Doxorrubicina liposomal no pegilada en combinacio´n con

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Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75
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Nota clı́nica
Doxorrubicina liposomal no pegilada en combinación con ciclofosfamida,
vincristina, prednisona y rituximab en el tratamiento de linfomas
no hodgkinianos: estudio de 26 pacientes
Miriam Moreno a, Juan-Manuel Sancho a, Santiago Gardella b, Rosa Coll b, Olga Garcı́a a,
David Gallardo b y Josep-Marı́a Ribera a,
a
b
Servicio de Hematologı́a Clı́nica, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Universitat Autonoma
de Barcelona, Barcelona, España
Servicio de Hematologı́a, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Josep Trueta de Girona, Girona, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 5 de mayo de 2009
Aceptado el 15 de mayo de 2009
On-line el 12 de noviembre de 2009
Fundamento y objetivo: La doxorrubicina liposomal no pegilada provoca menor toxicidad cardı́aca que la
doxorrubicina convencional, por lo que se ha empleado en pacientes de edad avanzada o con cardiopatı́as.
El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de quimioterapias que incluyen
doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de linfoma no hodgkiniano (LNH).
Pacientes y método: Estudio retrospectivo de pacientes con LNH tratados con doxorrubicina liposomal en 2
hospitales. Se recogieron las caracterı́sticas demográficas, clı́nicas y biológicas, ası́ como el tratamiento, la
respuesta y la toxicidad.
Resultados: Se incluyeron 26 pacientes, de los que 15 (58%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 76
años (extremos: 42–86). El tipo de LNH más frecuente fue el B difuso de célula grande (20 casos).
Diecinueve pacientes (73%) se hallaban en estadio III o IV y 12 (57%) de los 21 pacientes con linfoma B difuso
de célula grande y linfoma folicular grado 3 tenı́an un Índice Pronóstico Internacional de alto riesgo. Tres
pacientes (12%) presentaban una fracción de eyección inferior al 50% previa al tratamiento. El factor de
riesgo cardiovascular más prevalente fue la hipertensión arterial (50%) y 6 pacientes (23%) presentaban
antecedentes de cardiopatı́a. Todos recibieron doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta
R-COMP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposomal y prednisona), en 20 casos (77%)
tras el diagnóstico y en los 6 restantes como segunda lı́nea. Dos pacientes fallecieron tras la administración
del primer ciclo (uno por muerte súbita y otro por progresión). De los 18 pacientes tratados en primera
lı́nea, 11 (61%) pacientes alcanzaron la respuesta completa, 5 (28%) pacientes alcanzaron la respuesta
parcial y 2 (11%) pacientes progresaron. De los 6 pacientes tratados tras la recaı́da, un paciente alcanzó la
respuesta completa, 3 pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 pacientes progresaron. Once pacientes
(46%) presentaron neutropenia de grado III/IV, 10 pacientes (42%) presentaron neutropenia febril y un
paciente (4%) presentó trombocitopenia de grado IV. La mediana de supervivencia global fue de 50,7 meses
(intervalo de confianza del 95%: 8–93,3) y la de supervivencia libre de enfermedad fue de 18,4 meses
(intervalo de confianza del 95%: 18,1–18,7).
Conclusiones: En esta serie de pacientes, la mayorı́a de edad avanzada y con factores de riesgo
cardiovascular, el tratamiento con doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP
ha demostrado ser eficaz. La toxicidad observada fue aceptable.
& 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Linfoma no hodgkiniano
Doxorrubicina liposómica no pegilada
Cardiotoxicidad
Non-pegylated liposomal doxorubicin in combination with cyclophosphamide,
vincristine, prednisone and rituximab for the treatment of non-Hodgkin’s
lymphoma: Study of 26 patients
A B S T R A C T
Keywords:
Non-Hodgkin’s lymphoma
Non-pegylated liposomal doxorubicin
Cardiotoxicity
Background and objectives: Non-pegylated liposomal doxorubicin is associated with lower cardiac toxicity
than conventional doxorubicin, and for that reason it has been used in the treatment of non-Hodgkin’s
lymphoma (NHL) in old patients or patients with cardiac disease. The objective of this study was to
evaluate the efficacy and safety of chemotherapy schedules including non-pegylated liposomal doxorubicin
in patients with NHL.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.-M. Ribera).
0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.05.042
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73
Patients and methods: Retrospective study of NHL patients treated with non-pegylated liposomal
doxorubicin in two hospitals. In each patient demographic data, clinical and biological variables, as well
as therapy, response and toxicity were recorded.
Results: Twenty-six patients were included, 14 (58%) of them were women. Median age was 76 years
(range 42–86). The most frequent histological diagnosis was diffuse large B cell lymphoma (DLBCL, 20
patients). The stage disease at diagnosis was III/IV in 19 (73%) patients whereas 12 (57%) of the 21 patients
with DLBCL and grade 3 follicular lymphoma had a high-risk International Prognostic Index. Three patients
had a left ventricular ejection fraction lower than 50% at the time of starting treatment. The most frequent
cardiovascular risk factor was hypertension (50% of the patients) and 6 (23%) had previous heart disease. In
all cases non-pegylated liposomal doxorubicin was administered as part of the R-COMP schedule
(rituximab, cyclophosphamide, vincristin, non-pegylated liposomal doxorubicin and prednisone), in 20
cases (73%) as first-line treatment and in the remaining 6 as salvage therapy. Two patients died after the
first cycle of chemotherapy (one because of sudden death and the other due to disease progression). Eleven
(61%) out of the 18 patients receiving R-COMP as first-line therapy achieved a complete response (CR), 5
(28%) achieved partial response (PR) and 2 showed progression. Only one out of the 6 patients receiving
R-COMP as salvage therapy achieved CR, whereas 3 had PR and 2 did not respond. Grade 3 or 4 neutropenia
was observed in 11 (46%) patients and febrile neutropenia in 10 (42%), while only one patient developed
grade 4 thrombocytopenia. The median overall survival was 50,7 months (95% confidence interval [95% CI]
8–93.3) and the median disease free survival was 18,4 months (95% CI 18.1–18.7).
Conclusions: In this cohort of patients, most of them old and with cardiovascular risk factors, the
administration of non-pegylated liposomal doxorubicin as part of R-COMP regimen was effective and safe.
& 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Las antraciclinas constituyen un grupo de fármacos de uso común
en el tratamiento de pacientes con neoplasias sólidas y hemopatı́as
malignas. En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH),
especialmente en los que tienen histologı́a agresiva, las antraciclinas
constituyen un componente clave de las pautas de quimioterapia. Ası́,
la pauta COMP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) asociada a rituximab (R-COMP) —en los casos en los que las
células neoplásicas expresan CD20— está considerada en la actualidad
como el tratamiento estándar en primera lı́nea de los pacientes con
linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)1.
Uno de los efectos secundarios que limita el uso de las
antraciclinas es la cardiotoxicidad, provocada por la formación de
complejos entre iones férricos y la antraciclina dentro del miocito.
Estos complejos son tóxicos por sus propiedades oxidativas y dan
lugar a la producción de radicales libres altamente reactivos que
dañan la membrana lipı́dica y conducen a la muerte celular de los
miocitos. Varios estudios han relacionado la aparición de dicha
cardiotoxicidad con la edad avanzada, dosis acumuladas altas de
doxorrubicina, factores de riesgo cardiovascular y cardiopatı́a
previa, entre otros2–4.
La doxorrubicina liposómica no pegilada ha demostrado tener
una igual eficacia y menor cardiotoxicidad cuando se compara con
la doxorrubicina convencional en el tratamiento de mujeres
con cáncer de mama metastásico5. En varios estudios en pacientes
con LNH se han observado tasas de respuesta con pautas que
contienen doxorrubicina liposómica no pegilada similares a las
obtenidas con doxorrubicina convencional, con escasa incidencia
de episodios cardiovasculares, tanto clı́nicos como subclı́nicos6–12.
El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad
de las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina
liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de LNH en 2
hospitales universitarios.
De cada paciente se registró el diagnóstico histológico y las
caracterı́sticas clı́nicas y biológicas, tales como factores de riesgo
cardiovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, obesidad y antecedentes de cardiopatı́a), fracción de
eyección del ventrı́culo izquierdo (FEVI), valores séricos de lactato
deshidrogenasa y beta-2-microglobulina, estadio, presencia de
masa voluminosa y, en los pacientes diagnosticados de LBDCG y
linfoma folicular de grado 3, se calculó el Índice Pronóstico
Internacional. Se recogió también la fase de la enfermedad en la
que se administró la doxorrubicina liposomal no pegilada
(el diagnóstico o la recaı́da).
La eficacia del tratamiento se evaluó en términos de respuesta
global (respuesta completa [RC] y respuesta parcial [RP]), supervivencia libre de enfermedad (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la RC hasta la recaı́da, y supervivencia global (SG), definida
como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la muerte.
Para evaluar la toxicidad, hematológica y no hematológica,
relacionada con el tratamiento, se recogió la incidencia de
neutropenia de grado III/IV, el uso de factor estimulante de colonias
granulocı́ticas (ya fuera como profilaxis primaria o secundaria de
la neutropenia febril), la trombocitopenia de grado III/IV, la
necesidad de transfusión de concentrados de hematı́es y de
plaquetas, la incidencias de infecciones y la aparición de episodios
cardiovasculares clı́nicos.
Análisis estadı́stico
Las caracterı́sticas basales se describieron como frecuencia y
porcentajes. Las curvas actuariales de supervivencia se realizaron
según el método de Kaplan-Meier13.
El análisis estadı́stico se llevó a cabo con el paquete estadı́stico
Statistical Package for Social Sciences, versión 15 para Windows.
Resultados
Pacientes y método
Se realizó un análisis retrospectivo de 26 pacientes diagnosticados de LNH que recibieron tratamiento con pautas de
quimioterapia que incluı́an doxorrubicina liposomal no pegilada
entre enero de 2003 y septiembre de 2008 en los servicios de
Hematologı́a del Institut Catala d’Oncologia, en los hospitales
Germans Trias i Pujol de Badalona y Josep Trueta de Girona.
La edad mediana de los 26 pacientes fue de 76 años (extremos:
42–86) y 15 (58%) eran mujeres. Veinte pacientes (77%) tenı́an un
LBDCG, 5 pacientes (19%) tenı́an un linfoma folicular y un paciente
(4%) tenı́a un linfoma de células del manto. En la tabla 1 se
describen las caracterı́sticas clı́nicas y biológicas de los 26
pacientes. El esquema de quimioterapia utilizado en todos los
casos fue R-COMP (rituximab en dosis de 375 mg/m2 i.v., dı́a 1;
ciclofosfamida en dosis de 750 mg/m2 i.v., dı́a 1; doxorrubicina
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liposomal no pegilada en dosis de 50 mg/m2 i.v., dı́a 1; vincristina
en dosis de 1,4 mg/m2 i.v. [dosis máxima: 2 mg/m2], dı́a 1, y
prednisona en dosis de 60 mg/m2 i.v./p.o., dı́as 1–5) administrado
cada 21 dı́as. Veinte pacientes recibieron el tratamiento tras el
diagnóstico (primera lı́nea) y 6 pacientes tras una recaı́da
(segunda lı́nea).
Un paciente de 76 años con cardiopatı́a isquémica grave con
enfermedad de 3 vasos y una FEVI del 26% al inicio del
tratamiento tuvo una muerte súbita tras la administración del
primer ciclo de tratamiento para un LBDCG. Otro paciente falleció
por progresión del linfoma después del primer ciclo de R-COMP.
En el momento del presente análisis, los 26 pacientes fueron
evaluables para los resultados de eficacia y toxicidad.
De los 20 pacientes que se trataron tras el diagnóstico, 16
pacientes (80%) obtuvieron una respuesta, 11 pacientes (55%)
obtuvieron RC y 5 pacientes (25%) obtuvieron RP; 3 pacientes
(15%) progresaron y un paciente (5%) presentó muerte en
inducción. De los 6 pacientes tratados tras la recaı́da, 4
respondieron (1 RC y 3 RP) y 2 progresaron. De los 11 pacientes
que se trataron tras el diagnóstico y alcanzaron la RC, 4 (20%)
recayeron con posterioridad.
En la figura 1 se muestran las curvas de SG y SLE de los
pacientes del estudio. La mediana de SLE en los pacientes tratados
en primera lı́nea fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del
Tabla 1
Caracterı́sticas clı́nicas y biológicas de los 26 pacientes de la serie
n
%
Factores de riesgo cardiovascular
Hipertensión arterial
Dislipidemia
Diabetes mellitus
Cardiopatı́a isquémica
Obesidad
Otras cardiopatı́as
13
9
6
3
2
3
50
35
23
12
8
12
FEVI o50%
LDH aumentada
Beta-2-microglobulina aumentada
3
13
13
12
50
50
Estadio
I/II
III/IV
7
19
27
73
7
27
12
9
57
43
Masa voluminosa (410 cm)
IPI
0–2
42
Probabilidad de supervivencia
global
FEVI: fracción de eyección del ventrı́culo izquierdo; IPI: Índice Pronóstico
Internacional; LDH: lactato deshidrogenasa.
1,0
Mediana 50,67 meses
IC 95% (7,99-93,34)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
20
40
60
Meses
80
100 120
95%: 18,13–18,67 y la de SG fue de 50,67 meses (intervalo de
confianza del 95%: 8–93,3).
Por lo que a toxicidad hematológica se refiere, 11 pacientes (42%)
presentaron neutropenia de grado III/IV, un paciente (4%) presentó
trombocitopenia de grado III/IV con requerimiento de soporte
transfusional con concentrados de plaquetas, y 11 pacientes (42%)
presentaron anemia que requirió transfusión de concentrados de
hematı́es. Respecto a la toxicidad no hematológica, 10 pacientes (38%)
presentaron infecciones secundarias a neutropenia de grado III/IV.
Discusión
Este estudio ha demostrado que la administración de una pauta de
quimioterapia con R-COMP, que incluye doxorrubicina liposomal no
pegilada, produjo una tasa de respuestas elevada en esta serie de
pacientes, la mayorı́a de edad avanzada y con LNH agresivo. Además,
la toxicidad, en especial la cardiovascular, fue aceptable.
Desde el punto de vista de la eficacia, los resultados han sido
comparables a los de otros estudios descritos en la bibliografı́a
médica, en los que se ha evaluado la eficacia de la doxorrubicina
liposomal no pegilada, en muchos casos con una pauta de
quimioterapia similar o idéntica a la del presente estudio6–10.
Ası́, Levine et al6 realizaron un estudio de fase I/II en el que se
incluyeron 42 pacientes diagnosticados de LNH agresivo tratados
según la pauta COMP con dosis crecientes de doxorrubicina
liposomal no pegilada, en el que se observó una tasa de respuesta
global de un 81%, muy similar a la de otro estudio posterior del
mismo grupo en pacientes con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana7. Estos resultados se reprodujeron
posteriormente en los estudios de Herrero et al8 (en este caso con
el mismo esquema de quimioterapia que en nuestro estudio, pero
administrado cada 14 dı́as), o en los de Rigacci et al9 (que incluyen
pacientes de alto riesgo, como son la edad avanzada, la presencia
de cardiopatı́a previa o el haber recibido tratamiento con
antraciclinas) y de Visani et al10 (en el que destaca asimismo la
elevada edad de los pacientes). En este último estudio10, ninguno
de los pacientes que alcanzó la RC habı́a presentado recaı́da en
el momento del análisis, con una probabilidad de SG del 83%
a los 24 meses.
El principal aspecto por evaluar en cuanto a toxicidad es la
toxicidad cardı́aca. La cardiotoxicidad por antraciclinas constituye
un problema de primer orden y se ha estudiado especialmente en
la población infantil y en los pacientes con neoplasias sólidas,
sobre todo en mujeres con cáncer de mama. En pacientes con LNH,
la cardiotoxicidad constituye también un efecto adverso relevante.
Ası́, Haddy et al3 estudiaron un grupo de 103 pacientes jóvenes
(edad inferior a 20 años) diagnosticados de LNH y tratados con
antraciclinas y, tras un seguimiento prolongado, observaron que el
Probabilidad de supervivencia
libredeenfermedad
74
1,0
Mediana 18,4 meses
IC 95% (18,3-18-67)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
Meses
Figura 1. Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los 20 pacientes tratados en primera lı́nea.
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efecto tardı́o predominante fue la aparición de cardiotoxicidad,
que apareció en 8 de los 57 pacientes (14%) que recibieron
doxorrubicina en dosis acumuladas superiores a 200 mg/m2.
Estudios posteriores describieron una incidencia de cardiotoxicidad secundaria a doxorrubicina (clı́nica y subclı́nica, definida esta
última como disminución de la FEVI sin clı́nica de insuficiencia
cardı́aca) del 204 y del 27%2, respectivamente.
Las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal
no pegilada han demostrado una baja incidencia de cardiotoxicidad.
Ası́, en los estudios mencionados anteriormente sólo se presentó
cardiotoxicidad en uno9 y 210 pacientes, respectivamente. Estos
resultados son similares a los obtenidos en nuestro estudio, en el
que únicamente se registró un episodio cardiovascular clı́nico, aunque
no pudo valorarse la toxicidad cardı́aca subclı́nica al no realizarse
valoración de FEVI tras el tratamiento.
Por lo que respecta a otras toxicidades relacionadas con la
administración de antraciclinas, principalmente la toxicidad
hematológica, la aparición de neutropenia de grado III/IV en el
presente estudio fue similar a la registrada en otros estudios que
han utilizado esta formulación de doxorrubicina liposómica
(incidencia de neutropenia de entre un 26 y un 75%)6,9,10.
El presente estudio presenta una serie de limitaciones, entre
ellas las inherentes a cualquier estudio retrospectivo. Se trata de
una serie corta de pacientes, pero, a pesar de esto, los resultados
observados son similares a los descritos en estudios prospectivos
de pacientes con linfomas tratados con doxorrubicina liposómica
no pegilada. Otra limitación serı́a la imposibilidad de evaluar la
toxicidad cardı́aca subclı́nica, para lo que se requiere la práctica de
una FEVI al acabar el tratamiento.
En conclusión, los resultados de este estudio retrospectivo
demuestran que la doxorrubicina liposomal no pegilada puede ser
de utilidad en el tratamiento de los linfomas agresivos en
pacientes con riesgo incrementado de cardiotoxicidad, aunque el
verdadero papel de este fármaco deberá establecerse en estudios
prospectivos controlados.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Financiación
Estudio financiado en parte con la beca P-EF/08 de la
Fundación Internacional José Carreras Para la Lucha contra la
75
Leucemia (FIJC) y RD 06/0020/1056 de la Red Temática y de
Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).
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