Hipogonadismo de inicio tardío: Un síndrome prevalente pero poco

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Hipogonadismo de inicio tardío: Un síndrome
prevalente pero poco detectado
Marcelo Marconi T1, Erika Petricevic O2, Daniela Fleck L3.
RESUMEN
En base a las evidencias actuales y consensos de expertos, el hipogonadismo de inicio tardío (HIT) se
define como un síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas que en general son inespecíficos y bajos niveles de testosterona plasmática (bajo los niveles considerados como normales para adultos). Esta condición puede deteriorar la calidad de vida y afectar
negativamente el normal funcionamiento de numerosos sistemas (ej.: óseo, cardiovascular). El HIT
afecta del 6% al 10% de los hombres entre los 40 y 60 años y del 34% al 70% de los hombres entre los
70 y 79 años. A pesar de su elevada prevalencia la detección de esta entidad es rara vez realizada en
la consulta médica, esto se explica porque los síntomas más frecuentes suelen confundirse con los cambios que culturalmente se asocian al envejecimiento normal. Existe relativo consenso en afirmar que
los pacientes sintomáticos se benefician de un tratamiento de suplementación con testosterona; sin embargo aún existen numerosas interrogantes respecto de los beneficios a largo plazo de la misma.
Palabras clave: Hipogonadismo inicio tardío, testosterona.
SUMMARY
Based on the current evidence and consensus of experts late onset hypogonadism (LOH) is defined as a
biochemical and clinical syndrome associated with aging, characterized by nonspecific symptoms and
low levels of plasmatic testosterone (under the normal levels considered for adults). This condition may
impair the quality of life and adversely affect the normal function of numerous systems (e.g. sexual,
cardiovascular). Late onset hypogonadism affects 6% to 10% of the general male population between
40 and 60 years and 34% to 70% of men between 70 and 79 years old. Despite its high prevalence, the
detection of this condition is rarely done, because the most frequent symptoms are often confused with
changes that are culturally associated to normal aging. Despite some controversies in diagnosis there is
a consensus that symptomatic patients benefit from treatment with testosterone supplementation; however there are still many questions regarding the real benefits of long-term supplementation.
Key words: Late onset hypogonadism, testosterone.
1
2
3
Urólogo Andrólogo, Servicio de Urología Hospital San Juan de Dios. Unidad de Andrología, Clínica IVI Santiago.
Médico Especialista en Salud Pública.
Médico-Cirujano.
E mail: [email protected] (www.andro.cl)
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INTRODUCCIÓN
En base a las evidencias actuales y el consenso
de expertos el HIT se define como un síndrome
clínico y bioquímico asociado al avance de la edad,
caracterizado por síntomas que en general son
inespecíficos y bajos niveles de testosterona (T)
plasmática (bajo los niveles considerados como
normales para adultos)1. Esta condición puede deteriorar la calidad de vida y afectar negativamente el
normal funcionamiento de numerosos sistemas (ej.
óseo, cardiovascular, reproductor).
El objetivo de este trabajo es presentar una
revisión actualizada de los diferentes aspectos de
este síndrome, incluyendo datos epidemiológicos,
fisiopatológicos y relacionados con alternativas terapéuticas del mismo.
DIAGNÓSTICO
El HIT se define como un síndrome clínico y
bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas generalmente inespecíficos y
bajos niveles de T plasmática (bajo los niveles
considerados como normales para adultos)1. La
definición presenta dos problemas fundamentales.
Primero, los síntomas clásicamente asociados a HIT
son extraordinariamente inespecíficos y pueden estar
presentes en una infinidad de patologías (ej.: anemia,
hipotiroidismo, depresión, etc.). A consecuencia de
esto, numerosos estudios han tratado de validar
cuestionarios (ej. Aging Male Symptom Score (AMS),
Androgen Deficiency in Aging Men (ADAM), etc.),
que permitan detectar el HIT en la población
masculina mayor de 50 años, sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos cuestionarios es baja,
lo que ha llevado a no recomendar su uso como
herramienta de tamizaje ni diagnóstico1. En ese
sentido se recomienda realizar la detección de los
pacientes con HIT en base a los síntomas característicos del síndrome (Tabla 1). Los cuestionarios y
escore de síntomas son útiles en el seguimiento de
estos pacientes para evaluar la mejoría2.
El segundo problema de la definición del diagnóstico lo representa el nivel de T que define el
límite entre lo normal y lo patológico. En un último
consenso de la ISA (International Society of Andrology), ISSAM (International Society for the Study of the
Aging Male), EAU (European Association of Urology),
EAA (European Academy of Andrology) y el ASA
(American Society of Andrology), se planteó que en
un hombre con un valor de testosterona total (TT)
mayor a 350 ng/dl no está indicada la sustitución, y
que los pacientes con valores de TT bajo 230 ng/dl
se benefician de la terapia de sustitución androgénica1. En aquellos pacientes con valores de TT entre
230 ng/dl y 350 ng/dl, se debe evaluar la severidad
de los síntomas y eventualmente calcular los niveles
de testosterona libre (TL) en base a la TT, SHBG (Sex
Hormone Binding Globulin) y albúmina. En conocimiento de esa información, el paciente y el tratante
deberán evaluar los potenciales beneficios y riesgos
de la terapia de sustitución androgénica (TSA).
Otro problema del diagnóstico basado en los
niveles de T, es que los valores sugeridos por las
diferentes sociedades científicas se basan en los
valores considerados como normales para los adultos, pero no toma en consideración la disminución
normal de la T que se observa con la edad. Este
factor, sumado a la presencia de numerosos hombres
que poseen valores bajos de T sin síntomas, aún
mantiene el HIT como una entidad clínica poco
consistente para algunos3. Esto último explica el
hecho de que aún no existan evidencias contundentes que permitan plantear realizar un tamizaje de
niveles de T a la población general para evaluar
quién puede o no ser candidato a TSA. Sin embargo,
en el paciente sintomático el escenario es distinto ya
que la detección de un HIT puede significar una
mejoría significativa de su calidad de vida si se
realiza un tratamiento y seguimiento adecuado.
Mención aparte merece el tema de qué tipo de T
medir: total, libre o biodisponible. Sin duda, que
como enfrentamiento diagnóstico inicial es la TT la
más recomendada por su fácil accesibilidad (se
realiza en la mayoría de los laboratorios) y la baja
variabilidad entre diferentes laboratorios1. La TL,
tiene el problema de que el único método confiable
para su medición es la diálisis de equilibrio, método
altamente sofisticado, de alto costo y difícil acceso.
Todos los otros métodos como análisis inmunológicos o radioimmunológicos son altamente inespecíficos y poco reproducibles, razón por la cual están
desaconsejados para el diagnóstico de HIT1. Si por
interés fisiopatológico y de tratamiento se desea
evaluar los niveles de TL lo aconsejable es medir TT,
SHBG y albúmina; con esos valores se puede
calcular en www.issam.org el nivel de TL. La correlación entre la fracción libre (medida por diálisis de
equilibrio) y la calculada es alta y confiable4. La
determinación del valor de T biodisponible que
equivale a la T unida a albúmina más la T libre, no
está recomendada para el diagnóstico o seguimiento
del HIT1.
En suma, para el clínico que se enfrenta a un
paciente con sospecha de HIT el diagnóstico se basa
en la presencia de síntomas (Tabla 1) y de dos
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HIPOGONADISMO
Tabla 1. Síntomas característicos de los pacientes con
HIT
•
•
•
•
•
Disminución de la líbido
Disfunción eréctil
Disminución de la capacidad para concentrarse
Disminución de la energía
Disminución de la masa muscular
valores de TT bajo 350 mg/dl1. Es importarte destacar que el diagnóstico se basa en dos mediciones,
que deben ser realizadas antes de las 10 am, esto por
la variación circadiana de los niveles de T que
pueden llevar a interpretaciones erróneas. Una vez
confirmado el diagnóstico, el resto del estudio
etiológico debería incluir niveles de prolactina sólo si
los niveles de TT son menores de 150 mg/dl1. En el
caso de la FSH y LH, lo habitual es que en pacientes
con HIT genuino, ambas se encuentren normales.
Esto refleja la falta de respuesta hipotálamo-hipofisiaria a la baja producción de T desde el testículo, lo
cual explica la falla mixta (central y periférica)
característica de la fisiopatología del HIT.
Finalmente, tomando en consideración la información previa es razonable plantear que en un paciente
mayor de 50 años que consulta por estos síntomas, o
que viene por otro motivo (ej.: chequeo prostático
anual) y al ser interrogado dirigidamente los refiere,
uno como clínico debería además de pensar en
patologías clásicas como depresión, hipotiroidismo o
incluso cambios normales relacionados con la edad,
plantear un eventual HIT e indicar un examen de
niveles de T que está disponible en laboratorios de baja
complejidad y a un costo razonable. Al igual que en el
resto de los diagnósticos en medicina, si uno como
clínico no lo sospecha difícilmente podrá detectarlo.
EPIDEMIOLOGÍA
Tomando la definición previa, la mayoría de los
trabajos epidemiológicos concuerdan en que el HIT
afecta del 6% al 10% de los hombres entre los 40 y 60
años y del 34% al 70% de los hombres entre los 70 y
79 años5-7. En Chile, no tenemos estudios poblacionales de prevalencia de HIT. Su incidencia aumenta
con la edad y presenta una prevalencia elevada en
pacientes diabéticos y/u obesos donde está presente
en el 15% a 30% de los hombres7. En este último
grupo la prevalencia de HIT es de alto interés ya que
desde el punto de vista fisiopatológico, como se
explicará más adelante, el HIT puede preceder a un
DE INICIO TARDÍO:
UN
SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO
síndrome metabólico o a una diabetes mellitus, lo
que significa que un abordaje terapéutico eficaz
desde el punto de vista androgénico podría generar
un efecto positivo en el manejo de estos pacientes8.
Además de los pacientes con síndrome metabólico
y diabéticos, existen otros grupos de pacientes en los
cuales la prevalencia de HIT parece ser mayor que en
la población general. Los pacientes portadores de VIH
presentan en varias series clínicas alta prevalencia de
HIT y la TSA en estos pacientes ha demostrado
beneficios significativos en su calidad de vida9. Niveles bajos de T también han sido reportados como
factor de riesgo para desarrollar enfermedad de
Alzheimer (EA) y la TSA ha demostrado algunos
beneficios también en este grupo de pacientes10.
FISIOPATOLOGÍA
1. Etiología del HIT
Clásicamente se describen dos tipos de hipogonadismo: el hipogonadotropo (falla hipotálamo-hipofisiaria) y el hipergonadotropo (falla testicular primaria). El
HIT corresponde a una falla mixta, es decir existe una
falla primaria en la secreción de T desde las células de
Leydig, que en condiciones normales desencadenaría
una respuesta hipotálamo-hipofisiaria elevando los
niveles plasmáticos de LH. Sin embargo, los niveles de
esta hormona se mantienen dentro de niveles normales, es decir no reactivos (anormalmente normales)11. A
nivel testicular la falla en la secreción de T se explica
por una disminución del número de células de Leydig12
y una menor respuesta a la estimulación por LH13. A
nivel central el aumento de la edad se asocia a una
disminución de la amplitud de pulsos de GNRH y a una
baja en el número de picos plasmáticos que ocurren
durante el día14. Esto trae como consecuencia que la
estimulación de la célula de Leydig esté disminuida, lo
que se refleja en una baja secreción de T.
Otras alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-testículo asociadas al envejecimiento son la disminución de
los niveles de TL y biodisponible, secundario a un
aumento de los niveles de SHBG asociados con la
edad15. Por otro lado los niveles de estradiol circulante
también aumentan en pacientes añosos, secundario a la
mayor conversión periférica de T por la aromatasa
presente en el tejido adiposo. La mayor concentración
de estradiol bloquea el eje a nivel central16.
2. HIT y riesgo cardiovascular
El Male Massachusets Aging Study17, publicado en
1994, marcó un hito ya que una de sus conclusiones
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fue que los hombres con niveles bajos de T tenían
mayor mortalidad que sus pares con niveles mayores
de T. Este estudio dio el punto de partida para buscar
las posibles asociaciones entre estos dos factores. Casi
20 años después, existen evidencias clínicas y de
ciencias básicas que demuestran que uno de los
factores que podría explicar esta asociación es el
mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico y
sus consecuencias (HTA, DM), con el consiguiente
aumento de los factores de riesgo cardiovascular, que
poseen los pacientes con hipogonadismo18,19.
Del punto de vista epidemiológico, la prevalencia
de bajos niveles de T es significativamente mayor en
pacientes obesos y diabéticos comparado con controles normales20. La gran duda fisiopatológica en
estos casos es qué pasa primero; ¿la obesidad y luego
el hipogonadismo?, o ¿primero un hipogonadismo
que gatilla una resistencia insulínica y todos los
eventos posteriores (ej,: obesidad, diabetes)? Lo más
probable es que ambos escenarios estén presentes
en proporciones aún desconocidas. En el primer
caso, lo que ocurre es que la obesidad se asocia a
una mayor conversión periférica de T a estradiol, lo
que bloquea el eje hipotálamo-hipófisis-testículo
(HHT) determinando una menor secreción de T
desde las células de Leydig. En el caso contrario, el
paciente sin factores de riesgo cardiovasculares (ej.:
HTA, DM, obesidad) que debuta con un cuadro de
hipogonadismo no detectado, desarrolla al mediano
plazo un aumento del tejido adiposo especialmente a
nivel abdominal; esto determina una cascada de
eventos, entre los cuales destaca la activación de
factores proinflamatorios como interleuquinas y leptina, que de por sí ejercen un efecto negativo sobre
el eje HHT21. Por otro lado, los mayores depósitos
de grasa desencadenan mayor aromatización de la T
circulante aumentando los niveles de estradiol, lo
que también determina un efecto negativo sobre el
eje. Del punto de vista metabólico, el aumento de los
depósitos de grasa desencadena resistencia a la
insulina, que se traduce al mediano plazo en un
riesgo aumentado de desarrollar diabetes. Todos
estos elementos determinan que al largo plazo estos
pacientes desarrollan los factores de riesgo cardiovascular clásicos que determinan una mayor morbimortalidad. Un ejemplo clásico de hipogonadismo
asociado a aumento de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo son los pacientes privados de
T como opción terapéutica en un cáncer de próstata
avanzado. En múltiples estudios estos pacientes
presentan mayor riesgo de desarrollar resistencia
insulínica, diabetes y eventos cardiovasculares22.
Planteada la conexión fisiopatológica cabe preguntarse si en aquellos pacientes diabéticos, obesos
o con síndrome metabólico en los cuales la T se
encuentra baja pero que no tienen síntomas clásicos
de hipogonadismo una TSA mejoraría los parámetros
metabólicos. Heufelder y cols23 trataron de responder esta pregunta, realizando un estudio que incluyó
32 pacientes con síndrome metabólico y diabetes, sin
síntomas de hipogonadismo pero con niveles plasmáticos de testosterona total bajo 345 ng/dl. Al
comparar un grupo control sin TSA versus el grupo
con TSA, se evidenció que el grupo de estudio
disminuyó de manera significativa la circunferencia
abdominal, los niveles de hemoglobina glicosilada y
de triglicéridos, este hallazgo ha sido confirmado por
otros autores24. Sin embargo, la evidencia aún es
insuficiente como para plantear el uso masivo de
TSA en pacientes obesos o diabéticos con hipogonadismo de laboratorio pero sin síntomas.
Además de los efectos en la masa muscular y en
el tejido adiposo que son beneficiosos para el
control de los parámetros metabólicos, la T juega un
rol interesante en la fisiología endotelial dado que la
óxido nítrico sintetasa, enzima productora de óxido
nítrico, depende en su actividad de los niveles de T.
Esta relación ha sido estudiada con detalle en la
función eréctil. Marin y cols25 evaluaron en un
modelo animal la dependencia de los niveles de
óxido nítrico a la T plasmática y cómo el hipogonadismo se asocia a una disminución significativa de la
actividad de la óxido nítrico sintetasa. A nivel clínico,
la TSA en pacientes con HIT se asocia a mejoría de la
función eréctil y no ejerce efectos significativos sobre
la presión arterial en pacientes hipertensos26,27.
Considerando las evidencias del párrafo anterior
es razonable plantear que la TSA en pacientes con
HIT debería mejorar la función endotelial a nivel
sistémico. Sería esperable, por ejemplo, la disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos
que reciben tratamiento, al igual que la mejoría de
parámetros más específicos de función endotelial; sin
embargo, las evidencias en esta área son contradictorias28,29.
Un ejemplo de esta contradicción son los pacientes en estado de privación androgénica crónica como
terapia en cáncer de próstata y transexualismos
hombre-mujer. Estos pacientes no han demostrado
tener efectos adversos significativos a nivel endotelial
secundarios al hipogonadismo crónico, de hecho la
vasodilatación mediada por flujo, uno de los parámetros que se utiliza para medir función endotelial, es
mejor en estos pacientes versus sus pares no hipogonádicos30,31. En el caso de pacientes hipogonádicos
que se someten a TSA, generalmente su reactividad
endotelial (capacidad de dilatarse) disminuye en la
medida que se restablecen los niveles normales de T
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HIPOGONADISMO
en el plasma. La función endotelial entonces vuelve
a ser comparable a la de los individuos “sanos”. El
significado clínico de este efecto es incierto ya que
no existen reportes que certifiquen que la privación
androgénica sea un factor protector de riesgo cardiovascular32, de hecho es al revés, pero aparentemente
este mayor riesgo no estaría determinado por un
efecto adverso directo de la ausencia de T a nivel
endotelial sino más bien por las consecuencias
asociadas al hipogonadismo como obesidad, resistencia insulínica y diabetes, que de por sí aumentan
el riesgo cardiovascular de esos pacientes.
Otra evidencia contradictoria al respecto es el
reciente estudio publicado por Basarai y cols33, en el
cual se randomizó a 209 hombres hipogonádicos
mayores de 65 años que además padecían algún
grado de impotencia funcional, a TSA en gel o
placebo. El estudio debió ser interrumpido al corto
plazo debido al incremento significativo de la morbimortalidad cardiovascular en el grupo que recibió
TSA. Este último estudio reveló que aún en esta área
del conocimiento son necesarias más evidencias para
evaluar esta singular relación T-endotelio y riesgo
cardiovascular.
3. HIT y trastornos del metabolismo óseo
El depósito de calcio en la matriz ósea depende
entre otros factores de los niveles de andrógenos y
estrógenos circulantes. Sin embargo, la relación entre
la densidad mineral ósea (DMO) y los niveles de T
circulantes son en general débiles en la mayoría de
los estudios e incluso considerada como no significativa34. Al contrario los niveles de 17ß-estradiol sí
demuestran una fuerte correlación con los niveles de
DMO35. En el hombre son dos las fuentes de 17ßestradiol; el testículo y la aromatización de los
andrógenos circulantes por la aromatasa, ambos
contribuyen a mantener el equilibrio entre formación
de hueso y resorción ósea. A diferencia de las
mujeres en las cuales el declive hormonal es brusco
y se produce alrededor de los 50 años, en los
hombres el declive de andrógenos es paulatino y
más tardío, lo que significa que el deterioro en la
masa ósea es tardío y de menor magnitud, lo que
determina que en los hombres con HIT el impacto
en la DMO es marginal. Sin embargo, estos pacientes
generalmente son de mayor peso y con menor fuerza
muscular, todo determinado por la baja T circulante.
Esto aumenta el riesgo de caídas y mediante este
mecanismo estos pacientes pueden tener mayor
riesgo de lesiones óseas36. Mención aparte merecen
los pacientes con cuadros de hipogonadismo severo
inducido como en el caso del cáncer de próstata
DE INICIO TARDÍO:
UN
SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO
avanzado, en los cuales tanto los niveles de T como
de 17ß-estradiol disminuyen bruscamente, desencadenando al corto plazo una disminución de la DMO
que se traduce en un mayor riesgo de fracturas37.
4. HIT y deterioro de la función cognitiva
Los andrógenos circulantes ejercen múltiples
efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC).
Entre otros, han sido relacionados con el estado de
ánimo, destrezas verbales y memoria de largo plazo38-40. Varios estudios han relacionado la baja
androgénica relacionada a la edad con el desarrollo
de enfermedad de Alzheimer (EA)41,42, esta asociación es más significativa en aquellos pacientes con
un factor de riesgo genético de desarrollo de EA, la
presencia de un alelo de apolipoproteína Eε443.
Estudios en animales confirman una relación entre la
apoliproteina E, T y EA44.
Del punto de vista epidemiológico el Baltimore
Longitudinal Study on Aging45 siguió prospectivamente a un grupo de hombres por un promedio de
19 años (rango 4-37), todos ellos fueron diagnosticados como sanos neurológicamente al ingreso del
estudio. Aquellos hombres que desarrollaron una EA
durante el seguimiento tenían niveles de TL menores
que los sanos, a su vez la disminución de los niveles
de T precedió la aparición de la EA en 5 a 10 años,
estos hallazgos han sido confirmados también por
otros grupos46. Del punto de vista molecular los
andrógenos ejercen un efecto protector a nivel
neuronal entre otros por un efecto antioxidante que
disminuye la degeneración neuronal y mejora la
plasticidad de las mismas47. Al parecer en un grupo
específico de pacientes la declinación androgénica
que ocurre con la edad tendría un rol en la
etiopatogenia de la EA; sin embargo, es poco
probable que ese rol sea primordial y exclusivo.
La experiencia con el uso de TSA en pacientes
con EA es escasa y los resultados son contradictorios.
Luego de un año de tratamiento con T, algunos
estudios han demostrado mejorías en al área cognitiva, pero otros no han confirmado estos hallazgos48,49.
5. HIT y sexualidad
5.1. Líbido
Zitzmann y cols50, evaluaron en una población
de hombres con HIT la aparición de síntomas en
relación a los niveles plasmáticos de T. La disminución de la líbido fue la primera manifestación de
bajos niveles de T y es además uno de los primeros
síntomas que se revierte una vez que se ha iniciado
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la TSA. La T ejerce un efecto a nivel del sistema
nervioso central, más específicamente en la zona
periacueductal, hipotálamo y corteza, a través de la
activación de sistemas dopaminérgicos que desencadenan una aumento del deseo sexual51. Dentro de
niveles terapéuticos existe una relación directamente
proporcional entre los niveles de T y el deseo sexual
en los hombres52. En niveles suprafisiológicos, como
por ejemplo en el abuso de andrógenos, en una
primera fase se produce un aumento de la líbido, sin
embargo a mediano plazo ésta generalmente disminuye probablemente por la gran conversión periférica de la T a estradiol53. Del punto de vista clínico la
mayoría de los estudios coinciden en el efecto
positivo de la TSA sobre la líbido54,55.
5.2. Función eréctil
A diferencia de la líbido, los niveles plasmáticos
de testosterona deben ser significativamente bajos
(<230 ng/dl) para que una disfunción eréctil de
origen endocrino motive a un paciente a consultar50.
Sin embargo, bajas discretas de los niveles de T sí se
asocian a disminución de la calidad de la erección.
Un ejemplo de esta situación son los pacientes en los
cuales se inicia un tratamiento con bloqueadores de
la fosfodiesterasa 5 (ej.: sildenafil) y que poseen
niveles de T bajo lo normal. Al normalizar los niveles
de T, un porcentaje importante de estos pacientes
deja de requerir este tipo de fármacos para lograr
erecciones satisfactorias. La T estimula directamente
la actividad de la óxido nítrico sintetasa, especialmente en los cuerpos cavernosos, por lo tanto regula
directamente la función endotelial. Esto queda de
manifiesto en estudios de modelo animal en los
cuales la estimulación androgénica en tejidos previamente sometidos a ambientes hipoandrogénicos,
aumenta la expresión de la óxido nítrico sintetasa y
las concentraciones de óxido nítrico25.
TRATAMIENTO
1. Indicaciones de tratamiento
De acuerdo a la última guía clínica redactada por
numerosas sociedades científicas relacionadas con el
tema1, la TSA para HIT estaría indicada en el caso de
pacientes que cumplan con criterios clínicos (síntomas) y de laboratorio (TT <350 mg/dl). Aquellos
pacientes que sólo poseen los síntomas pero tienen
T dentro de límites normales no tienen indicación de
TSA y se debe buscar otra etiología. En el caso de
pacientes asintomáticos, en los cuales se pesquisa de
forma incidental TT discretamente bajo los niveles
normales considerados para adultos, se deben descartar otras causas de hipogonadismo. Si impresiona
como una falla mixta, es decir cumple con el perfil
fisiopatológico de un HIT pero sin síntomas, la
decisión de instaurar una TSA debe ser evaluada en
conjunto por el médico y el paciente, tomando en
consideración que no existen evidencias consistentes
que permitan afirmar que estos pacientes tengan un
beneficio en la morbimortalidad a mediano o largo
plazo asociado a la TSA1. En todas otras circunstancias como el síndrome metabólico, obesidad mórbida, VIH, etc., la TSA se utiliza actualmente dentro de
protocolos de investigación y su eficacia está aún por
ser demostrada1. Al contrario, en todos aquellos
pacientes con cuadros de hipogonadismo severo
establecido, ya sea hipo o hipergonadotropos (ej.:
síndrome de Kallmann, síndrome de Klinefelter), la
utilización de TSA está plenamente indicada ya que
previene a largo plazo el desarrollo de cuadros como
osteoporosis, obesidad, diabetes y otros.
2. Beneficios del tratamiento
En pacientes que cumplen con los criterios
diagnósticos de HIT, la TSA ha demostrado tener
efectos positivos en varios sistemas. Analizaremos a
continuación los beneficios en tres áreas: metabólicos, óseos y sexuales.
2.1. Metabólicos
Restablecer los niveles de T permite a mediano
plazo disminuir el porcentaje de tejido adiposo y
aumentar la masa muscular. Si a la TSA se agrega
aumento de la actividad física, especialmente aeróbica, el cambio en ambos parámetros es aún más
significativo54. Estos cambios permiten entre otros
disminuir los niveles de55-57:
- Resistencia a la insulina
- Interleuquinas proinflamatorias circulantes
- Factor de necrosis tumoral alfa
- Leptina
Todos estos cambios contribuyen a mejorar el
ambiente metabólico y al parecer no serían consecuencia directa de la elevación de los niveles de T
sino más bien de la mejoría en la distribución de la
relación tejido adiposo/muscular.
En dosis fisiológicas la TSA no modifica de
manera significativa los niveles de LDL ni de HDL58.
Sin embargo, en asociación a la mejoría de la
composición corporal, la TSA podría asociarse a
mejores niveles de colesterol al mediano plazo. Las
dosis suprafisiológicas de TSA se asocian a bajas en
los niveles de HDL e incremento de los niveles de
LDL59.
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HIPOGONADISMO
Finalmente, no existen evidencias que justifiquen
la utilización de TSA en pacientes no hipogonádicos
para el manejo de la diabetes mellitus, obesidad o
síndrome metabólico.
2.2. Óseos
Ya comentamos el efecto de la T sobre el
metabolismo óseo. En estudios clínicos, la TSA en
pacientes hipogonádicos (jóvenes y adultos), mejora
al mediano plazo los valores de densidad mineral
ósea60,61. Sin embargo, hasta ahora no está claro que
esa mejoría disminuya significativamente el riesgo de
desarrollar fracturas1.
2.3. Sexuales
a) Líbido
El aumento de la líbido asociada a la TSA en
pacientes con HIT es probablemente uno de los
factores clínicamente más significativos relacionados a esta terapia. Este incremento ha quedado
objetivado a través de cuestionarios estandarizados, y a través del aumento del número de
encuentros sexuales que estos pacientes refieren
antes y después de iniciar la terapia54,55.
b) Función eréctil
Habitualmente los pacientes con HIT que inician
una TSA, refieren una mejoría en la calidad de la
erección, en cuanto a su rigidez y duración62.
Esta mejoría tiende a ser mayor mientras menor
era el nivel de T previo al inicio del tratamiento.
Un porcentaje variable de pacientes que eran
consumidores asiduos de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, pueden dejar de requerirla una vez
que han elevado los niveles de T, secundario al
mejor trofismo de los cuerpos cavernosos63.
3. Riesgos del tratamiento
Las contraindicaciones absolutas y relativas de la
TSA se indican en la Tabla 2. En consideración de
estos factores todo paciente que es candidato a
DE INICIO TARDÍO:
UN
SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO
iniciar TSA debe primero ser evaluado por un
especialista con experiencia en el tema, esta evaluación debe incluir:
- Antígeno prostático específico (APE)
- Tacto rectal
- Hemograma
- Examen físico mamario
- Escore de síntomas prostáticos (IPSS: International Prostatic Symptom Score)
- Pruebas hepáticas
El efecto adverso más frecuente de la TSA es la
policitemia, que se presenta en aproximadamente el
5,5% de los pacientes64. En algunos casos el aumento
del hematocrito es considerable y obliga a una
interrupción transitoria de la terapia. La vía transcutánea parece tener menor riesgo de desarrollar esta
complicación, sin embargo las evidencias no son del
todo concluyentes65. Por otro lado la discontinuación
de la terapia es mucho más fácil cuando el paciente
está con terapia tópica (gel) que cuando está con
tratamiento parenteral de depósito, de larga duración
de efecto (en promedio 3 meses).
Sin lugar a dudas que el efecto adverso históricamente más temido de la TSA es el aumento del riesgo
de desarrollo de cáncer de próstata. A pesar de las
aprensiones entendibles de la mayoría de los colegas,
la verdad es que la medicina basada en evidencias no
ha demostrado que la TSA aumente el riesgo de
desarrollar cáncer de próstata66. La desvinculación de
una relación causa efecto directo entre T y cáncer de
próstata se basa en los siguientes factores:
– El cáncer de próstata aumenta con la edad de los
hombres, en cambio la testosterona declina con
la edad, es decir existe una relación inversamente
proporcional.
– El 21,4% de los pacientes a los cuales se les
diagnostica un cáncer de próstata presenta niveles bajos de testosterona plasmática67.
– No existen estudios que demuestren que la TSA
genere, aumente o haga más agresivo un cáncer
de próstata68.
Tabla 2. Contraindicaciones absolutas y relativas de la TSA
Absolutas
• Cáncer de próstata
• Cáncer de mama
Relativas
• Policitemia (hematocrito >52%)
• Apnea obstructiva del sueño
• Insuficiencia cardiaca congestiva CF III ó IV
• Uropatía obstructiva baja moderada o severa (IPSS >21)
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– Se ha utilizado TSA en pacientes con PIN de alto
grado en biopsias prostáticas transrectales, lesión
considerada precursora de cáncer de próstata;
ninguno de estos pacientes ha desarrollado un
cáncer de próstata posterior a la terapia69.
Estudios realizados a nivel de parénquima demuestran que la próstata se satura rápidamente de T
con niveles plasmáticos cercanos a los niveles considerados de castración (aprox. 50 mg/dl). Por sobre
esos niveles, la concentración de T a nivel intraprostático muestra variaciones muy escasas lo cual
explicaría los hechos previamente descritos66.
En suma, en un paciente en el cual se ha
descartado la presencia de un cáncer de próstata la
TSA se puede indicar con tranquilidad, pero con la
precaución de control seriado de APE, como se
detallará más adelante.
Otros efectos adversos de menor frecuencia
descritos con el uso de TSA son apnea del sueño,
infertilidad, acné y alteración de las pruebas hepáticas.
4. Seguimiento
De acuerdo a las guías conjuntas de la ISA, ISSAM,
EAU, EAA y la ASA1, las recomendaciones de seguimiento en paciente con TSA consisten en realizar a los
3, 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento:
-
Tacto rectal
Antígeno prostático específico
Hematocrito
Niveles de testosterona total
Luego el seguimiento es anual salvo excepciones.
Se sugiere descontinuar tratamiento en caso de
sospecha de cáncer de próstata y alza del hematocrito sobre 52%.
5.- Alternativas terapéuticas en TSA
Actualmente en Chile existen dos alternativas
farmacológicas de TSA (Tabla 3). La testosterona en
presentación gel, viene en sobres de 2,5 y 5,0 gramos
equivalentes a 25 y 50 mg de testosterona respectivamente. Se aplica una vez al día en el tronco y se
deben ir alternado las zonas de aplicación con el fin
de evitar irritaciones. En general la aplicación diaria
permite alcanzar niveles terapéuticos a los pocos
días de iniciada la terapia. Al aplicarse todos los días
los niveles se mantienen estables evitando picos y
valles tan característicos de la antigua presentación
de enantato de T inyectable. Como ventaja comparativa, con esta presentación se puede interrumpir la
terapia de manera instantánea, y por otro lado se
puede regular la dosis con facilidad. Dos problemas
del gel serían la eventual falta de adherencia a la
terapia por su aplicación diaria y la transferencia que
Tabla 3. Alternativas de TSA disponibles en Chile a junio de 2011
Presentación
Gel al 1%
Testosterona undecanoato
Administración
Cutánea
Intramuscular
Dosificación
50-100 mg/ día
1.000 mg cada 12 semanas
Control
Basal: antes del inicio del tratamiento.
Control: medir TT a las 2 semanas de
iniciada la terapia 2 horas
posaplicación del gel.
Controlar a los 3-6-12 meses.
Basal: antes del inicio del tratamiento.
Control: medir TT a las 6 semanas
de iniciada la terapia.
Controlar a los 3-6-12 meses.
Ventajas
Logra niveles en rango fisiológico.
Mejoría de los síntomas.
Flexibilidad de dosis
Permite interrupción rápida en caso
de efecto adverso.
Logra niveles en rango fisiológico.
Mejoría de los síntomas.
No requiere administración diaria.
Desventajas
Aplicación diaria.
Potencial transferencia a terceros
por contacto cutáneo.
Requiere inyección intramuscular
de volumen no menor (4 ml).
Menor flexibilidad en la dosis.
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HIPOGONADISMO
se puede producir en el contacto íntimo personapersona, esto último se puede evitar con sólo
recomendar al paciente que evite ese tipo de
contactos hasta cuatro horas después de aplicado el
gel.
La segunda presentación disponible en Chile es
parenteral (intramuscular) de larga duración, denominada undecanoato de T. Esta presentación viene
en una ampolla de 4 ml de suspensión oleosa que se
aplica cada doce semanas y logra niveles estables y
terapéuticos. La ventaja de esta presentación es la
adherencia a tratamiento determinada por la ausencia de necesidad de aplicación diaria, la desventaja
es la escasa posibilidad de titular o suspender el
tratamiento una vez que se ha iniciado ya que el
medicamento tiene una duración prolongada.
En cuanto a costos, ambas presentaciones tienen
valores similares si se toma en cuenta el número total
de días de terapia. En ese sentido el médico debe
analizar caso a caso cuál es la mejor vía de
administración para cada paciente.
UN
SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO
Otras presentaciones no disponibles en Chile,
son los pellets sublinguales, lo parches escrotales y
los parches cutáneos de larga duración. Los dos
últimos tienen características relativamente similares
al gel. Las terapias orales o sublinguales en general
se desaconsejan por el primer paso hepático que
destruye casi en su totalidad el principio activo y por
la gran variabilidad en la biodisponibilidad.
CONCLUSIÓN
Si bien existe acuerdo en algunos aspectos
clínicos y terapéuticos del HIT, aún queda mucho
camino por recorrer, en especial para determinar
quiénes son los hombres que realmente se beneficiarían de una TSA a largo plazo, definir la relación
entre esa terapia y el riego cardiovascular y finalmente el potencial beneficio de una TSA en pacientes con niveles bajos de testosterona pero sin
síntomas.
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