El efecto analgésico agudo de los antiinflamatorios no esteroideos

ORIGINAL
503
R e v. Soc. Esp. Dolor
7: 503-510, 2000
El efecto analgésico agudo de los antiinflamatorios no
esteroideos se debe al bloqueo de la ciclooxigenasa-1
J. Mazarío*, R.E. Solano* y J.F. Herr e ro *
Mazarío J, Solano RE and Herrero JF . The acute
analgesic effect of non-steroid anti-inflammatories is
due to the blockade of cyclooxygenase-1 . Rev Soc
Esp Dolor 2000; 7: 503-510.
SUMMAR Y
Objectives:
The aim of this paper is to determine whether non-steroid anti-inflammatories (NSAIDs) that act as selective blockers of cyclooxygenase 2 (COX-2) are capable, by themselves, to produce a powerful antinociceptive effect, or if the
blockade of COX-1 is also re q u i red in order to obtain a pow e rful and effective antinociception in acute experiments.
In addition, the analgesic power and effectiveness of both
types of blockades have been studied in both normal and
hyperalgic animals.
Materials and methods:
Male Wistar rats were divided into one group of norm a l
animals and another group of animals with monoarthritis
induced by the administration of intra-articular carrageenin
the day before the experiment. The animals were maintained under analgesia with chloralose and isolated motor
units activated by repeated painful mechanical stimulation
w e re re c o rded each three minutes. Antinociceptive eff e c t s
of non-selective NSAIDs, such as dexketoprophene tro m etamol and S(+)-flurbiprophene trometamol, and the COX-2
selective blocker, rofecoxib, administered intravenously in
accumulative doses each 2 minutes, were studied.
Results:
Rofecoxib, a selective blocker of COX-2, did not re d u c e
significantly the nociceptive responses neither in norm a l
animals nor in animals with monoarthritis, with dosis of up
*Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.
Madrid.
Recibido: 0 5 - 0 4 - 0 0 .
Aceptado: 2 7 - 0 6 - 0 0 .
19
to 128 µmol.kg-1 (40 mg/kg). Dexketoprophene tro m e t amol and S(+)-flurbiprophene trometamol behaved as pow e rful and effective anticonceptive agents in animals with
monoarthritis, with DE50 of 4 and 6,1 µmol.kg -1 , re s p e c t ively, and a maximum effect of 5,8 ± 2 % and 14 ± 2 %
c o m p a red to control animals, with accumulated maximum
doses of 25,6 µmol.kg-1 (10,2 µmol.kg -1 ) for dexketopro phene trometamol and 26,3 µmol.kg -1 (9,6 µmol.kg-1) for
S ( + ) f l u r b i p rophene trometamol. In normal animals without
articular inflammation, the only drug that had antinociceptive effect was dexketoprophene tro m e t a m o l .
Conclusions:
Selective blockade of COX-2 is not enough to induce
antinociception in models of acute articular inflammation.
In this type of experiments, the antinociceptive effect is
only observed with mixed blockers of COX-2, so this eff e c t
can be attributed to the blockade of COX-1 or the incre ased effect caused by the blockade of both enzymes. Furth e rm o re, dexketoprophene trometamol has shown to be
m o re powerful, and in normal animals more effective than
S ( + ) - f l u r b i p rophene trometamol. © 2000 Sociedad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A.
Key wor ds: Pain. Inflammation.
NSAIDs. Hyperalgesia.
Cyclooxygenase-1.
RESUMEN
Objetivos:
El objetivo del presente trabajo es averiguar si los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que ejercen un bloqueo
selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) son capaces, por
sí solos, de provocar un efecto antinociceptivo intenso, o
es necesario también el bloqueo de la COX-1 para obtener
una antinocicepción potente y efectiva en experimentos
agudos. Asimismo, se ha estudiado la potencia y efectividad analgésica de ambos tipos de bloqueos en animales
n o rmales y animales con hiperalgesia.
Material y métodos:
Se utilizaron ratas Wistar macho divididas en un grupo
de animales normales y otro con monoartritis inducida por
504
J. MAZARÍO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2000
la administración de carragenina intraarticular el día anterior al experimento. Los animales se mantuvieron anestesiados con cloralosa y se re g i s t r a ron unidades motoras aisladas activadas mediante estimulación mecánica nociva
repetida cada tres minutos. Se estudiaron los efectos antinociceptivos de los AlNEs no selectivos dexketoprofeno trometamol y S(+)-flurbiprofeno trometamol y del bloqueante
selectivo de la COX-2, rofecoxib, administrados por vía i ntravenosa en dosis acumulativas cada 21 minutos.
Resultados:
El bloqueante selectivo de la COX-2 rofecoxib no indujo
reducción significativa de las respuestas nociceptivas ni en
animales normales ni en animales con monoartritis, con
dosis de hasta 128 µmol.kg -1 (40 mg.kg -1). El dexketopro f eno trometamol y el S(+)-flurbiprofeno trometamol se comp o r t a ron como potentes y efectivos fármacos antinociceptivos en animales con monoartritis, con DE50 de 4 y
6,1 µmol.kg -1 respectivamente, y un efecto máximo de
5,8±2% y 14±2% respecto al control, con las dosis máximas acumuladas de 25,6 µm o l . k g -1 (10,2 mg.kg-1) para el
d e x k e t o p rofeno trometamol y de 26,3 µm o l . k g -1 ( 9 , 6
m g . k g -1) para el S(+)-flurbiprofeno trometamol. En animales normales, sin inflamación articular, el único fár m a c o
que provocó un efecto antinociceptivo fue el dexketopro f eno tro m e t a m o l .
Conclusiones:
El bloqueo selectivo de la COX-2 no es suficiente para
inducir antinocicepción en modelos de inflamación articular
aguda. En este tipo de experimentos el efecto antinociceptivo únicamente se observa con bloqueantes mixtos de la
COX-2, por lo que se puede achacar este efecto al bloqueo
de la COX-1 o a una potenciación surgida del bloqueo de
ambos isoenzimas. Asimismo, el dexketoprofeno trometamol se muestra más potente, y en animales normales más
efectivo, que el S(+)-flurbiprofeno trometamol. © 2000 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones,
S.A.
Palabras clave:
D o l o r. Inflamación. Ciclooxigenasa-1.
AINEs. Hiperalgesia.
INTRODUCCIÓN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son
fármacos utilizados ampliamente en el tratamiento
de los procesos inflamatorios y del dolor. Son un
grupo de fármacos con una composición molecular
muy variada pero con un mecanismo de acción común, descrito por Vane en 1971 (1), la inhibición de
la ciclooxigenasa (COX), enzima que cataliza la
transformación del ácido araquidónico mediante distintos pasos oxidativos en prostaglandinas.
El descubrimiento de que la síntesis de novo de un
segundo tipo de COX puede ser inducida por sustancias como los lipopolisacáridos bacterianos (2) o adyuvante de Freund (3), abrió nuevas expectativas en
el tratamiento del dolor asociado a procesos inflamatorios. La nueva sintasa, o sintasa inducible, no era
sino una isoforma distinta de la COX (COX-2), codificada por un gen diferente al de la isoforma ya conocida, o constitutiva, que pasó a denominarse COX1 (4). Se observó que la COX-1 se expresaba en casi
todos los tejidos sanos, produciendo prostaglandinas
como parte de la regulación homeostática en condiciones fisiológicas. La isoforma COX-2 estaba prácticamente ausente de los tejidos normales, aunque su
síntesis se inducía rápidamente en condiciones de inflamación y se encuentra muy elevada en exudados
inflamatorios (5). Asimismo, los niveles de COX-2,
y por tanto de prostaglandinas, se encontraban muy
elevados en zonas de procesamiento de la información nociceptiva, como por ejemplo la médula espinal, pudiendo ser una de las causas de la hiperactividad neuronal responsable de la sensibilización
central e hiperalgesia características del dolor asociado a fenómenos de inflamación.
Basándose en estos datos, la búsqueda de nuevos
AINEs con una acción de bloqueo selectivo de la
COX-2 ha constituido uno de los objetivos más importantes de muchos grupos de investigación. Este
bloqueo selectivo provocaría una inhibición de la
síntesis de prostaglandinas inducida por el proceso
inflamatorio pero no de la síntesis fisiológica de
prostaglandinas necesaria para la conservación del
equilibrio homeostático de muchos tejidos. En consecuencia, los efectos terapéuticos, analgésicos y antiinflamatorios, serían muy potentes mientras que los
efectos secundarios serían irrelevantes.
Sin embargo, trabajos publicados recientemente indican que la COX-2 no sólo aparece en situaciones de inflamación o daño tisular, sino que
también está presente de forma constitutiva en algunos tejidos, contribuyendo necesariamente a su
homeostasis (4). Más aún, algunos autores han
descrito propiedades antiinflamatorias de la
COX-2, o de algunas prostaglandinas resultantes
de su acción, en fases tardías de la inflamación
(6). Estos datos indican que el bloqueo de la
COX-2 no siempre va a resultar efectivo en el tratamiento del dolor y que, además, su bloqueo provocará efectos no deseados sobre aquellos tejidos
en los que se encuentra de forma constitutiva.
Además, se ha observado que la COX- 1 se sobreexpresa en situaciones de inflamación (4), con lo
cual sería necesario su bloqueo para lograr una
20
E L E F E C TO ANALGÉSICO AGUDO DE LOS A N T I I N F L A M ATORIOS NO ESTEROIDEOS
SE DEBE A L EMPLEO DE LA C I C L O O X I G E N A S A - 1
analgesia efectiva. Por otra parte, el bloqueo selectivo de la COX-2 está exento de las acciones
beneficiosas procedentes del bloqueo de la COX1, como es la antiagregación plaquetaria en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
Una segunda aproximación experimental al problema, que trata de responder a las dudas suscitadas mas arriba con el bloqueo selectivo de la COX2, fue la búsqueda de AINEs que tuvieran efecto a
dosis bajas, que atravesaran fácilmente la mucosa
gástrica y la barrera hematoencefálica y que tuvieran un efecto bloqueante de ambos isoenzimas. De
esta forma, el tiempo de contacto del AINE con tejidos periféricos sería mínimo, y provocaría por
tanto pocas acciones adversas, y el efecto sobre
ambos isoenzimas combinaría una acción analgésica muy intensa. Este tipo de aproximación experimental se inició con el dexketoprofeno trometamol
(7), un AINE con actividad sobre ambos isoenzimas, cuyas características principales son, en primer lugar, la de poseer una gran hidrosolubilidad,
gracias a la sal de trometamina añadida a su estructura, y la de requerir bajas dosis por contener en su
estructura únicamente el isómero activo. Es por
ello capaz de atravesar la mucosa gastrica fácil y
rápidamente, evitando un contacto prolongado y
acciones secundarias en este sitio, pero además, es
capaz de atravesar la barrera hematoencefálica fácilmente ya que la sal de trometamina es hidrolizada rápidamente en plasma. De esta forma su acción
analgésica es rápida y potente (8).
No está claro, por tanto, que el bloqueo único
sea el más adecuado en situaciones de sensibilización o hiperalgesia, ni siquiera que realmente sea
efectivo en muchos casos, especialmente si los fármacos empleados no tienen un acceso adecuado al
sistema nervioso central y, por tanto, no pueden
ejercer una acción directa en los lugares donde se
eleva la síntesis de prostaglandinas.
El objetivo del presente trabajo es averiguar si
el bloqueo selectivo de la COX-2 es capaz de inducir una antinocicepción tan intensa como la que
pueden provocar otros AINEs o si, por el contrario, es necesario el bloqueo de ambos isoenzimas
para lograr una analgesia completa. Para averiguarlo se comparó el efecto antinociceptivo de dos
AlNEs con acciones sobre las dos isoformas de
COX (dexketoprofeno trometamol y flurbiprofeno
trometamol, Laboratorios Menarini S.A.) y la de
un bloqueante selectivo de la COX-2 (rofecoxib,
Merk) en animales normales y en animales con
monoartritis inducida por carragenina, en la preparación de unidades motoras aisladas (UMAs).
21
505
MÉTODOS
P re p a r a c i ó n
Los experimentos se llevaron a cabo en 71 ratas
macho adultas de la cepa Wistar con un peso comprendido entre los 250 y los 380 g divididas en un
grupo control y un grupo con monoartritis. La tarde
anterior al experimento los animales del grupo con
monoartritis fueron anestesiados brevemente con halotano (2% en oxígeno) y se les inyectaron 50 µl de
carragenina λ (SIGMA, 10 mg.ml -1 en agua destilada) en la rodilla derecha. La cirugía preparatoria, bajo anestesia de halotano en oxígeno (5% para inducción y 2% para mantenimiento), consistió en la
canulación de la tráquea, una de las arterias carótidas
(para el registro de la presión arterial) y dos venas
yugulares (para administración de fármacos, anestesia y fluidoterapia). Tras la cirugía el animal se trasladó a la zona de registro, se le fijó la pata trasera derecha en extensión con escayola y se interrumpió la
administración de halotano para continuar la anestesia con α-cloralosa (SIGMA) (50 mg.kg -1 para inducción y 30 mg.kg -1. h-1 para mantenimiento mediante
una bomba de infusión). Antes de comenzar el experimento la preparación se dejó reposar al menos una
hora. La temperatura se mantuvo controlada a
3 7 ±0,5° C mediante una manta homeotérmica convencional. La presión arterial fue constantemente
monitorizada y el animal respiró siempre de forma
espontánea aire enriquecido con oxígeno. La valoración del grado de inflamación articular se realizó midiendo el perímetro de la rodilla antes de la administración de carragenina y al finalizar el experimento.
Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento con una sobredosis de pentobarbital sódico
( E u t a - L e n d e r, Normon). Todos los experimentos llevados a cabo en el presente estudio fueron realizados
de acuerdo con la legislación europea relativa al uso
de animales en experimentación.
R e g i s t ro de unidades motoras aisladas
Se provocaron reflejos de retirada mediante la estimulación nociva mecánica y eléctrica de los dedos
de la pata trasera derecha, que fueron registrados como unidades motoras aisladas (UMAs) en músculos
de la misma pata, siguiendo la técnica descrita en detalle en trabajos anteriores (9,10). La Figura 1 muestra un resumen de la técnica empleada y un registro
original de una unidad motora. Brevemente, las
UMAs se registraron empleando un electrodo bipolar
506
J. MAZARÍO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2000
Fig. 1.— Registro de unidades motoras de ratas anestesiadas con α-cloralosa. La figura muestra un esquema del sistema de registro mediante electrodos bipolares de volframio insertados en músculos de la pata trasera derecha del
animal. Las unidades motoras se activaron con estímulos mecánicos nocivos aplicados en los campos receptores cutáneos de las unidades. La pata se mantuvo fija en extensión mediante un molde de escayola. A la derecha de la figura se presenta un registro original de una unidad motora activada en este caso tanto por estimulación mecánica como
por estimulación eléctrica.
de volframio insertado a través de la piel y manejado
con un micromanipulador. El electrodo se situó en la
zona media de la pata del animal, equidistante entre
la rodilla y el talón del animal, donde se encuentran
los cuerpos de músculos implicados directamente en
el reflejo de retirada de estos animales: extensor largo de los dedos, tibial anterior y peroneo larg o
(9,10). El punto de registro se situó, por tanto, en zonas no afectadas directamente por la inflamación
(que podrían haber alterado las condiciones fisiológicas de los músculos) pero sí en músculos implicados directamente en respuestas puramente nociceptivas cuya actividad se condiciona por la situación de
sensibilización central o hiperexcitabilidad medular
inducida por la artritis. Para la búsqueda de las
UMAs se aplicó una ligera presión en los dedos de la
pata y se aislaron con la ayuda de un discriminador
de ventana. Sólo se seleccionaron aquellas unidades
que tenían una frecuencia de disparo estable. Las
UMAs se activaron mediante estímulos mecánicos
nocivos de 10 segundos de duración a una intensidad
de, aproximadamente, 0,2 N sobre el umbral en un
área de 14 mm 2. Se consideró como umbral la inten-
sidad mínima necesaria para producir un disparo estable (no adaptado) de la unidad.
Fármacos, recogida de datos y análisis estadístico
Los fármacos se administraron por vía intravenosa
y de forma acumulativa, doblando sucesivamente la
dosis previa. Se consideró como control la media de
las respuestas obtenidas en los tres ciclos anteriores
a la administración de la primera dosis del fármaco.
Los fármacos empleados fueron dexketoprofeno trometamol, S(+)-flurbiprofeno trometamol y rofecoxib
(donados por Laboratorios Menarini S.A.) y se inyectaron cada siete ciclos de estimulación (21 minutos) tomando para el análisis la media de los dos últimos ciclos de cada periodo interdosis.
El registro de los datos y el protocolo de estimulación se realizaron utilizando programas comerciales
(CED, U.K.; Spike 2 para Windows). Para el análisis
estadístico se utilizó el test de A N O VA de una vía con
post-test de Dunnett con respecto al control, y el Ttest pareado para el análisis de la inflamación articu22
E L E F E C TO ANALGÉSICO AGUDO DE LOS A N T I I N F L A M ATORIOS NO ESTEROIDEOS
SE DEBE A L EMPLEO DE LA C I C L O O X I G E N A S A - 1
lar, utilizando programas comerciales (GraphPadPrism y GraphPad-Instat para Windows 95). Los datos se presentan como media ± error estándar de la
media (e.e.m.). El nivel de significación estadística se
presenta como: * p<0,05, ** p<0,01 y *** p<0,001.
RESULTADOS
Animales normales
La Figura 2 muestra el efecto observado con la administración de dosis acumulativas de los tres A l N E s
estudiados. El dexketoprofeno trometamol fue el único de los tres fármacos capaz de producir una reducción significativa de las respuestas evocadas por estimulación mecánica en animales normales (n=20).
Esta reducción fue dosis-dependiente, con una dosis
507
efectiva mínima (DEM) de 0,1 µm o l . k g-1 (40 µg . k g-1,
p<0,01 A N O VA con Dunnett). La dosis máxima empleada fue de 25,6 µm o l . k g -1 (10,2 mg.kg -1) y redujo
las respuestas evocadas por la estimulación mecánica
hasta un 29,1±11,5% de la respuesta del control
(p<0,01).
El S(+)-flurbiprofeno trometamol indujo una ligera reducción dosis-dependiente de las respuestas
evocadas por estimulación mecánica en animales
normales (n=12), hasta un máximo del 30% con respecto a la respuesta control. Sin embargo el efecto
observado no fue significativo en ningún caso.
El bloqueante selectivo de la COX-2, rofecoxib,
no produjo ningún cambio significativo en las respuestas de las UMAs a la estimulación mecánica en
animales normales (n=11). La dosis mínima estudiada fue de 4 µm o l . k g -1 (1,25 mg.kg -1) mientras que la
máxima fue de 128 µm o l . k g-1 (40 mg.kg -1) .
Animales monoart r í t i c o s
Fig. 2.— Efecto del dexketoprofeno trometamol, S(+)flurbiprofeno trometamol y rofecoxib en animales normales. Los bloqueantes no selectivos de la COX, dexketoprofeno trometamol y S(+)-flurbiprofeno trometamol provocaron un descenso dosis-dependiente de las
respuestas a la estimulación mecánica nociva, aunque
el efecto fue únicamente significativo en el caso del
dexketoprofeno trometamol a partir de dosis de 0,1
m m o l . k g-1 (40 µg . k g-1). El rofecoxib, bloqueante selectivo de la COX-2 no indujo efecto alguno a las dosis
empleadas. (* p<0,05, ** p<0,01, A N O VA con post-test
de Dunnet con respecto al control).
23
La Figura 3 muestra los datos obtenidos tras la administración de dosis acumulativas de los tres A I N E s
en animales sometidos a monoartritis inducida por
carragenina. En este grupo de animales, tanto el dexketoprofeno (n=12) como el flurbiprofeno trometamol (n=6) indujeron un efecto estadísticamente significativo. El dexketoprofeno trometamol indujo una
reducción dosis-dependiente de las respuestas a la
estimulación mecánica nociva que fue significativa a
partir de una dosis de 3,2 µm o l . k g -1 (1,28 mg.kg -1,
p<0,05). El máximo efecto observado se obtuvo con
una dosis de 25,6 µm o l . k g-1 (10,24 mg.kg -1) que redujo las respuestas de las UMAs hasta un 5,8±2,4% del
control (p<0,01). La DI 50 fue de 4 µm o l . k g-1.
También el S(+)-flurbiprofeno indujo una reducción dosis-dependiente y significativa de las respuestas de las UMAs en animales monoartríticos, con una
DEM de 3,3 µm o l . k g-1 (1,2 mg.kg -1, p<0,01). La dosis máxima empleada fue de 26,3 µm o l . k g -1 ( 9 , 6
m g . k g -1) y redujo las respuestas evocadas por la estimulación mecánica hasta un 14,1±1,8% del control
(p<0,01). La DI 50 fue de 6,1 µm o l . k g -1.
El rofecoxib, estudiado con las mismas dosis que
en animales normales tampoco indujo cambio significativo en las respuestas evocadas por estimulación
mecánica nociva en animales monoartríticos (n=l0).
La administración de carragenina provocó un incremento del perímetro articular de 12,6±1,2 mm en
el grupo de animales tratados con dexketoprofeno
trometamol, 10,3±1,1 mm en el de S(+)-flurbiprofeno y l3,2±l,5 mm en el grupo tratado con rofecoxib
508
J. MAZARÍO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2000
Fig. 3.— Efecto del dexketoprofeno trometamol, S(+)flurbiprofeno trometamol y rofecoxib en animales con
monoartritis. Los dos bloqueantes no selectivos de la
COX, el dexketoprofeno trometamol y el S(+)-flurbiprofeno trometamol, provocaron un descenso dosis-dependiente y significativo de las respuestas nociceptivas
en animales con inflamación articular. El rofecoxib, por
el contrario, no provocó efecto significativo alguno a
las dosis empleadas (* p<0,05, ** p<0,01, A N O VA c o n
post-test de Dunnet con respecto al control).
(Fig. 4). En los tres casos, el incremento de perímetro articular fue significativo (p<0,00l), mientras que
los resultados observados después de la administración de los tres fármacos no fueron estadísticamente
diferentes.
DISCUSIÓN
La preparación de UMAs se ha utilizado desde hace tiempo con éxito con el fin de probar la eficacia y
potencia antinociceptiva de distintos fármacos, incluyendo AlNEs, y de discriminar entre sus posibles
acciones centrales y periféricas. De hecho, en trabajos anteriores con esta técnica ya hemos mostrado la
eficacia antinociceptiva del metamizol y del dexketoprofeno, apuntando en este último la posibilidad de
una importante acción analgésica de este fármaco
con efectos a nivel central (8,11 ) .
Fig. 4.— Inflamación articular. La administración de
carragenina en una de las rodillas de los animales provocó un aumento altamente significativo del perímetro
articular en todos los grupos de animales estudiados.
Los antiinflamatorios no esteroideos estudiados no evitaron en ningún caso la inflamación articular
(***p<0,001, T-test pareado comparando perímetro articular antes de la administración de carragenina y al finalizar el experimento).
Los resultados obtenidos en los presentes experimentos muestran dos observaciones importantes:
a) El bloqueo no selectivo de la COX inducido por el
dexketoprofeno trometamol fue potente en animales
normales; en animales con monoartritis, tanto el dexketoprofeno como el S(+)-flurbiprofeno trometamol
indujeron un efecto antinociceptivo potente y efectivo; b) el bloqueo selectivo de la COX-2 por el rofecoxib no tuvo efectos antinociceptivos significativos
tanto en animales normales como en animales con
monoartritis.
El efecto observado con el dexketoprofeno y con
el flurbiprofeno fue claramente indicativo de que el
bloqueo no selectivo de los isoenzimas de la COX
induce una antinocicepción potente y efectiva. Esta
antinocicepción fue más efectiva en animales artríticos que en animales normales, aunque la potencia del
dexketoprofeno fue mayor en este último grupo de
animales. El aumento de efectividad de estos dos
AINEs en animales sometidos a inflamación artrítica
es comprensible, si tenemos en cuenta que este proceso es capaz de inducir fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal y sensibilización central (12,13), y
por tanto de aumento en la síntesis de prostaglandinas. De hecho, muchos AlNEs, como en el presente
24
E L E F E C TO ANALGÉSICO AGUDO DE LOS A N T I I N F L A M ATORIOS NO ESTEROIDEOS
SE DEBE A L EMPLEO DE LA C I C L O O X I G E N A S A - 1
trabajo el flurbiprofeno trometamol, muestran un
efecto antinociceptivo muy pequeño en animales no
sometidos a inflamación o hiperalgesia (14).
En cualquier caso, tanto el dexketoprofeno como
el flurbiprofeno trometamol mostraron una eficacia
muy similar en animales con monoartritis y una inhibición prácticamente completa de las respuestas a
estímulos nocivos mecánicos. El efecto del dexketoprofeno fue 1,5 veces mayor que el del flurbiprofeno en este grupo de animales (DI 50s de 4 y 6,1
-1
µm o l . k g respectivamente), y en animales normales
indujo también una antinocicepción altamente significativa, lo que confirma observaciones previas de
una gran potencia analgésica del dexketoprofeno (8).
El bloqueo selectivo de la COX-2 por el rofecoxib
no se tradujo en una disminución de la respuesta de
las UMAs a la estimulación nociva, ni en animales
normales ni en animales monoartríticos, lo que indica
un papel poco relevante de la COX-2 en el procesamiento agudo de la información nociceptiva. Es comprensible el hecho de que no se observe efecto alguno
en animales normales, teniendo en cuenta que la
COX-2 se expresa preferentemente en situaciones de
inflamación. Sin embargo es más dificil explicar su
falta de efecto en animales con sensibilización central
inducida por un proceso monoartrítico. De hecho, en
estudios previos se ha mostrado que el rofecoxib reduce significativamente, y con una eficacia similar a
la indometacina, la hiperalgesia y la inflamación
plantar inducida por carragenina (15). En este caso, la
inflamación se provocó en tejidos blandos, un proceso distinto al artrítico, y el efecto observado fue una
reducción de la hiperalgesia plantar, que se acompañó
de un descenso en paralelo del nivel de inflamación.
En nuestros experimentos, la inflamación articular se
utilizó como mecanismo de inducción de hiperexcitabilidad de las neuronas de la médula espinal, es decir
de la sensibilización central, y el estímulo se provocó
en zonas sanas de la pata y alejadas del proceso articular. El efecto de los fármacos en nuestros experimentos implica una acción sobre el procesamiento de
la información nociceptiva y una reducción de las
respuestas de neuronas previamente sensibilizadas a
estímulos nocivos periféricos. Asimismo, en experimentos previos (15) la reducción de las respuestas fue
referida al nivel de hiperalgesia y no de dolor, y esta
reducción fue acompañada de un descenso muy significativo del edema plantar, lo que hace suponer un
efecto periférico y, quizás, un efecto antihiperalgésico secundario a la disminución del edema. En el presente estudio, se observó una inflamación articular
significativa al finalizar los experimentos, demostrando que el efecto analgésico causado por los A I25
509
NEs no selectivos no fue indirecto, es decir, secundario a la desaparición de la inflamación como causa de
la hiperalgesia. En este caso el efecto analgésico fue
independiente del nivel de inflamación y quizás achacable a una acción preferentemente central, como
previamente se ha observado con el dexketoprofeno
trometamol (8).
Una segunda explicación a la falta de efecto analgésico observado con el bloqueante selectivo de la
COX-2, rofecoxib es la relación temporal de administración del fármaco con la expresión de COX-2.
En estudios previos se ha observado la existencia de
dos picos de expresión de la COX-2, uno al inicio del
proceso inflamatorio, relacionado con el desarrollo
de la inflamación y por tanto con propiedades proinflamatorias, y otro que aparece en una fase más tardía y que parece tener propiedades antiinflamatorias
(6). Si estas observaciones se confirman, la efectividad del rofecoxib, especialmente en modelos de inflamación articular, sería más fácilmente observable
si se administra previamente a la inducción de inflamación o durante un tiempo y dosis más altas, tal y
como ocurre en los estudios de Chan H y cols. (15).
En conclusión, el bloqueo selectivo de la COX-2 no
es suficiente para inducir antinocicepción en modelos
de inflamación articular aguda. En este tipo de experimentos el efecto antinociceptivo únicamente se observa con bloqueantes mixtos de la COX-2, por lo que se
puede achacar este efecto al bloqueo de la COX-l o a
una potenciación surgida del bloqueo de ambos isoenzimas. Asimismo, el dexketoprofeno trometamol se
muestra más potente, y en animales normales más
efectivo, que el S(+)-flurbiprofeno trometamol.
AGRADECIMIENTOS
El presente trabajo ha sido financiado por los Laboratorios Menarini S.A, Barcelona y por la Comunidad de Madrid, proyecto 08.5/0038.1/99. Javier Mazarío es becario del Ministerio de Educación y
Cultura; Ramón E. Solano es becario de los Laboratorios Menarini S.A., Barcelona, España.
C o rre s p o n d e n c i a :
Juan F. Herrero
Departamento de Fisiología, Campus Universitario.
Universidad de A l c a l á
Alcalá de Henares
28871 Madrid
Tel.: 91 885 45 16 — Fax: 91 885 45 25
e-mail: ff j f h g @ a l c a l a . e s
510
J. MAZARÍO ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2000
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Vane JR. lnhibition of prostaglandin sysnthesis as a
mechanism of action for aspirinlike drugs. Nat New
Biol 1971; 231: 232-5.
Hla T, Neilson K. Human cyclooxygenase-2 cDNA.
Proc Natn Acad Sci 1992; 89: 7384-8.
Vane JR, Mitchell JA, Appelton I, et al. Inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase in
inflammation. Proc Natn Acad Sci 1994; 91: 2046-50.
Hawkey CJ. COX-2 inhibitors, Lancet 1999; 353:
307-14
Harada Y, Hatanaka K, Kawamura M, et al. Role of
prostaglandin H synthase-2 in prostaglandin E2 formation in rat carrageenin-induced pleures. Prostaglandins 1996; 51: 19-33.
Gilroy DW, Colville-Nash PR, et al. Inducible cyclooxigenase may have antiinflammatory properties.
Nature Medicine 1999; 5: 698-701.
Mauleon D, Artigas R, Garcia ML, Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen.
Drugs 1996; 237: 169-176.
Mazario J, Roza C, Herrero JF. The NSAlD dexketoprofen trometamol is as potent as opioids in the depression of wind-up and spinal cord nociceptive reflexes in normal rats. Brain Res 1999; 816: 512-7.
9.
10.
11 .
12.
13.
14.
15.
Solano R, Herrero JF. Cutaneous responsiveness of
rat single motor units activated by natural stimulation. Journal of Neuroscience Methods 1997; 73:
135-40.
Solano R, Herrero JF. Registro de unidades motoras
aisladas en el reflejo de retirada de ratas. Dolor 1998;
13, nota técnica n° 11 .
Mazario J, Herrero JF. Antinociceptive effects of metamizol (dipyrone) in rat single motor units. Neurosci Letters 1999; 274: 179-82.
Herrero JF, Cervero F. Changes in nociceptive reflex
facilitation during carrageenan induced arthritis.
Brain Res. l996; 717: 62-8.
Solano R, Herrero J.F. Response properties of hind
limb single motor units in normal rats and after carrageenan-induced inflammation. Neuroscience 1999;
90: 1393-402.
Herrero JF, Headley PM. Reversal by naloxone of the
spinal antinociceptive actions of a systemically administered NSAID. Br J Pharmacol l996; 118: 968-72.
Chan CC, Boyce S, Brideau C, et al. Rofecoxib
[ Vioxx, MK-0966; 4-(4Methylsulfonylphenyl)-3phenyl-2-(5H)-furanone]: a potent and orally active
cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and
biochemical profiles. J Pharmacol Ex Ther 1999;
290: 551-60.
26