Tratamiento de la uretritis infecciosa

EN ESTE NUMERO '"
Redacción : CADIME
Escuela Andaluza de SaludPublica,
Aptdo, 2070. 18080 Granada, EspaM.
Tfno (958) 16 10 44, Fax (958) 16 12 04
1 • Utilización de Medicamentos
Tratamiento de la uretritis infecciosa
En la actualidad se dispone de varios medicam entos ef ectivos de p rimera elección y algunas alternativas, pa ra tratar las uret riti s infecciosas, gono c ácica y
no gonoc ácica.
2 • Tribuna Terapéutica
Suplementos de calcio en osteoporosis
Existe una amplia varie dad de f orm as de sup leme ntos de calcio . pero : ¿se dis pon e de ev idencias que apoyen la existencia de diferencias en cu ant o a S il biodisp on iblidad, seguridad y efi cacia ?
3 • Farmaconotas
¿Están cont raind icadas la qu lnolonas en la epilepsia?
~ Utilización de Medicamentos
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y 1/0 gonocácicas (UNG),figuran entre las enfermedades de
W
transmisión sexual (US) que se presentan de forma mayoritaria en el hombre. Se dispone de varios regímenes antibióticos eficaces. que permiten abordar su tratamiento de
forma independiente ode manera conjunta, tal como se recomienda cuando la etiología es desconocida o cuando no se
puede realizar un diagn óstico diferencial. Es importante la
evaluación)' tratamiento de las parejas de los infectados,
que a veces se mantienen asintomáticas.
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Med, amenta; (1.5.0,8)
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Escuela Andaluza
de Salud Pública
Las uretritis infecciosas, que pueden ser gonocócicas (UG)
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(J)
§
Tratamiento de la
uretritis infecciosa
en atención primaria
Lauretritis esuna inflamación dela uretra quesuele cursar conliberación
deunexudado uretral mucoso opurulento ysensación dequemazón durante la micción (1), aunque también puede serasñornátca (1-3). Se distingue entre uretritis gonocócica (UG), cuando es causada por Neisseria
gonontJoeae, y uretritis nogonocócica (UNG), cuando la causa noes el
gonococo, esdecir todas lasdemás, incluyendolasde etiologíadesconocida (que según nuestros oorsutores suponen del 20 al30% delasuretritis ennuestro medio). Ladetección dediplococos en el exudado uretral
sometido a tindón de Gramm, seconsidera diagnóstico de UGprácticamente definitivo en el hombre (2). Los rasgos dínioos de ambas ure~
pueden seraveces similares, porloqueeldiagnóstico d~erencial nopuede
establecerse con seguridad únicamente enfunción de lascaracterísticas
dinicas (3), siendo preciso identificar elagente causal mediante larealización de pruebas de laboratorio, Enloscasos enqueesto noseaposible,
serecomienda abordar el tratamiento oonjunto deambas infecciones (1),
Ennuestro medio, lasuretritis se encuentran entre lasETS más
frecuentes en elvarón. mientras quesonmuyinfrecuentes en la mujer,
en las quesuele ocurrir unacervicitis -la mayoría de lasveces asintómatea- que si no es tratada a tiempo puede conducir a enfermedad
inflamatoria pélvica, situaciones cuya consideración superarían lasposibilidades de este artículo. Porello en lo sucesivo nosreferiremos sólo
a lasuretritis masculinas,
Estas uretritis se presentan en su mayoría durante las edades de
máximaactividad sexual y en grupos que presentan una prevalencia elevada de otras ETS, Epidemiológicamente esimportante reconocer lasuretritis como ETS, ellopermte identificar una población de a~o ríesgo de ser
portadores asintomáticos, que son las parejas sexuales de los pacientes
infectados, Dehecho, existen casos deuretritis recurrente que noseresuelven hasta quelapareja sexual asintornálica noessometida a tratamiento,
Debido a que se observa un riesgo considerable de coincidencia, en los
pacientes con uretritis esimportante investigarlaposible ocurrencia de otra
ETS (3),
En los países desarrollados, las UNG son más frecuentes que
lasUGy, aligual queocurre para lasdemás ETS, su incidencia aumenta durante el verano, presumiblemente porel aumento de la actividad
,
ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA URETRms INFECCIOSA MASCUUNA EN ATENCION PRIMARIA
SINTOMAS DE URETRITIS
• Aealizar una historia'sexuaJ minuciosa
• Evaluar la evidencias de in fecc ió n
clínicas y de laboratorio
• Cuando no es pos ible determinar el
agente causal . tratar conjunlamente
la uretrit is como gonocócída y no
gonocócica
,
Urelritis no gonocócida (UNG) - Tratar
con un régimen de 7 dias de:
• Do.icilina 100 mg oral; 2 vec es/dia
• Eritromicina 500 mg oral: 4 vec esldia u
• Oflaxino 300 mg oral; 2 veces/dia
• Azilromicina t g oral (dósis única)
,
Uretritis gonocócida (UG) - Tralar con
dosis única de:
• Cefixirna 400 mg or ál ó
• Ciprofloxacino 500 mg oral u
• 01loxacino 400 mg oral
ó
ó
•
Persistencia o recurrencia de los sintomas
Persi stencia o recurrencia de Jos síntomas
Por incumplimiento dellIalamienlo iniciat
• Nuevo tratamiento inicial
Resto de los casos:
• Eritromicina (si primero se usó doxicíclina)
• Dox iciclina (sí priemro se usó erilromicina)
• Oflo xacino (si no se usó inicialmente)
Tratamiento attemat ívo (espectlnornicina,
cefuroxima axetilo . cefpodoxima proxetilo,
enoxactno , norñoxacino)
L.
Persistencia o recurrencia de los síntomas
.--J
Oerívar a consulta espec ializada
Cuadro 1.
sexual (3). Deacuerdo conlainformación suministrada por los Centros de Diagnóstico y
Prevención de ETS del Servicio Andaluz de
Salud de la Costa del Sol. Granada y Sevilla,
de las uretritis tratadas entre 1991 y 1996, un
72,93% fueron UNG y un 27,06% UG.
Los principales agentes causales responsables de la uretritis en el hombre son
Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. Según datos de los EE.UU., en pacientes
conUG, Chlamydia trachomatis estápresente
en el 15-25% de los hombres heterosexuales
y en el 5% de los homosexuales (3). En los
pacientes con UNG la Chlamydia trachomatis
causa el 23%-55% deloscasos y Ureaplasma
urealyticum el20-40%deellos (amenudo acompañado por C. trachomatis). Otros microorganismos quecausan uretritis, aunque menos frecuentemente, son Trichomonas vaginalís y el
virus del herpes simple (1). Algunos estudios
másrecientes, realizados enlosEE.UU.,apuntanhaciaunadisminución enloscasos deUNG
causados por Chlamydia trachomatis (4).
TRATAMIENTO DE LA URETRms NO
(UNG)
GONOCOCICA
Deacuerdo conlasrecomendaciones del
Centro de Control de Enfermedades (CDC) de
losEE. UU. (1), adoptadas ennuestro paíspor
el Grupo Español para la investigación de las
ETS (GEIETS) (5), se considera como tratamiento de primera elección de la UNG un régimen de 7 días con doxiciclina oral, a dosis de
100mg 2 veces al día. (1-7). Porel momento
no se dispone de ningún medicamento efectivo al 100% (4), produciendo el régimen anteriorun grado de curación de entre un 65 y un
94%(3). Como alternativas máscomunes. con
unaefectividad similar a lastetraciclinas,seproponen otros regímenes orales. también de 7
días deduración: eritromicina, 500mg4 veces
aldía(1-3,5,6) u ofloxacino 300mg2 veces día
(2,3,5-7).Este último esconsiderablemente más
caroqueladoxiciclina y noofrece ventajas cía-
2
7101 Jer A NDAL 1997; 13 (1)
ras(6.7). La eritromicina puede utilizarse cuando lastetraciclinas están contraindicadas o no
son bien toleradas (2,3,7), presenta la ventaja
teórica deproducir niveles prostáticos superiores y puede usarse enlasrecurrencias deinfecciones en los pacientes tratados previamente
con doxiciclina (3).
La azitromicina en dosis única oral de 1
g tiene también una efectividad comparable a
doxiciclina (1-7). Algunos autores la consideran de primera elección, a pesar de ser bastante máscara, al presentar la ventaja de permitirsuadministración endosis única, quefacilitael cumplimiento deltratamiento (8,9). Otros
autores, sinembargo,consideran másrazonableporelmomento, reservar suusopara aquellospacientes conUNG, incapaces de cumplir
el tratamiento de sietedías(4,6).
Los pacientes que presentan síntomas
persistentes de uretritis. o recurrencias, deben
ser tratados de nuevo con el régimen inicial si
no cumplieron el tratamiento, o si mantuvieron
nuevos contactos con parejas no tratadas. En
loscasos restantes. se recomienda utilizar eritromicina (sise utilizó doxiciclina inicialmente),
o doxiciclina (sise utilizó primero eritromicina)
u ofloxacino (si este no se usó inicialmente)
(2,7). Por el momento no se conocen tratamientos efectivos para los pacientes que presentan uretritis persistentes o recurrentes tras
haber sidotratados condoxiciclina y eritromicina (1,3,5).
TRATAMIENTO DE LA. URETRITlS
GONOCOCICA (UG)
Sedispone devarios tratamientos, adosis
única oral,recomendados como deprimera elección porel CDC (1). el GEIETS (5)y otros. para
eltratamiento delasinfecciones gonocócicas no
complicadas. Entre ellos. se recomiendan cefixima 400 mg,ciprofloxacino500 mg(1 ,2,5-7.9,1O)
Yofloxacino 400mg (1.5,8-11).
Como alternativas a los anteriores,
también en dosis única , se proponen :
espectinomicina 2 g en inyección 1M, cefuroxima axetilo 1 g oral, cefpodoxima proxetilo 200 mg oral, enoxacino 400 mg oral o
norfloxacino 800 mg oral (1). Con todas las
alternativas anteriores se dispone de
menor experiencia clínica y no parecen
aportar ventajas claras. en términos de eficacia y seguridad, frente a los tratamientos
de primeraelección (8,11).
Los hombres tratados de UG, cuando
no exista la posibilidad de seguimiento
posterior, también deberían ser tratados de
forma presuntiva de UNG, ya que es frecuente la infección concomitante con
Chlamydia trachomatis (1-3,5-7.9-12), permitiendo además retrasar la selección de
gonococos resistentes. Aunque en nuestro
medio por el momento es poco frecuente la
existencia de resistencia a las fluoroquinolonas, éstas sin embargo no deben utilizarse -para tratar la gonorrea- en pacientes
que provienen de Asia o de la zona oeste
del Pacífico, donde el nivel de resistencia
puede ser más prevalente (12).
Aunque en la bibliografía también se
considera a la ceftriaxona entre las antibióticos de primera elección para tratar la UG
(1-3,5.6,8,10,12), en este artículo ha sido
omitida deliberadamente. La razón es ofrecer recomendaciones no solamente efectivas, sino de utilidad práctica real en atención primaria. En España, la ceftriaxona
está calificada de diagnóstico hospitalario
precisando prescripción por un especialista
y visado previo a su dispensación, mientras que para cefixima , ciprofloxacino u
ofloxacino, no existen dichaslimitaciones.
En los pacientes que tras ser tratados continúen presentando síntomas persistentes, siempre que se disponga de los
medios adecuados, debería investigarse
mediante cultivo la presencia de Neisseria
gonorrhoeae, realizando el correspondiente antibiograma para los gonococos aislados. Las infecciones detectadas, después
del tratamiento con alguno de los regimenes recomendados anteriormente, se producen más como consecuencia de una
reinfección que por fracaso del tratamiento
(1 ,5).
TRATAMIENTO DE LAS PAREJAS
Los pacientes deben recibir instruccionessobre laconveniencia dellevara susparejassexuales paraevaluación y tratamiento. Las
parejas de los pacientes sintomáticos deben
ser evaluadas y tratadas si su último contacto
sexual se produjo en los 30 díasanteriores al
inicio de los síntomas. Este plazo se amplia
hasta 60 días cuando el paciente es asintomático.
Cuando elúltimo contacto sexual fueanteriora esos períodos. debesometerse a tratamiento la última pareja. Seaconseja la realización de pruebas de laboratorio para identificar
Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis en estas parejas (en el caso del gonococo
esimportante investigar suposible localización
faríngea y/o rectal). Lospacientes con uretritis
deben recibir instrucciones de.evitar las relaciones sexuales hasta quetanto ellos como sus
parejas estén curados; es decir que, en ausencia de pruebas microbiológicas, hayan completado el tratamiento y estén libres de sintomatología (1 .5).
CONCLUSION
La UNG puede tratarse de forma efectiva mediante un régimen oralde siete díasde
duración de doxicielina, eritromicina u ofloxacino, asícomo con azitromicina en dosis única,
LaUGtambién puede sertratada efectivamente
cen unasola dosis oral de cefixima, ciprofloxacino uofloxacino. Enelcaso dequeexistan circunstancias que impidan utilizar dichos tratamientos de elección, para ambos tipos de uretritis infecciosa masculina existen otras alternativas disponibles.
Se recomienda asociar lostratamientos
de la UNG y UG, cuando la realización de un
correcto diagnósticodiferencial noseafactible,
asícomo cuando el agente causal de la uretritis seadesconocido.
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En la revisiónde este artículo ha participado como consultora externa la Dra. Isabel Pueyo Rodríguez, Coordinadora del Centro
de Diagnóstico y Prevención de Enfermedades de Transmisión Sexual. Servicio Andaluz de salud. Sevilla.
•2' I
Tribuna Terapéutica
Suplementos de calcio en
osteoporosis
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uJ
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::»
en
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•
utilización de suplementosde calciopuede ser necesariaen laprevencián y tratamiento
de Ja osteoporosis. Teniendo en cuenta el coste, y las evidenciasdisponiblessobre su eficacia y seguridad, parece que la administracion de carbonatode calciopuede ser segura
y eficaz. para la mayoríade los pacientes.
ÚJ
Asequrarunaadecuada 'e9"'·
~ ta de calcio, a partir de la dieta
omediante laadministración desuplementas de calcio, constituye una aspecto de
especial importancia tanto en la prevención
como en el tratamiento de la osteoporosis (13). Una dieta equilibrada constituye lamejor vía
para asegurar una¡ngesta decalcio adecuada
(recomendándose de 1.000 a 1.500 mg/día,
para mujeres pre y postmenopaúsicas, respectivamente); por tanto, los suplementos de
calcio estarían indicados en aquellos casos en
que el aporte dietético sea insuficiente para
alcanzar la ingesta diaria de calcio recomendada (1,3,4).
·
En laactualidad sedispone en terapéutica de una ampliavariedad de suplementos de
calcio (5), algunos de ellos -corno el fosfato o la
hidroxiapatita- derivan de productos naturales
(hueso, dolomita o moluscos fósiles) (1 ,2). Entre
losdisponibles, parece que elcarbonato yelfosfato decalcio presentan lamayor proporción de
calcio elemento (alrededor del40%) enrelación
al peso (1-6). (Ver tabla 1).
ABSORCiÓN DE CALCIO
Laabsorción delcalcio porel organismo
esunproceso poco eficiente,seestima quetan
solo seabsorbe el30% de ladosis, proporción
quedisminuye al aumentar la edad delsujeto
(2). Para queseproduzcala absorciónsepiensaqueel calcio debe estar en forma ionizada,
(es decir, en medio ácido) (7,8). Sinembargo,
en la literatura, no existe un consenso claro
acerca dela influencia delpHgástrico sobre la
ionización y censiguiente absorción de lasdistintas sales de calcio (1 ,7).
Así, algunos estudios muestran que la
absorción del carbonato de calcio estaría dis-
minuida cuando aumenta " pH qástrico, míentras queladelcitrato decalcio nosevería afectada (4,7,9,10). Otros estudios, hanpuesto de
manifiesto que lospacientes con aclorhidria pueden absorber de forma adecuada elcarbonato
de calcio siempre que se administre con las
cemidas (9). Asímismo, existen otros trabajos
enlosquelavariación delaacidez gástrica no
es un factor detenninante sobre la absorción
decalcio, sugiriendo laexistencia deotras vías
para laionización delcalcio elemental (1 ,2,7,10).
Portanto, y aunque cabría esperar que
lavariabilidad existente enlasolubilidad "invitro"
delasdistintas sales decalcio, tuviera unreflejo en cuanto a diferencias en la absorción por
elorganismo (7,8),salvo enelcaso delospacientes quepresentan aclorhidria, lasdiferencias en
laabsorción entre losdistintos suplementos de
calcio,noparecen tener significación elinica (1).
INTERACCIONES CON OTROS
FÁRMACOS Y NUTRIENTES
Aunque elcenocimiento sobre este aspecto es limitado, algunos autores hanpuesto de
manifiesto la existencia deunainhibición dela
absorción de hierro asociada a la administración desuplementos decalcio. Asi, sehaobservado que administrados en ayunas, tanto los
productos lácteos, como el citrato y el fosfato
de calcio inhiben la absorción de hierro; míentras queésta no severía afectada porlaadministración de carbonato de calcio. Cuando se
administran conlascomidas, la totalidad delos
suplementos de calcio inhiben laabsorción de
hierro (1,6).
De forma adicional, lossuplementos de
calcio también pueden interferir laabsorción de
algunos medicamentos como ciertos bloqueantes beta-adrenérgicos(atenolol, propranolol),
,,'clinas
.'0'0(1-3).
0,bi,",,'''''oo (aíendronato) y tetraciSEGURIDAD
Los suplementos de calcio son generalmente bien tolerados cuando seadministran en
dosis de hasta 1,5 g/día (11). Asociados a su
uso, se handescrito: estreñimiento, flatulencia
y distensión abdominal (2,3,11); mientras que
para algunos autores estos efectos adversos
aparecerían deforma especial conelcarbonato de calcio (2), para otros no existen evidencias que indiquen laexistencia de importantes
diferencias entre los distintos suplementos de
calcio (3,11); que, en cualquier caso, podrían
aminorarse triturando loscomprimidos,aumentando laadministración delíquidos (1,5), o empleando formas farmacéuticas (sobres, comprimidos efervescentes) de disgregación rápida.
Un estudio realizado en los EE.UU. ha
puesto demanifiesto que cierta formas desuplementos decalcio presentan contaminación por
metales pesados, en especialporplomo (12);
existiendo cierta preocupación porelhecho de
quesuplementos decalcio,deamplio uso, contuvieran niveles detectables de plomo, aluminioy cadm iosuficientes para que-utilizados de
forma crónica- se alcancen niveles potencialmente peligrosos para elpaciente (1 ,2). El uso
crónicode suplementos decalcio provenientes
de huesos, moluscos fósiles y dolomita podría
producir cuadros detoxicidad porplomo ·especialmente enlosniños, alpresentar una menor
masa ósea que los adultos- y en adultos que
consuman grandes cantidades de estos suplementos (de 1 a 2 g al día), durante períodos
prolongados de tiempo (1 .2).
Otro peligro potencial asociado a la utilización de suplementos de calcio radica en la
7Jof7er ANDAl 1997; 13 (1)
3
apariciónde hipercalcemia, caracterizada por:
nauseas, vómitos, debilidad musculary calcificaciónde lostejidos blandos (1 -3). Al parecer,
las situaciones de hipercalcemia secundarias
a la utilización de suplementos de calcio son
poco frecuentes, a no ser que dichos suplementos seadministren concomitantementecon
dosis elevadas devitamina D (1 ,3).
No existeun consenso claro sobre si la
administración desuplementosdecalcioaumenta elriesgo deformación decálculos urinarios.
Aunque, porlo general, se recomienda queen
pacientes con antecedentes decálculos renales se modere la ingesta de calcio (400-650
mg/día) (1).
CONCLUSiÓN
Laadministración desuplementos decalcioestá indicada para el tratamiento o la prevencióndelaosteoporosisen pacientes enlos
que el aportedietético de calcio es insuficiente. Aunque son diversos los factores a considerarpara seleccionar una determinada forma
desuplemento decalcio, teniendoencuentael
coste y lasevidencias disponiblessobre sueficacia yseguridad, parece que laadministración
de carbonato de calcio -junto a lascomidas, y
a lasdosis recomendadas para la prevención
o el tratamiento de la osteoporosis- puede ser
segura y eficaz enlamayoríadelospacientes.
Tan sólo enpacientes con aclorhidria, o entratamiento con fármacos antisecretores (antiulcerosos H2 u omeprazol), podría estar indicada la utilización deotras formas desuplementosde calcio mássolubles.
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CONTENIDO EN CALCIOELEMENTOPORGRAMODEALGUNOS SUPLEMENTOSDECALCIO
CONTENIDOAPROXIMADO/GRAMO
SUPLEMENTO DE CALCIO
Calcio,carbonato
Calcio, cloruro"
Calcio, fosfato
Calcio, glubionato
Calcio, glucoheptonato
Calcio, pidolato
Calcio, lactato
% ION CALCIO
mg
40.0
27 .3
38 .7
6 .6
8 .2
13 .5
400
273
387
66
82
135
18.4
184
VIA DE ADMINISTRACION
oral
I.V.
oral
I.V.! oral
oral
oral
Oral
(Tomada de 13)
Tabla 1
" No seencuentra autorizado en Españaparausoenosteoporosis.
-
¿Están contraindicadas las
quinolonas en la epilepsia?
Las quinolonas son generalmente bien toleradas, y sus
reacciones adversas -que afectan
con frecuencia al tracto gastrointestinal y al
sistema nervioso central- raramente son causa
de suspensión del tratamiento. Lasnáuseas,
vértigo y cefaleason losefectos adversos que
se han notificado con mayor frecuencia. El
mecanismo por el cual originan reacciones
adversas neurológicas noestá totalmente aclarado; al parecer, presentan unefecto estimulante del sistema nervioso central. Las reacciones suelen serdosis dependientes y revierten trasla retirada delfármaco. Sehan descritomalestar, somnolencia, debilidad, insomnio,
inquietud, agitación; y, con menor frecuencia,
Programa del Serv icio An daluz de
Salud di rigido por la Escuela
Andaluz a de Salud Pública
CONSEJO DE REDACCION
REOACTORJEFE: José M' Recalde Manrique.
SECRET. REDACa ou: Antonio Matas Hoces.
Redacci ón CADI M E: Vic to ria Jiménez
Espinola. Maria del Mar Láinez Sánchez,
Antonio Matas Hoces. María Teresa Nieto
Rodrlguez. José Maria Recalde Manrique.
4
depresión, alucinaciones, trastornos visuales,
psicosisy convulsiones (AMA.DlUg Evaluations
Annua11995. Chicago: The Association, 1995.).
(Meyler's Side Effects ofDrugs. 12th ed. Amsterdam:E/sevier, 1992. p. 715-41).
Si bienlospacientes conantecedentes
deenfermedad neurológica parecen presentar
unmayor riesgo deconvulsiones conciprofloxacino (Shalansky K et al. J CanPharm Hosp
1995; 48(6);370-2); también se ha descrito
este efecto adverso en pacientes sin historia
previa deconvulsiones (Martindale: The Extra
Pharmacopoeia. 31th ed. London: Royal Pharmaceu/ical Society, 1996.).
Como consecuencia de estos efectos
neurológicos, ycon elobjetivo deevitar suapa-
CO/lSEJO DE REDACQOfI:Mariano Aguayo Canela,
Viáor Salivar Galiana, Juan Ramón Castillo
Ferrando, JoséA Durán Quintana, JavierGal ana
Martinez, Pablo Garda t ópez, Rafael Ángel
Gil Rivas, MariaIsabel LucenaGonzález, Miguel
Marqués deTarres.Francisco MartinezRomero.
Antonio Peinado Alvarez, Julio Romero
Gonzáíez,Manuelde laRosaFraile. JoséSánchez
Morcillo.Javier Sepúlveda Garda de la Torre.
DISEÑO GRAFlCO: Pablo Gallego. Córdoba.
FOTOCOMPOSlCO
l " : Portada. S.L. Granada.
IMPRESlO" : Copartgraf,S.Coop And. Granada.
:JJol'JerANDAL 1997; 13 (1)
S~rvido
And./uz
rición, las quinolonas deberían considerarse
contraindicadas en pacientes epilépticos o en
todo casoutilizarseconmucha precaución enlos
mismos; recomendándose valorar la relación
beneficio/riesgo antesdeprescribirlasenpacientes con antecedentes de enfermedad neurológica(arterioesclerosiscerebral grave y epilepsia)
uotros factores quepredispongan a laaparición
deconvulsiones (administraciónconcomitantede
teofilina,AINES, opiáceos o nicotinamida). (USP
D/1996. 16th edilion. Volume /: DlUg Informaüon
forthe Health Care Professional. Rockville: The
Conven/ion, 1996.) (AHFS 96: DlUg Informa/ion. Bethesda: American Society of Hospital
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S. /ud