La inhibición de la síntesis de andrógenos

La inhibición de la síntesis de andrógenos:
Columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata
Cambio de paradigma en las formas metastásicas
FJ Burgos
Sº Urología Hospital Ramon y Cajal
Universidad Alcalá
Caso clínico
( Febrero 2006)
• Varón de 52 años.
• Hermano intervenido por adenocarcinoma de próstata.
• Anamnesis:
– IPSS 5
– IIEF5 25
• EF:
– TR: Nódulo en lóbulo izdo indurado. Márgenes normales
Caso clínico ( Febrero 2006)
• PSA: 8.7 ng/ml (PSA libre: 13%)
• Eco: Volumen prostático de 32cc
• Biopsia (8 cilindros) ecodirigida transrectal.
• Adenoca. Gleason 8 ( 5+3) afectando al 50% de 3
cilindros izquierdos. Invasión perineural. PIN alto grado
contralateral sin evidencia de tumor
SESION INTERACTIVA
En este momento, ¿ cuál es el tratamiento de elección para Vd en este paciente?
1.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía ABIERTA
2.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía LAPAROSCOPICA
3.- RADIOTERAPIA + HT 6M
4.- RADIOTERAPIA + HT 2-3 AÑOS
MSKCC: nomogramas predictivos
para prostatectomia radical
Caso clínico




Abril 2006:
Prostatectomía radical abierta
Preservación bandeleta neurovascular derecha
Linfadenectomía limitada ilio-obturatriz ( 13 ganglios)
pT3a . Nódulo 20mm izq.
Gleason 9 (5+4)
N0
M+ Unifocal
1.2 mm
Apex
MSKCC: nomogramas: Posibilidad de ausencia
de progresión tras prostatectomía radical
SESION INTERACTIVA
En este momento, ¿ cuál sería su actitud terapéutica o de seguimiento en su
opinión ?
1.
2.
3.
4.
5.
– OBSERVACION con PSA trimestral
.- RADIOTERAPIA ADYUVANTE
.- OBSERVACION Y RADIOTERAPIA DE RESCATE A LA PROGRESION BQ
.- DEPRIVACION ANDROGENICA
.- OBSERVACION Y DEPRIVACION ANDROGENICA A LA PROGRESION BQ
Curso Clínico: Evolución
ONCOLÓGICA
Evolución Postoperatoria del PSA.
1º PSA post-PTX (2 meses): 0.04
¿Cuál es el PSA doubling time?
Evolución Clínica
 Diciembre
2007
PSA: 5.9 ng/ml
¿ Que hacemos ?
Discusión
¿ Bloqueo completo o incompleto ?
¿ Continuo o intermitente ?
 ¿ Ahora o esperamos sintomatologia?
Evolución Clínica
 Diciembre 2007
PSA: 5.9 ng/ml
Deprivación androgénica completa ( Goserelina + Bicalutamida)
 Marzo 2008
PSA: 0.46 ng/ml
 Junio 2008
PSA: 0.32 ng/ml
 Septiembre 2008
 Diciembre 2008
Testosterona: 40 ng/dl
PSA 0.36 ng/ml
PSA: 2.46ng/ml
Testosterona: 32 ng/ dl
¿ Cual es el nivel de testosterona óptimo
en el paciente con deprivación androgénica ?
< 50
ng/ml
< 20
ng/ml
10% de los pacientes con agonistas LH-RH
no alcanzan niveles < 50 ng/ml
15% de los pacientes con agonistas LH-RH
no alcanzan niveles < 20 ng/ml
Supervivencia
libre de progresion
bioquimica
< 20 ng/ml
20 – 50 ng/ml
> 50 ng/ml
Supervivencia
libre de progresion
bioquimica
< 32 ng/ml
> 32 ng/ml
< 32 ng/ml
Supervivencia
libre de progresion
a androgenoindependencia
> 32 ng/ml
Discusión:
 ¿ En que punto estamos?
Fracaso a primera maniobra hormonal
 ¿ Alguna otra técnica sería de ayuda ?
PET/colina
 ¿ Que actitud terapeútica?
Segunda maniobra hormonal:Suspensión de antiandrógenos
Evolución Clínica
 Diciembre 2008
PSA: 2.46 ng/ml
Suspensión Bicalutamida
 Enero 2009
PSA: 3.41ng/ml
 Marzo 2009
PSA: 7.62 ng/ml
Testosterona: 40 ng/dl
¿ Cumple criterios de Ca P refractario a castración ?
¿Qué significa Resistencia a la Castración?
Progresión de la enfermedad a pesar
de niveles de castración (testosterona< 50ng/ml)
500
ng/ml
Testosterona
Resistencia a la castración
50
ng/ml
PSA
TDA
¿Qué significa Cáncer de Próstata
Resistente a la Castración (CPRC)?
Según la definición de la EAU:
 Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl.
 Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana,
resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con un
PSA > 2ng/ml
 Haber retirado el antiandrógenos 4 semanas previas.
 Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal.
 Progresión ósea: (criterios RECIST: 2 o más en gammagrafia
ósea o progresión de las lesiones de tejidos blandos)
Mottet et al. Eur Urol 2011, (EAU)
¿ Donde está nuestro paciente ?
Death
Deprivación de andrógenos
Quimioterapia
Sensible a la castración
Tratamiento local
Resistente a la castración
Postquimioterapia
ASINTOMÁTICO
No metástasis
Sintomático
Metástasis
¿ Cual es la expectativa de vida en el paciente refractario a castración?
Guidelines on prostate cancer. EAU 2012
Evolución de la progresión en el CPRC
CPRC
CPRC
Progresión
Bioquímica
CPRCm
CPRCm
No sintomas
Sintomas leves
Sintomático
Progresión
radiológica
Progresión
clínica
¿Cómo usar la cinética del PSA para
anticiparse a la progresión radiológica?
PSA basal y PSADT son factores de riesgo para
el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC
Relación entre el PSADT y el riesgo de
metástasis o muerte
A partir de un PSA-DT < 6 meses el riesgo de presentar metástasis
aumenta exponencialmente
PSA basal y PSADT son factores de riesgo para
el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC
Es necesario definir el paciente con cáncer de próstata resistente a la
castración metastásico asintomático o levemente sintomático para evitar
que la enfermedad progrese clínicamente, momento en el cual está indicado
el tratamiento quimioterápico.
Quimioterapia 1ª línea
Docetaxel
CPRC M+
TDA
CPRC M0
Sin
síntomas/levemente
sintomático
CPRC M+
Sintomático o enf
agresiva
Este esquema no representa todos los casos de evolución a CPRCm sintomáticos
El escenario:
Persistencia de andrógenos
Las células tumorales prostáticas convierten los precursores androgénicos
adrenales (DHEA y androstendiona) en testosterona y DHT para nutrir su propio
crecimiento.
Progresión mediada por andrógenos: una
visión emergente
Visión emergente
Visión inicial
Gonadal
Adrenal
Microambiente intracrino
Gonadal
Adrenal
Testosterona
Testosterona
RA
RA
Production intracrina
Danila DC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:52(suppl). Abstract 4635.
.
31
Metabolismo
esteroideo
¿Cómo se consigue el aumento de síntesis de andrógenos intratumoral?
Fuente de andrógenos intratumoral
Expresión enzimática de las principales enzimas
esteroidogénicas en CPRC frente a tumor primario
CYP17
Mecanismos de resistencia a castración en CaP
1
2
1
2
3
3
4
Síntesis – Conversión – Transporte
• Ketoconazol
• Abiraterone
•TAK 700
• Dutasteride
• Genes transportadores
(SLCO2B1 / SLCO1B3)
Receptor – Translocación – Amplificación
• MDV 3100
Multifuncional
Apoptona (HE3235)
Retirada del antiandrógeno
MDV 3100
Carbidopa + Bicalutamida
• SAHA
• RACK1
Ketoconazol
Síntesis
Abiraterone
TAK 700
TOK 001
Señalización
MDV 3100
5ARI
ARN 509
Abiraterone ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio
Fase II
Reducción PSA 50% (12 sem)
Reducción RECIST
Reducción Celulas tumorales< 5
51%
27%
41%
Fase III (COU 301) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)

Superv Global
14.8 m vs 10.9 m

Descenso PSA
29%
vs
6%
Superv Libre Progresión
5.6m
vs
3.6 m
¿Será eficaz
pre – Quimio ?
Estudio COU 2
HR:0,65
p<0.001
Attard J Clin Oncol 2008, 26:4563
Ryen, Clin Cancer Res2011, 17:4884 / Reid J Clin Oncol 2010 28:1489 / DanilaJ Clin Oncol 2010 28:1489
De Bono 2011 NEJM 364: 1995
MDV 3100 ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio
Fase II
Reducción PSA 50% (12 sem)
Reducción RECIST
Reducción Celulas tumorales< 5
56%
22%
49%
¿Será eficaz
pre – Quimio ?
Estudio Prevail
2014
Fase III (AFFIRM) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)

Superv Global
Scher Lancet 2010, 375:1437
18.4 m vs 13.6 m
Mulcahy Medivation 2011
HR:0,63
p<0.001
1 mensaje y 1 desafío clínico
El mensaje:
“ El receptor androgénico y la via de señalización continúan siendo
elementos claves en la proliferación celular del CPRC. Será esencial
el diseño de moléculas que actúen en dianas terapéuticas de esta vía”
Los desafíos son :
 ¿ Cual es el fármaco de elección ?
 ¿ Cual es el momento adecuado para cada uno de ellos ?
 ¿ Es racional la combinación de varios fármacos ?
 ¿ De modo simultáneo o secuencial ?
Evolución Clínica
 Marzo 2009
PSA: 7.62 ng/ml
 Junio 2009
PSA: 9.24 ng/ml
 Diciembre 2009
PSA: 14.32 ng/ml
 Noviembre 2010
PSA: 98.46ng/ml
Testosterona: 40 ng/dl
Testosterona: 34 ng/dl
Testosterona: 32 ng/ dl