos son deficientes en las subunidades tipo M y que las
subunidades tipo L causan la actividad residual. En esta segunda forma la actividad
de FFK en músculo es normal pero muy inestable ziz vztro; se ha sugerido también
que la ausencia de enfermedad muscular
se debe a la capacidad de este tejido de llevar a cabo síntesis de proteínas, proceso
biosintético que no ocurre en los eritrocitos. Este defecto enzimático se hereda de
un modo autosómico recesivo.
4. Deficiencia de aldolasa (AL) (2). La
ALcataliza la conversión de fructosa- 1,6-difosfato en dos moléculas de triosa fosfato:
gliceraldehído-3-fosfato
y dihidroxiacetona
fosfato. La edad de los eritrocitos influye
sobre la actividad de la enzima. Se hace notar que este defecto se ha identificado como
causa de hemólisis en una sola familia. Su
herencia es autosómica recesiva.
5. Deficiencia de triosa fosfato isomerasa
(TFI) (2, 9). La TFI cataliza la interconversión de gliceraldehído-3-fosfato
y dihidroxiacetona fosfato. La deficiencia enzimática
es generalizada y las alteraciones clínicas
incluyen anemia hemolítica grave y un déficit neurológico progresivo, también grave,
que se inicia en los primeros meses de vida.
Los enfermos por lo general mueren antes de
los seis años de edad por falla cardíaca. Parece ser que la deficiencia de TFI se produce
por una marcada inestabilidad de la enzima
mutante. El modo de herencia es autosómico recesivo.
6. Deficiencia de fosfoglicerato
kinasa
(FGK) (2, 4). La FGK cataliza la fosforilación de ADP a ATP por el 1,3-difosfoglicerato. El gen estructural que codifica para la FGK se encuentra localizado en el
cromosoma X. La deficiencia de FGK es
grave en los varones afectados. La actividad de esta enzima también se encuentra
disminuida en los leucocitos y presumiblemente también en todos los tejidos. Las
230
BOLETIN
DE LA OFICINA
SANITARIA
principales manifestaciones clínicas de este defecto son la anemia hemolítica grave,
en general relacionada con retardo mental y con alteraciones neurológicas. La herencia de este defecto enzimático es recesiva.
7. Deficiencia
de 2,3-difosfoglicerato
mutasa/fosfatasa
(DPGM/P) (2, 4, 9). Esta enzima cataliza la conversión de 1,3difosfoglicerato
a 2,3-difosfoglicerato
y
además la conversión de este último compuesto a 3-fosfoglicerato
por defosforilación. Las consecuencias esperadas de una
deficiencia de DPGM/P serían una disminución en la concentración
de 2,3-DFG y
un incremento en la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno. Se han notificado varios casos de este defecto enzimático, algunos con hemólisis crónica, otro
con cianosis y otro carente de sintomatología clínica. Se ha especulado que una
variación individual en la tolerancia a niveles reducidos de 2,3-DFG podría ser
causa del polimorfismo
clínico. El modo
de herencia es autosómico recesivo.
8. Deficiencia de piruvato kinasa (PK)
(2, 4, 7, 9). Este defecto representa la más
frecuente de las eritroenzimopatías
que
afectan la vía de Embden-Meyerhof.
La
PK cataliza un paso importante en la regeneración de ATP a partir de ADP y proporciona el piruvato para la subsecuente
conversión a lactato. La deficiencia de PK
ocurre de manera predominante en individuos de grupos étnicos nordicoeuropeos.
Clínicamente
se caracteriza por anemia
hemolítica de grado variable, a menudo
muy grave, por ausencia de esferocitosis y
mejoría parcial después de la esplenectomía en los casos de gravedad. La deficiencia de PK da como resultado una alteración de la glicólisis y una acumulación de
los intermediarios
proximales al bloqueo
metabólico. El contenido de 2,3-DFG se
eleva y el de ATP por lo general está disminuido. Se cree que la alteración del metabolismo energético da lugar a un trastorno
hemolítico sintomático. Los heterocigotos
PANAMERICANA
Septiembre 1984
tienen aproximadamente
50y0 de actividad en sus eritrocitos
y no muestran
prueba detectable ni clínica ni hematológicamente, de la enfermedad. Los leucocitos
de los casos con este defecto enzimático
tienen niveles normales de PK por la diferencia entre el gen estructural que codifica para
la PK de leucocitos y el que codifica para la
PK de eritrocitos. Se ha demostrado polimorfismo genético en este trastorno y se ha
identificado
un número creciente de mutantes, en especial sobre la base de alteraciones cinéticas y de movilidad electroforética. La enfermedad se transmite como un
rasgo autosómico recesivo.
Defectos enzimáticos en la vía de las
pentosas y en la biosz’ntesti del glutatión
1. Deficiencia deglucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD) c?, 10-12). Esta defíciencia es la anormalidad enzimática hereditariamáscomúnenelhombre.
LaG-6-FD
cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato
a 6-fosfo-gluconato.
El bloqueo metabólico
interfiere con la entrada de la glucosa a la vía
de las pentosas e incapacita al eritrocito para
generar cantidades adecuadas de NADPH y
de glutatión reducido (GSH). La incapacidad para reducir al NADP+ y para mantener niveles adecuados de GSH aumenta la
susceptibilidad del eritrocito deficiente en
G-6-FD al daño oxidativo. El gen que determina la estructura de la molécula de G- 6-FD
se localiza en el cromosoma X. La G-6-FD es
una enzima polimórfica de la que se han
descrito más de 150 variantes probablemente alélicas; estas se han agrupado en
varias clases, de acuerdo, sobre todo, con
el porcentaje de actividad enzimática y con
la existencia de anemia hemolítica no esferocítica hereditaria. Las variantes más comunes son la variante A, común en sujetos
de raza negra, la mediterránea y la Cantón.
Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de G-6-FD incluyen anemia hemolítica
crónica o hemólisis aguda en situaciones
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS
que provocan un estrés oxidativo, tales como la exposición a ciertos compuestos químicos (cuadro 2), las infecciones, la acidosis
diabética y la ingestión de frijol de fava ( Viczizfaba). Recientemente se ha considerado
que los medicamentos, las infecciones y la
acidosis, que causan hemólisis en individuos
con deficiencia de G-6-PD, ejercen un efecto oxidativo pues producen radicales superóxido que dañan al eritrocito deficiente y
oxidan
directamente
al NADPH
y al
NADH. Además, la superóxido dismutasa
convierte al radical superóxido en peróxido
CUADRO Z-Compuestos
químicos
cen hemólisis clinicamente
significativa
citos deficientes
en G-6.FD.
Analgésicos
Sulfonamidas y
sulfonas
Antimaláricos
Agentes
antibacterianos
no sulfonamidas
Otros compuestos
que indw
de eritro.
Acetanilida
Acido acetilsalicílicoa
Acetofenetidina (Fenacetina)a
Sulfanilamida
Sulfapiridina
Diafenilsulfona
N-acetilsulfanilamida
Sulfacetamida
Tiazolsulfona
Salicilazosulfapiridina (Azulfidina)
Sulfametoxipiridacina
(Kinex)
Primaquina
Pamaquina
Pentaquina
Quinocida
Quinacrina (Atabrina)
Furazolidona
Furmetonol
Nitrofurantoína
(Furadantina)
Nitrofurazona
Cloranfenicolb
Naftaleno
Trinitrotolueno
Azul de metileno
Acido nalidixico
Fenilhidrazina
Quinina’
Quinidina’
Acido ascórbicod
Niridazol
Fuente: (3).
’ Administrado en muy grandesdosissolamenteen G-6.FD A .
b En G-ó-FD mediterráneo pero no en G-6.FD Amo Cantón.
’ En G-ó-FD
mediterráneo pero no en G-6.FD X.
d
En dosis masivas.
231
de hidrógeno: este último compuesto también puede oxidar de manera directa al
NADPH y además tiene la capacidad de
oxidar a la hemoglobina, convirtiéndola en
metahemoglobina
(13). Este defecto enzimático tiene un modo de herencia recesivo.
2. Deficiencia de glutatión (GSH) (9). El
GSH es un tripéptido en cuya síntesis participan dos enzimas: la gama-glutamilcisteína
sintetasa ( Y-GCS) y la glutatión sintetasa
(GSH-S). Entre las funciones atribuidas al
GSH cabe mencionar el mantenimiento
de
los grupos - SH de las proteínas, la protección a las células de daño oxidativo provenientes de fuentes endógenas y exógenas y la
destoxificación de metabolitos electrofílicos
muy reactivos. La deficiencia de Y -GCS se
ha descrito en relación con la anemia hemolítica y con una alteración neurodegenerativa progresiva. Hay dos variantes básicas de
la deficiencia de GSH-S, una asociada con
anemia hemolítica únicamente, y otra con
hemólisis, acidosis metabólica y 5-oxoprolinemia en el período neonatal. Para explicar
estos dos diferentes patrones clínicos se ha
dicho que cuando la deficiencia esgrave solo
en los eritrocitos, los síntomas clínicos se limitanalaanemia
hemolíticaysetratadevariantesinestablesdelaenzimayque,
cuando
la deficiencia se generaliza en leucocitos, fibroblastos, e incluso en el riñón y el hígado,
los síntomas clínicos incluyen 5-oxoprolinemia y enfermedad hemolítica. En este caso,
el defecto pudiera deberse a una disminución en la síntesis de la enzima, o bien, a la
síntesis de una enzima inactiva.
Defectos enzimciticos en el metaboltimo
nucleotz’dico
1. Deficiencia de adenilato kinasa (AK)
(2). La AK cataliza la interconversión
de
AMP, ADP y ATP. Se han notificado síndromes hemolíticos relacionados con deficiencia de AK.
2. Deficiencia de pirimidina-5’-nucleotidasa (P-5’-N) (2, 4, 9). La P-5’-N cataliza
232
BOLETIN
DE LA OFICINA SANITARIA
la defosforilación hidrolítica de pirimidina5’-ribosa monofosfatos. No se conoce la función de esta enzima dentro del metabolismo
del eritrocito. La deficiencia hereditaria de
la P-5’-N causa anemia hemolítica y se caracteriza por un marcado punteado basófilo
observable en frotis de sangre teñida con el
colorante de Wright, y por acumulación de
concentraciones elevadas de nucleótidos de
pirimidina en los eritrocitos.
3. Bajo ATP (9). Se han descrito varios
casos de anemia hemolítica crónica con un
modo de herencia autosómico dominante.
Este síndrome hemolítico se caracteriza por
una concentración de ATP y de nucleótidos
de adenina en los eritrocitos inferior al 50%.
Es reciente la demostración de que en este
síndrome la principal anormalidad enzimática es una hiperactividad de la enzima adenosina desaminasa.
Ictericia neonatal y errores congénitos
del metabolismo
del eritrocito
Como causa de hemólisis, los errores
congénitos del metabolismo del eritrocito
hacen al neonato muy susceptible a la hiperbilirrubinemia,
ya que en esta edad el
hígado es incapaz de conjugar de manera
adecuada .a la bilirrubina,
por eso son
dignos de especial atención en el período
neonatal. En algunos países asiáticos y de
la cuenca mediterránea con gran frecuencia de hiperbilirrubinemia
neonatal grave, la ictericia de etiología desconocida es
un problema de salud pública (14). En estos países la asociación de ictericia neonatal con deficiencia
de G-6-FD también
constituye un problema de salud pública
(14, 19-24). En varios países africanos (15
18) y en Jamaica (25) se ha encontrado
una incidencia muy elevada de la deficiencia de G-6-FD en neonatos con ictericia moderada o grave, pero se desconoce
la patogénesis de la ictericia en neonatos
con deficiencia de G-6-FD. También en
Hong Kong se ha notificado una incidencia elevada de deficiencia de piruvato ki-
Septiembre
PANAMERICANA
1984
nasa en neonatos chinos con ictericia (26),
aunque cabe notar que este hallazgo no se
ha observado en otras poblaciones asiáticas (14). Es probable, entonces, que otros
metabólicos
que
errores
congénitos
causan hemólisis pudieran asociarse con
ictericia neonatal y, por lo tanto, se impone considerarlos como posibilidad
diagnóstica al evaluar a un neonato que presente anemia o hiperbilirrubinemia,
o
ambas, pues la identificación
de la etiología exacta de la hemólisis permitirá
un
mejor manejo médico del paciente y obtener información
que permita definir la
frecuencia relativa de esos errores congénitos y, por ende, evaluar su importancia
relativa como problema médico. En la actualidad es posible el tamizaje de ll errores congénitos metabólicos del eritrocito,
9 de ellos por medio de procedimientos
enzimáticos por fluorescencia (27-32) y 2
por cuantificación
de un metabolito
intraeritrocitario
específico.3
En el programa ya citado en la Introducción, de la División de Genética de la
Unidad de Investigación
Biomédica del
Centro Médico de Occidente del Instituto
Mexicano del Seguro Social, los resultados
obtenidos (33-35) hasta la fecha sugieren
en primer lugar que los errores congénitos
del metabolismo eritrocitario,
como causa
de ictericia neonatal, parecen no ser un
problema de salud pública en el noroccidente de México y, en segundo lugar, que
el 1% de la ictericia neonatal en varones
se debe a la deficiencia de G-6-FD, hallazgo que, por sí solo, justifica la búsqueda
sistemática del defecto enzimático en recién nacidos con ictericia.
Mecanismos moleculares
enzimáticos del eritrocito
de los defectos
A nivel genético, las mutaciones que
afectan genes reguladores o genes estruc3 Vaca, G et al Las eritroenzimopatías
y pmccdimientos
prensa).
de tamizaje.
Bol Of Sund
hereditarias.
II. Métcdar
Panam 97(4), 1984 (en
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS
turales pueden causar defectos enzimáticos hereditarios,
y las mutaciones estructurales o regulatorias, originar una disminución en la síntesis de la enzima. Otras
consecuencias posibles de las mutaciones
estructurales son a) inestabilidad
molecular o eficiencia catalítica alterada del producto del gen mutado, b) ausencia de activación de una proenzima inactiva en
una enzima catalíticamente
activa, y c)
modificaciones
postraduccionales
anormales. Las consecuencias b) y c) también
pueden resultar por defectos en los sistemas de activación o modificación
(9).
Los métodos inmunológicos se han convertido en un valioso recurso para el estudio
de los errores congénitos del metabolismo
del eritrocito. Las titulaciones enzimáticas e
inmunológicas en células jóvenes que sintetizan proteínas (leucocitos) yen célulasviejas
que no las sintetizan (eritrocitos) permiten
decidir entre las posibilidades señaladas con
anterioridad (36). Se han informado los resultados de las titulaciones enzimáticas e inmunológicas de 18 diferentes variantes de G6-FD; 6 deellasmostraroninestabilidadmolecular y actividad específica inmunológica
normal en tanto que las otras 12 presentaron
inestabilidad
molecular
y actividad
específica inmunológica disminuida (36). Es
posible que la inestabilidad molecular de la
enzima mutada sea la causa principal de las
deficiencias de enzimas del eritrocito. Este
mecanismosehademostrado,
además, para
variantes de PK, GFI y TFI (9). Ciertas variantes de PK, que son un ejemplo de activación anormal de una proenzima exhiben
grandes cambios cinéticos (9). La mayoría
de los errores congénitos del metabolismo
tienen un modo de herencia autosómico recesivo y son poco frecuentes, de tal manera
que el estado hornocigoto “verdadero” solamente es probable si existe consanguinidad
entre los progenitores; en otros casos, los sujetos son heterocigotos para dos diferentes
alelos mutados (8, 9). En este último caso los
alelos mutados pueden codificar un polipéptido estructuralmente
modificado
o
233
bien, pueden ser “silenciosos” en el sentido
de que nose sintetiza ninguna proteínareconocible enzimática o inmunológicamente
(9). Se han descrito dobles estados heterocigotos para la deficiencia de PK causados por
la presencia de dos alelos mutados, con
estructuras diferentes. Se han mencionado
casos con deficiencia de GFI por la presencia
de un alelo mutado, modificado
en su
estructura y de un alelo “silencioso”, aunque
se desconoce la naturaleza de la mutación
(91, y también otros que presentaron incremento en la actividad de una enzima por
causa de mutaciones de genes estructurales
que condujeron
a un incremento
en la
síntesis de la proteína enzimática (G-6-FD
Hektoen) (371, o a un aumento en la actividad catalítica de la enzima (algunas variantes de fosforibosil pirofosfato sintetasa) (38).
Es reciente la descripción de la primera
enfermedad por sobreproducción
de una
enzima estructuralmente
normal en humanos (39-41). Esta es una anemia hemolítica hereditaria, al inicio catalogada como
síndrome del “bajo ATP”, que se transmite como un rasgo autosómico dominante y
cuyas
principales
características
bioquímicas son un incremento de 45 a 70
veces en la actividad de la enzima adenosina desaminasa y una disminución
de los
niveles de ATP en el eritrocito (39, 40). Se
ha demostrado que este incremento en la
actividad de la adenosina desaminasa se
produce por un aumento en la concentración de la enzima en los eritrocitos causado
por un incremento en la síntesis en los
eritroblastos y en los reticulocitos, y, aunque no se conoce el mecanismo preciso de
esta anormalidad, se especula que pudiera
tratarse de una mutación
de un gen
controlador (42).
Terapia
No hay tratamientos específicos para
tos defectos enzimáticos pero se aplican
gunos no específicos. Las transfusiones
útiles cuando la hemólisis es grave y
esalson
los
234
BOLETIN
DE LA OFICINA SANITARIA
neonatos con frecuencia requieren transfusión de intercambio;
la esplenectomía ha
mostrado ser benéfica en casos de hemólisis grave en individuos con deficiencia de
PK, GFI o Hx (Z-6); se recomienda que los
pacientes con deficiencia de G-6-FD eviten
el contacto con agentes desencadenantes
de crisis hemolíticas (3); resultados de varios estudios sugieren que la vitamina E en
dosis farmacológicas
reduce la hemólisis
crónica en casos con deficiencia de G-6FD, sin embargo, no se ha observado este
efecto en otros estudios, de los cuales hacen una revisión Johnson et al. (43).
Epidemiología
Los errores congénitos metabólicos del
eritrocito más frecuentes en orden decreciente son: las deficiencias de G-6-FD, de
PK y de GFI. La deficiencia de G-6-FD es
la anormalidad
enzimática
hereditaria
más común en el humano, ya que se distribuye mundialmente
y afecta a millones de
personas de todas las razas, aunque su frecuencia varía de manera notable entre distintos grupos étnicos (3, 4, 36, 44, 45). Al
respecto, la Organización
Mundial de la
Salud, por medio de un Informe Técnico,
ha presentado la distribución detallada de
la deficiencia de G-6-FD entre varios grupos poblacionales (46). Es muy raro encontrar este defecto enzimático en el centro y el norte de Europa y en los indígenas
americanos; en cambio, se han observado
prevalencias elevadas en judíos kurdos, en
sujetos de raza negra, africanos o americanos, y provenientes de la cuenca mediterránea; también es frecuente en Extremo
Oriente, Filipinas y Tailandia (3, 4, 46).
La deficiencia de PK es rara en relación con la de G-6-FD; sin embargo, se
coloca en el segundo lugar de frecuencia y
se ha encontrado en muchas regiones del
mundo. Se han descrito más de 250 casos
de sujetos con anemia hemolítica por deficiencia de PK, la mayoría de ellos de
PANAMERICANA
Septiembre
1984
raza nórdica (2, 4). En cuanto a la deficiencia de GFI se sitúa en tercer lugar (Z),
ya que se han descrito más de 25 casos (9)
en diferentes partes del mundo. Los demás errores congénitos del metabolismo
del eritrocito son raros.
En lo que se refiere a América Latina
Arends publicó una excelente revisión
sobre hemoglobinopatías
y deficiencia de
G-6-FD en poblaciones de esa región (47),
según la cual es muy rara 0 no existe en indios, y aparece con elevada frecuencia en
poblaciones no indias de Suriname, Trinidad, Puerto Rico, Brasil y Venezuela (47);
el autor concluye que en algunos países latinoamericanos
esta deficiencia puede ser
un problema de salud pública (47). Lisker
et al. han estudiado los aspectos epidemiológicos de este defecto enzimático en
México, comunicado en 1976 en un trabajo en el que resumen los resultados de sus
múltiples estudios poblacionales (48); allí
se muestra que la frecuencia es muy baja
en indígenas (0,57%) y elevada en mestizos
de las costas de los estados de Guerrero
(4,09%) y Tabasco (3,75%) (48).
Para finalizar, debe señalarse que el estudio de las eritroenzimopatías
hereditarias ha rebasado su importancia
clínica
para convertirse en una importante
área
de investigación, entre cuyas perspectivas
cabe señalar los estudios de la relación
entre la estructura de la proteína y su función, y el análisis del defecto genético a
nivel de DNA (9).
Resumen
En relación con un programa de detección de eritroenzimopatías,
se revisan las
características generales de las eritroenzimopatías hereditarias desde un punto de
vista de la bioquímica genética.
Se han descrito más de 20 diferentes deficiencias hereditarias de enzimas del eritrocito y por lo menos 14 de ellas se asocian con hemólisis aguda o crónica. LOS
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
HEREDITARIAS
errores congénitos del metabolismo
del
eritrocito involucran
a enzimas de la vía
de Embden-Meyerhof,
de la derivación
hexosamonofosfato
y de la biosíntesis del
glutatión,
así como del metabolismo nucleotídico.
Las deficiencias
enzimáticas
específicas pueden dar por resultado una
disminución
en la capacidad de sintetizar
ácido adenosintrifosfórico
(ATP) o una
falla para mantener niveles adecuados de
NADPH
(nicotinamida
adenina
dinucleótido fosfato reducido) y glutatión reducido: en el primer caso se cree que la
falla en la generación de energía es fundamental en la patogénesis de la hemólisis,y en el segundo, la desnaturalización
oxidativa de la hemoglobina es la principal causa del proceso hemolítico.
Los
errores congénitos del metabolismo
del
eritrocito más frecuentes en orden decreciente son: las deficiencias de glucosa-6fosfato deshidrogenasa (G-6-FD), piruvato
235
kinasa (PK) y glucosa-fosfato
isomerasa
(GFI) . En varios países del mundo se ha encontrado una incidencia elevada de la deficiencia de G-6-FD en neonatos ictéricos; en
algunos de ellos la asociación de ictericia
neonatal con deficiencia de G-6-FD es un
problema de salud pública. La causa principal de las deficiencias hereditarias de enzimas del eritrocito parece ser la inestabilidad de la enzima mutada. No hay terapias
específicas para estos defectos enzimáticos;
sin embargo,
las transfusiones
y la
esplenectomía son medidas útiles. A los enfermos con deficiencia de G-6-FD se les debe proteger de la exposición a agentes desencadenantes de crisis hemolíticas. De los
14 errores congénitos del metabolismo del
eritrocito claramente relacionados con hemólisis, ll tienen un modo de herencia
autosómico recesivo, 2 se heredan como caracteres ligados al sexo y 1 tiene un modo de
herencia autosómico dominante.
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Hereditary red blood cell enzyme disorders. 1.
Biochemical and genetic factors (Summary)
The general characteristics of hereditary red
blood cell enzyme deficiencies are examined
from a biochemical and genetic standpoint in
relation to a program to detect such disorders.
More than 20 different hereditaty red blood
ce11enzyme deficiencies have been described and
at least 14 of them have been associated with
acute or chronic hemolysis. Congenital defects
in red blood ce11metabolism involve the enzyme
systems of the Embden-Meyerhof
pathway, of
the hexose monophosphate
pathway, of the
biosynthesis of glutathione
and of nucleotide
metabolism.
Specifíc enzyme deficiencies may
result in decreased capacity
to synthesize
adenosine triphosphate (ATP) or in the failure
to maintain proper levels of NADPH (reduced
nicotinamide-adenine
dinucleotide phosphate)
and reduced glutathione.
In the first case, the
failure to generate energy is believed to be a
basic factor in the pathogenesis of hemolysis; in
che second, denaturation
of hemoglobin
through oxidation is the principal cause of the
development of hemolysis. The most frequent
congenital defects in erythrocyte metabolism in
decreasing order are: deficiency of glucose-6phosphate
dehydrogenase
(G-6-PD),
of
pyruvate kinase (PK) and of glucose phosphate
isomerase (GPI). High incidence of G-6-PD
deficiency
has been found among icteric
neonates in severa1 countries of the world and
the association of neonatal icterus with G-6-PD
deficency is a public health problem in some of
238
BOLETIN
DE LA OFICINA
SANITARIA
those countries. The main cause of hereditary
red blood ce11enzyme deficiency seems to be the
instability of the mutated enzyme. Although
there are no specific therapies for such enzyme
defects, transfusions and splenectomy are useful
measures. Patients with G-6-PD deficiency
PANAMERICANA
Septiembre
1984
should be protected from exposure to agents
that lead to hemolytic
crisis. Of the 14
congenital defects in erythrocyte metabolism
clearly related to hemolysis, ll are autosomal
recessive, two are inherited as sex-linked traits
and one is autosomal dominant.
As eritroenzimopatias
hereditárias 1.
Aspectos bioquímicos e genéticos (Resumo)
Em relacão com um programa de deteccáo
do eritrócito que são mais freqüentes em ordem
das eritroenzimopatias,
examinam-se
as decrescente sao: as deficiéncias da glicose-6características
gerais das eritroenzimopatias
fosfato deshidrogenada
(G-6-FD),
piruvato
hereditárias do ponto de vista da bioquímica
cinase (PC) e glicose-fosfato isomerasa (GFI).
genética.
Encontra-se em vários países do mundo elevada
Descreveram-se já mais de 20 diferentes
incidencia da defrciéncia de G-6-FD em recémdeficiencias
hereditárias
de enzimas
do nascidos ícteros; em alguns de les a associacão
eritrocito e pelo menos 14 delas se associam com de icterícia em neonatos com deficiéncia de Ghemólise aguda ou crônica. Os erros congênitos
6-FD constitui um problema de saúde pública.
do metabolismo do eritrócito envolvem enzimas
A causa principal das deficiencias hereditárias
da via de Embden-Meyerhof,
de derivacão
de enzimas do eritrocito parece ser a falta de
hexose-monofosfátase
e da biosíntese
do estabilidade
da enzima mutatória.
Náo há
glutatião,
bem
como
do metabolismo
terapias
específicas
para
esses defeitos
As deficiencias
enzimáticas
enzimáticos
embora
nucleotide.
as transfusóes
e a
específicas podem causar urna diminui~ão na esplenoctomia sejam medidas úteis. Os doentes
sintetizar
que tém deficiéncia de G-6-FD devem ficar
capacidade
de
ácido
adenosintrifosfórico
(ATP) ou urna falha para
protegidos
de ser expostos a agentes que
manter
níveis
adequados
de NADPH
desencadeem crises hemolíticas. Dos 14 erros
(nicotinamida
adenina
dinucleótide
fosfato
congénitos
do metabolismo
do eritrócito
reduzido) e glutatião reduzido; no primeiro caso claramente relacionados com hemólise, 11 tém
acredita-se que a falha na geracão de energia é um método de heranca autossômico recessivo,
fundamental na patogênese da hemólise, a no herdam-se dois como caracteres ligados com o
segundo
a desnaturalizacáo
oxidante
da sexo e um tem um modo de heranca
hemoglobina é a causa principal do processo autossômico dominante.
hemolítico. Os erros congênitos do metabolismo
Érythroenzymopathies
héréditaires.1.
Aspects biochimiques
et génétiques (Résumé)
Les
caractéristiques
générales
des
érythroenzymopathies
héréditaires
ont été
analysées du point de vue de la biochimie
génétique, en rapport avec un programme de
détection des érythroenzymopathies.
Plus de 20 déficiences héréditaires d’enzymes
érythrocytaires ont été décrites, et au moins 14
d’entre elles sont associées à une hémolyse sigue
ou chronique.
Les erreurs congénitales du
métabolisme
des érythrocytes
incluent
des
enzymes du cycle de Embden-Meyerhof,
de
celui des hexoses monophosphate,
ainsi que de
la biosynthese du glutathion et de métabolisme
des nucléotides.
Les carentes enzymatiques
spécifiques peuvent donner lieu à une moindre
capacité de synthèse d’ATP (adénosinetriphosphate) ou à l’incapacité
de maintenir
les
concentrations optimales de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit) et
de glutathion
réduit. Il semblerait,
dans le
premier cas, que le manque d’énergie soit
fondamental
au cours de la pathogénèse de
l’hémolyse et, dans le deuxième cas, que la
dénaturalisation
oxidative
de l’hémoglobine
Vaca et al.
ERITROENZIMOPATIAS
constitue la principale
cause d’hémolyse. Les
erreurs
congénitales
du métabolisme
des
sont en ordre
d’importance
érythrocytes
de glucose-6décroissante:
la déficience
phosphate
deshydrogenase
(G-6-PD),
de
pyruvate kinase (PK) et de glucose-phosphate
isomérase (GPI). Une fréquence élevée de
déiiciences en G-6-PD chez les nouveaux-nés
ictériques a été rapportée dans plusieurs pays, et
dans certains cas, cela constitue un problème de
santé publique. L’instabilité de l’enzyme mutée
semble être la cause principale
de ces
I
SIMPOSIO
239
HEREDITARIAS
déficiences. Bien que l’on ne dispose pas encare
d’une thérapie spécifique pour corriger ces
défauts enzymatiques,
les transfusions et la
splénectomie
constituent
des mesures de
quelque utilité.
Les déficients en G-6-PD
doivent éviter l’exposition aux possibles agents
responsables de crises hémolytiques. Onze des
quatorze défauts congénitaux du métabolisme
des érythrocites
sont transmis
de facon
autosomique recessive, deux sont liés au sexe et
un est autosomique dominant.
SOBRE ENFERMEDADES
INFECCIOSAS
Del 4 al 8 de noviembre de 1984 tendrá lugar en Bogotá, Colombia,
el Simposio Perspectivas de Salud para el Año 2000. Horizontes en el
Control de las Enfermedades Infecciosas. El Departamento
de Inmunología del Hospital San Juan de Dios de la Universidad Nacional de Colombia y la Universidad Rockefeller de New York a través de su Departamento de Bacteriología e Inmunología han organizado este acontecimiento
al
cual asistirán autoridades nacionales, representantes de organismos internacionales y los más destacados investigadores en la materia con objeto
de: a) Presentar los trabajos ya concluidos en los cuales se expone el producto concreto de las investigaciones realizadas sobre el control de algunas enfermedades
infecciosas y las distintas metodoloLgías, aproximaciones y problemas en la búsqueda de estas soluciones. De igual manera
discutir los avances de otros aún en proceso, que ameritan por su importancia ser difundidos entre públicos especializados.
b) Analizar y aclarar el desarrollo científico y tecnológico en relación con el control de las
enfermedades infecciosas en los países del Tercer Mundo, así como las
aplicaciones previstas para el futuro inmediato. c) Revisar las experiencias positivas de las investigaciones
que se adelantan actualmente
por
parte de diferentes grupos en estas áreas, a fin de enriquecer con sus enseñanzas el desarrollo científico y tecnológico en los países en vías de desarrollo. d) Promover intercambios
con grupos de probada excelencia
científica en el Tercer Mundo, con el propósito de establecer un frente
común en la solución de los problemas de salud generados por estas enfermedades.
Las personas interesadas
pueden dirigirse
a: A.A. 53703- Tel.
2339006, Bogotá, Colombia.