estudio preliminar de amitriptilina frente a nefazodona

ORIGINAL
425
R e v. Soc. Esp. Dolor
7: 425-430, 2000
Tratamiento del dolor neuropático: estudio preliminar
de amitriptilina frente a nefazodona
L. Cánovas*, J. Martínez-Salgado*, C. Barros**, A. Gómez-Pombo*, M. Castr o - B a n d e * *
y A. Castro - M é n d e z * * *
Results:
Cánovas L, Martínez-Salgado J, Barros C, GómezPombo A, Castro-Bande M and Castro-Méndez A.
Management of neuropathic pain: preliminary study
of amitriptiline versus nefazodone. Rev Soc Esp Dolor
2000; 7: 425-430.
SUMMARY
Objective:
To assess the analgesic effectiveness and tolerance of
amitriptiline versus nefazodone for the management of
n e u ropathic pain.
Material and methods:
We perf o rmed a prospective study in 120 patients over
a 18-month period. All the patients had neuropathic pain
with 1-6 months of evolution. The quality of pain was burning and cutting in 62.3% of the cases, lancinating in 40%
and sharp in 25%. The patients were divided into two
g roups: A, received amitriptiline with doses of 25 mg/day
and weekly increments of 25 mg, until a maximum of 150
mg; B, received nefazodone with doses of 50 mg/day and
weekly increments of 50 mg until a maximum of 300 mg.
In 48 patients, a simultaneous treatment was initiated with
anticonvulsants due to the presence of a component of paroxismal lancinating pain, those patients being assessed separately. Pain and adverse effects were assessed at the
t h i rd week of therapy, as well as at one and three months,
t h rough a visual analogic scale (VA S ) .
The most frequent painful syndromes were: neuro p a t h i c
pain associated to cancer and postherpetic neuralgia
(n=16), diabetic polineuropathy, lumbar pain and trigeminal neuralgia (n=14), painful phantom limb, complex regional pain syndrome type I, and postsurgical neuralgia (n
=10), fibromialgia and Arnold´s neuralgia (n=5) and thalamic pain (n=4). Average doses of amitriptiline and nefazodone were 75 ± 52 mg and 240 ± 64 mg.
Global severity of pain, measured through VAS, was 8,7
± 1.2 for the amitriptiline group and 8.5 ± 0.9 for the nefazodone group. After three months of therapy, the amitriptiline group showed a pain severity of 2 ± 0.9 and the
nefazodone group, 3 ± 1.1. Pain relief was over 75% (excellent) in 42 patients treated with amitriptiline and in 36
patients treated with nefazodone, between 50-75% (good)
in 18 patients treated with amitriptiline and in 12 patients
t reated with nefazodone, and bellow 50% (Poor) in 3 patients treated with amitriptiline and 3 patients treated with
nefazodone. Side effects were most common with amitriptiline compared to nefazodolone. (p<0.05) except for nausea and vomiting, which were more frequent in the nefazodone group: orthostatic hypotension (10/4), mouth
dryness (20/5), nausea and vomiting (3/15). Average doses at which side effects began to appear were: 80 ± 15
mg with amitriptiline and 245 ± 25 with nefazodone.
Conclusions:
Both drugs were effective for the management of neuropathic pain. The group treated with nefazodone showed
the less incidence of side effects, except for nausea and vomiting.  2000. Sociedad Española del Dolor. Published
by Arán Ediciones, S.A.
Key wor ds: Analgesia. Neuropathic pain. Antidepre ssants: amitriptiline, nefazodone.
*Médico Adjunto
**Médico Residente
***Jefe de Servicio
Servicio de Anestesiología, Reanimación y Dolor. Hospital Cristal Piñor.
Orense
Recibido: 0 4 - 0 1 - 0 0 .
Aceptado: 1 7 - 0 5 - 0 0 .
19
RESUMEN
Objetivo:
Valorar la eficacia analgésica y la tolerancia de la amitriptilina frente a la nefazodona en el tratamiento del dolor
n e u ro p á t i c o .
426
L. CÁNOVAS ET A L .
Material y Métodos:
Se realizó un estudio prospectivo en 120 pacientes durante un periodo de 18 meses. Todos los pacientes pre s e ntaban dolor neuropático de 1 a 6 meses de evolución. La
calidad del dolor fue quemante y cortante en el 62,3% de
los casos, lancinante en el 40%, y punzante en el 25%. Se
d i v i d i e ron en dos grupos: a) re c i b i e ron amitriptilina a dosis
-1
de 25 mg.día con incrementos semanales de 25 mg, hasta
un máximo de 150 mg; b) re c i b i e ron nefazodona a dosis de
-1
50 mg.día con incrementos semanales de 50 mg hasta un
máximo de 300 mg. En 48 pacientes se inició tratamiento
simultáneo con anticonvulsivantes debido a que pre s e n t aban un componente de dolor paroxístico lancinante, estos
pacientes fueron valorados aisladamente. Se valoraron el
dolor así como los efectos indeseables en la tercera semana
de tratamiento, al mes y a los tres meses, mediante la escala analógica visual (EAV ) .
Resultados:
Los síndromes dolorosos más frecuentes fueron: dolor
neuropático por cáncer y neuralgia post-herpética (n = 16),
polineuropatía diabética, dolor lumbar y neuralgia del trigémino (n = 14), miembro fantasma doloroso, síndrome de
dolor regional complejo tipo I ,y neuralgia post-cirugía (n =
10), fibromialgia y neuralgia de Arnold (n = 6), dolor talámico (n = 4). Las dosis medias de amitriptilina y nefazodona fueron respectivamente: 75 ± 52 mg y 220 ± 64 mg.
La intensidad global del dolor, medida por EVA fue para
el grupo de la amitriptilina de 8,7 ± 1,2 y para el grupo de
la nefazodona 8,5 ± 0,9. A los tres meses de tratamiento
el grupo de la amitriptilina presentaba una intensidad de
dolor de 2 ± 0,9 y el de la nefazodona 3 ± 1,1. El alivio
del dolor fue superior al 75% (excelente) en 42 pacientes
tratados con amitriptilina y en 36 pacientes tratados con
nefazodona, entre 50-75% (bueno) en 18 pacientes tratados con amitriptilina y 12 con nefazodona, y menor del
50% (malo) en 3 pacientes tratados con amitriptilina y 3
con nefazodona. Los efectos secundarios fueron superiore s
en la amitriptilina respecto a la nefazodona (p<0,05) excepto para las náuseas y vómitos, que fueron más fre c u e ntes en el grupo de la nefazodona: hipotensión ortostática
(10/4), sequedad de boca (20/5), náuseas y vómitos
(3/15). Las dosis medias a las que comenzaron a apare c e r
los efectos secundarios fueron: 80 ± 15 mg de amitriptilina
y 245 ± 25 de nefazodona.
Conclusiones:
Ambos fármacos fueron eficaces en el tratamiento del
dolor neuropático. El grupo tratado con nefazodona presentó una menor incidencia de efectos secundarios, excepto en lo re f e rente a las náuseas y vómitos.  2000. Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones,
S.A.
Palabras clave:
Analgesia. Dolor neuropático. Antidep resivos: amitriptilina, nefazodona.
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 7, Octubre 2000
INTRODUCCIÓN
El dolor neuropático puede definirse como un disconfort producido en alguna parte del cuerpo, en
donde los impulsos nerviosos aferentes, a nivel del
sistema nervioso central (SNC) o periférico, han sido
completa o parcialmente interrumpidos.
Los dolores anormales de este tipo se caracterizan
por una falta casi total de relación entre lesión y dol o r, apareciendo éste de forma espontánea y exagerada, provocado por estímulos inocuos o nociceptivos
de baja intensidad. El sistema nociceptivo sensorial
se comporta de un modo anormal, ya sea por alteraciones intrínsicas de tipo central o por descarg a s
anormales de origen periférico (1).
Las características de este dolor se describen como espontáneo de tipo quemante, intermitente agudo
lancinante, aumento de la sensibilidad a estímulos
térmicos (hiperalgesia térmica) y sensación dolorosa
ante estímulos leves (alodinia). De las diferentes
sensaciones dolorosas que acompañan a los procesos
neuropáticos, la alodinia puede ser la más común y
molesta, correlacionándose su intensidad con la gravedad del dolor de fondo.
La pérdida de fibras periféricas o lesiones en cualquier nivel del SNC puede conducir a una debilitación de los sistemas de inhibición endógena del dolor en el tronco cerebral y a la aparición de una
actividad excitatoria espontánea en las neuronas desaferenciadas (2).
Las características sensaciones de quemaduras y
de crisis intermitentes que se aprecian en estos dolores, podrían guardar relación con la presencia de desc a rgas neuronales espontáneas, de frecuencia variable, que se inducen por estimulación mecánica. Las
exacerbaciones descritas con los cambios de tiempo,
estrés, enfermedades intercurrentes, es posible que
se deban a las fluctuaciones de las aminas cerebrales
(especialmente 5-HT) o a un incremento sensorial
como resultado de un flujo simpático aumentado e
incontrolado por la falta de inhibición sináptica. El
dolor neuropático se acompaña de alteraciones en los
neurotransmisores a todos los niveles (3).
Parece, o al menos así lo reflejan los diferentes estudios realizados, que los antidepresivos tricíclicos
son especialmente efectivos en este tipo de dolor
(4,5). Tres han sido los mecanismos más frecuentemente invocados como responsables de la acción antinociceptiva de los antidepresivos: la facilitación de
respuestas mediadas por el sistema opioide, la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición
de la recaptación de noradrenalina (6,7). Estos tres
mecanismos contribuirán a facilitar la inhibición
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T R ATA M I E N TO DEL DOLOR NEUROPÁTICO: ESTUDIO PRELIMINAR DE A M I T R I P T I L I N A
FRENTE A NEFAZODONA
descendente de la sensación nociceptiva, sin descartar la ascendente, aunque ha sido menos estudiada.
Los efectos no deseables derivados de la inhibición de la recaptación de neurotransmisores tienen
que aceptarse como acompañantes inevitables de la
acción farmacológica. Así, la inhibición de la recaptación de la serotonina suele producir una incidencia
relativamente alta de náuseas y vómitos, mientras
que a la inhibición de la recaptación de noradrenalina se le atribuye la toxicidad cardiaca. La acción ant i c o l i n é rgica es siempre indeseable, pero hay grandes
diferencias de susceptibilidad individual y es frecuente la tolerancia al continuar el tratamiento (8).
En este sentido se han publicado buenos resultados en cuanto a eficacia analgésica y aceptable tolerabilidad para antidepresivos tricíclicos como amitriptilina (9), imipramina (10), desipramina (11,12) y
nortriptilina (13), así como para los inhibidores de la
recaptación de serotonina como paroxetina (14),
fluoxetina (12,15) y venlafaxina (16). La buena tolerabilidad fue atribuida a las titulaciones lentas (8).
Nuestro objetivo fue valorar la eficacia analgésica
y los efectos indeseables de la amitriptilina y nefazodona en el tratamiento del dolor neuropático.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo en 120 pacientes, con una edad media de 57 ± 16 años, durante un
periodo de 18 meses. Las características de los pacientes se exponen en la Tabla I. Todos los pacientes
presentaban dolor neuropático de uno a seis meses de
evolución. La calidad del dolor fue quemante y cortante en el 62,3% de los pacientes, lancinante en el
40% y punzante en el 25%. Ningún paciente había sido tratado anteriormente con antidepresivos. Se dividieron en dos grupos: el grupo A (n = 60) recibió
amitriptilina a dosis iniciales de 25 mg por vía oral
(en personas ancianas o debilitadas se empezó con
10 mg) en una sola dosis diaria, antes de acostarse,
para minimizar los efectos sedantes que se producen
con la concentración plasmática máxima. Se efectuaron aumentos progresivos de 25 mg semanales, dependiendo de la tolerancia al tratamiento hasta un
-1
máximo de 150 mg.día , pero rara vez se necesitó alcanzar este techo.
Los pacientes del grupo B (n = 60) recibieron
nefazodona, iniciando el tratamiento con dosis de
50 mg cada 24 horas (dosis recomendada en
pacientes ancianos y debilitados) (8) en una sola dosis, antes de acostarse, con incrementos s e m a n a l e s
de 50 mg hasta un máximo de 300 mg.
21
427
TA B L A I. CARACTERÍSTICAS DE LOS
PA C I E N T E S
Sexo
Edad (años)
Duración del dolor
H o m b re s
n = 40 (33,3%)
M u j e re s
n = 80 (66,6%)
56 ± 12
30 ± 12 días
59 ± 20
(1-6 meses)
En 48 pacientes (40%) se inició tratamiento simultáneo con un anticonvulsivante (clonacepam, carbamacepina o gabapentina) debido a que presentaban un
componente de dolor paroxístico lancinante acompañante. En este grupo de pacientes, la eficacia analgésica y los efectos secundarios fueron analizados por
separado. La mitad de los pacientes (n = 24) recibieron amitriptilina y el resto (n = 24) nefazodona.
La evaluación del dolor fue realizada a la tercera
semana de tratamiento, al mes y a los tres meses, a
través de la escala analógica visual de 10 cm (EAV
dolor), siendo una línea trazada entre dos puntos,
donde cero correspondió a la “ausencia de dolor”,
variando hasta diez, correspondiendo al “peor dolor
posible”. Aunque la acción puramente analgésica de
los antidepresivos suele comenzar antes que la acción antidepresiva, realizamos el primer control en
la tercera semana de tratamiento, puesto que ningún
paciente padecía depresión diagnosticada. Se consideró excelente, un alivio del dolor superior al 75%
respecto a la intensidad inicial; bueno, cuando el alivio fue entre el 50-75% y malo si el alivio fue inferior al 50%. Se valoró también la incidencia de efectos secundarios en ambos grupos: hipotensión
ortostática, sequedad de boca, náuseas, estreñimiento y otros.
Para el análisis estadístico se empleó la t de Student para la comparación de medias y una prueba binomial simple para la comparación de proporciones,
con un nivel de significación estadística de p<0,05.
RESULTADOS
Los síndromes dolorosos tratados fueron: dolor neuropático por cáncer y neuralgia post-herpética (n = 16
pacientes en cada grupo); polineuropatía diabética, dolor lumbar y neuralgia del trigémino (n = 14 pacientes
en cada grupo); miembro fantasma doloroso (MFD),
síndrome de dolor regional complejo tipo I (SDRC I) y
neuralgia post-cirugía (n = 10 pacientes en cada grupo); fibromialgia y neuralgia de Arnold (n = 6 pacientes en cada grupo); dolor talámico (n = 4). La dosis
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L. CÁNOVAS ET A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 7, N.º 7, Octubre 2000
media de amitriptilina administrada fue de 75 ± 52 mg
(25-150) y la dosis media de nefazodona fue de 220 ±
64 mg (50-300).
La intensidad global del dolor, medida por el EVA
el primer día y en las sucesivas revisiones se exponen en la Tabla II. Se observa un alivio significativo
del dolor (p <0,05) desde el comienzo del tratamiento hasta la primera revisión. En las siguientes revisiones (al mes y a los tres meses) la intensidad de dolor disminuyó con respecto al primer día con una
mayor significación estadística (p = 0,01).
TA B L A I I . INTENSIDAD GLOBAL D E L D O L O R
M E D I D A POR EL E VA
E VA
Inicial
En la tercera semana
Al mes
A los tres meses
Amitriptilina
n = 60
Nefazodona
n = 60
8,7 ± 1,2
5 ± 0,6*
3,2 ± 1,3**
2 ± 0,9**
8,5 ± 0,9
5,3 ± 1*
4 ± 1,1**
3 ± 1,1**
*p <0,05; **p = 0,01 (significaciones estadísticas respecto al
E VA inicial). Valores expresados como media ± desviación est á n d a r.
No hubo diferencias significativas en cuanto al
alivio del dolor en los pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con anticonvulsivantes. Los resultados se representan en la Tabla III.
TA B L A I I I . INTENSIDAD GLOBAL D E L D O L O R
M E D I D A POR EL E VA EN LOS PACIENTES QUE
RECIBIERON ANTICONVULSIVANTES
E VA
Inicial
En la tercera semana
Al mes
A los tres meses
Amitriptilina
n = 24
Nefazodona
n = 24
8,9 ± 1,6
5,3 ± 1,1*
3,1 ± 0,9**
1,9 ± 1,2**
8,8 ± 1,2
5,4 ± 2*
3,9 ± 1,1**
2,9 ± 1,2**
*p <0,05; **p = 0,01 (significaciones estadísticas respecto al
E VAinicial). Valores expresados como media ± desviación est á n d a r.
TA B L A I V. EFICACIA A N A L G É S I C A A L MES Y A
LOS TRES MESES
Excelente
Bueno
Malo
Amitriptilina
(n)
Nefazodona
(n)
To t a l
%
42
18
3
36
12
3
65
25
10
Excelente: reducción del dolor, medida por el EVA, >75%;
Bueno: reducción entre el 50-75%; Malo: reducción <50%;
(n): número de pacientes.
La analgesia producida por la amitriptilina fue algo superior a la de la nefazodona pero sin diferencias
significativas. Los efectos secundarios fueron superiores con la amitriptilina respecto a la nefazodona
(p <0,05) excepto para la incidencia de náuseas y vómitos. Diez pacientes del grupo amitriptilina presentaron hipotensión ortostática frente a cuatro pacientes del grupo nefazodona. Veinte pacientes del grupo
amitriptilina presentaron sequedad de boca frente a 5
pacientes del grupo nefazodona. En cuanto a la
incidencia de estreñimiento fue superior en el grupo
amitriptilina respecto a la nefazodona (n = 15 frente
a n = 3). La incidencia de náuseas y vómitos fue superior en el grupo de la nefazodona (15 pacientes
frente a 3) (Tabla V). Dos pacientes del grupo amitriptilina presentaron desorientación y ansiedad, que
se resolvieron fraccionando la dosis en tres tomas.
Ningún paciente tuvo que ser retirado del estudio.
TA B L A V. I N C I D E N C I A DE EFECTOS
SECUNDARIOS
Efectos
Hipotensión ortostática
Sequedad de boca
Estreñimiento
Náuseas, vómitos
Amitriptilina Nefazodona
n = 60
n = 60
10*
20**
15**
3
4
5
3
15**
*p <0,05; **p = 0,01. Mayor incidencia de efectos secundarios para la amitriptilina excepto en lo referente a náuseas y
vómitos.
DISCUSIÓN
Los resultados, en cuanto a eficacia analgésica, en
la revisión al mes y a los tres meses se representan
en la Tabla IV. Ambos fármacos produjeron un excelente alivio del dolor en el 65% de los casos, bueno
en el 25% y malo en el 10%.
Los antidepresivos tricíclicos tienen un efecto
analgésico demostrado, sobre el dolor neuropático,
independiente de su efecto sobre el estado de ánimo
(16). En muchos casos la presencia de depresión no
22
T R ATA M I E N TO DEL DOLOR NEUROPÁTICO: ESTUDIO PRELIMINAR DE A M I T R I P T I L I N A
FRENTE A N E FA Z O D O N A
es necesaria para tener un efecto analgésico. En este
sentido, ha sido descrito que el efecto analgésico
aparece con anterioridad al efecto antidepresivo, la
dosis requerida para obtener analgesia suele ser más
baja que la necesaria para tratar la depresión, y además los niveles séricos eficaces para obtener analgesia son demasiado bajos para la aparición de una acción antidepresiva (17).
Actúan inhibiendo la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina, a nivel de la sinapsis, incrementando de esta manera sus niveles. Estas dos monoaminas participan en las proyecciones entre el
tronco cerebral y los núcleos de las astas dorsales de
la médula espinal (18,19), implicadas en la modulación nociceptiva, potenciando los sistemas descendentes inhibidores de la respuesta dolorosa. A d e m á s
poseen otras acciones como el bloqueo de receptores
muscarínicos colinérgicos, histamínicos H1 y alfaa d r e n é rgicos, que podrían participar en la modulación de la respuesta nociceptiva (20).
La amitriptilina, antidepresivo tricíclico derivado
del dibenzocicloheptano, ha demostrado ser eficaz
como analgésico en la polineuropatía diabética, neuralgia post-herpética y en otras polineuropatías periféricas (21). También ha demostrado su eficacia en
otros cuadros de dolor neuropático, como en el dolor
neuropático por cáncer (22), como secuela de un
traumatismo (23) y en el dolor talámico (24) a dosis
similares a las utilizadas en nuestro estudio.
Sus efectos indeseables más frecuentes están en
relación con su acción anticolinérgica: sequedad de
boca, estreñimiento, retención urinaria y taquicardia.
El bloqueo de los receptores alfa-1 adrenérgicos puede producir hipotensión ortostática. La sedación y la
ganancia de peso está en relación con el bloqueo de
receptores de histamina. Todos estos efectos secundarios pueden ser minimizados con titulaciones lentas. El efecto secundario más preocupante es la alteración de la conducción cardiaca por inhibición de la
recaptación de noradrenalina. Más benignos son los
efectos indeseables derivados de la inhibición de la
recaptación de serotonina, que aumenta la incidencia
de náuseas y vómitos (8).
La nefazodona (fenilpiperazina) es un antidepresivo con un mecanismo de acción dual, actúa bloqueando los receptores 5HT 2A post-sinápticos de la serotonina, e inhibiendo la recaptación presináptica de
serotonina y noradrenalina. Su relación con el alivio
del dolor ha sido publicada en algunos estudios (25).
La nefazodona no presenta afinidad significativa
sobre receptores alfa-2 adrenérgicos, histaminérg icos, dopaminérgicos o colinérgicos, por lo que su tolerancia es mayor a la de la amitriptilina (21). Sí po23
429
see cierta actividad bloqueante alfa-1 adrenérg i c a ,
que estaría relacionada con la posible aparición de
hipotensión ortostática (8).
El efecto analgésico de la amitriptilina fue superior al de la nefazodona, aunque sin diferencias significativas, estos resultados concuerdan con otros estudios que comparan la eficacia analgésica de los
antidepresivos tricíclicos y de los inhibidores de la
recaptación de serotonina (12,13). No hubo diferencias significativas en cuanto al alivio del dolor al
mes y a los tres meses, en ambos grupos, por lo que
el efecto analgésico máximo de ambos fármacos se
alcanzó en un periodo de un mes, coincidiendo con
otras publicaciones (12,26).
En cuanto a los efectos secundarios, fueron superiores en el grupo de la amitriptilina, con una mayor
incidencia de sequedad de boca, estreñimiento e hipotensión ortostática, coincidiendo con los efectos
secundarios descritos en otros estudios para la amitriptilina (5,21). La incidencia de náuseas y vómitos,
justificada por su mecanismo de acción, fue superior
en el grupo de la nefazodona, coincidiendo con otras
publicaciones (27).
Ansseau y cols. (28), realizaron un estudio compa-1
rativo entre amitriptilina a dosis de 50-200 mg.día y
-1
nefazodona a dosis entre 100-400 mg.día y encont r aron una mayor incidencia de efectos indeseables:
sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento e
incluso una mayor incidencia de hipotensión ortostática en el grupo de la amitriptilina, con una significación estadística de p = 0,001, la incidencia de náuseas
y vómitos fue superior en el grupo de la nefazodona,
resultados similares a los nuestros.
Concluimos por tanto demostrando la eficacia de
ambos fármacos en el alivio del dolor neuropático,
así como la menor incidencia de efectos indeseables
de la nefazodona, hecho que nos permite considerarla como un nuevo fármaco a tener en cuenta en el
tratamiento de este tipo de dolor. Consideramos sin
e m b a rgo, que serían necesarios más estudios con este
fármaco, que incluyan un mayor número de pacientes
con una misma patología.
C o rre s p o n d e n c i a .
Luz Cánovas Martínez
Ramón Cabanillas 11B, 3ºC
32004 Orense
Teléf.: 988 235 905
E-mail: mar- e @ c t v. e s
430
L. CÁNOVAS ET A L .
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