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Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
En Pacientes con Síndrome Metabólico, la Rosuvastatina
Disminuye los Triglicéridos Plasmáticos a través
de la Reducción de las Lipoproteínas de muy Baja
Densidad-Apolipoproteína C-III
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Dose-Dependent Effect of Rosuvastatin on Very-Low Density Lipoprotein-Apolipoprotein C-III Kinetics
in the Metabolic Syndrome
de los autores
Ooi EM, Watts GF, Barrett HR y colaboradores
integrantes de la
University of Western Australia, Perth y otros centros participantes; Australia
El artículo original fue editado por
Diabetes Care
May 2008
La rosuvastatina disminuye la producción y aumenta el catabolismo
de las lipoproteínas de muy baja densidad-apolipoproteína C-III por un mecanismo
dependiente de la dosis; así, reduce su concentración en plasma y disminuye
el nivel de triglicéridos en pacientes con síndrome metabólico.
La hipertrigliceridemia es un rasgo clave del síndrome metabólico (SM), asociado con aumento del riesgo de enfermedad
cardiovascular (ECV). Se relaciona con la alteración del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), que incluye
la producción excesiva de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL [very-low-density lipoprotein]) y el retraso en el catabolismo de las LRT y sus restos. Esto es consecuencia de la resistencia
a la insulina (RI) y del aumento de sustrato lipídico para el hígado, junto con la menor actividad de las lipoproteinlipasas (LPL) y
de los receptores hepáticos de clearance.
La apolipoproteína C-III (Apo C-III) es una glicoproteína sintetizada por el hígado y el intestino, asociada con hipertrigliceridemia, y un potente predictor independiente del riesgo de ECV.
En la circulación se asocia con las LRT y las lipoproteínas de alta
densidad (HDL [high-density lipoprotein]), con rápido intercambio entre estas partículas. En sujetos normolipémicos, la Apo C-III
está unida a las HDL, mientras que en pacientes con hipertrigliceridemia la mayoría está unida a las LRT. La Apo C-III inhibe la
actividad de las LPL y la captación de los restos de LRT por parte
de los receptores hepáticos de lipoproteínas. La elevación en
plasma de la Apo C-III y su acumulación en los restos de las LRT
muestran una relación causal con la hipertrigliceridemia en el
SM. Por su parte, la RI se asocia con niveles elevados de Apo C-III
en plasma.
Las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol de novo, con
lo que ejercen una regulación por aumento en la actividad de
los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL [lowdensity lipoprotein]); esto mejora la captación de las LRT y disminuye su concentración en la circulación. Los estudios realizados en animales sugieren que las estatinas reducen la expresión
del ARNm hepático de Apo C-III y su concentración en plasma
por los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR)-α, aunque se desconoce su efecto in vivo.
La rosuvastatina, en dosis de 10 mg a 40 mg, reduce el colesterol asociado a LDL (LDLc) y el nivel de triglicéridos (TG), y
aumenta el colesterol asociado a HDL (HDLc) en el SM. En forma dependiente de la dosis, aumenta las tasas catabólicas
fraccionales (TCF) de las LRT y disminuye las de LpA-I, con reducción del nivel de TG e incremento del HDLc. En parte, la
reducción de los TG estaría mediada por la disminución en
plasma de la Apo C-III.
En este estudio se investigó el efecto de la dosis de rosuvastatina en el transporte de VLDL-Apo C-III en el SM, por lo que los
autores plantearon que una dosis alta de la droga reduciría la
concentración de VLDL-Apo C-III por la disminución de la síntesis de Apo C-III. Se evaluó, además, el efecto dependiente de la
dosis en la Apo B-48 y la Apo A-V.
Diseño y métodos
Fueron incluidos 12 hombres caucásicos con SM según la
definición del NCEP ATP III. Se establecieron límites superiores
para HDLc, LDLc y TG para excluir hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia familiar y causas secundarias de dislipidemia. Fueron excluidos los individuos con diabetes mellitus (DBT), ECV,
disfunción renal, genotipo Apo E2/E2, hipotiroidismo, niveles
alterados de enzimas hepáticas o musculares, consumo de alcohol > 30 g/día y empleo de agentes que modificaran los lípidos.
El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y de 3
cortes transversales. Los sujetos realizaron dieta de estabilización durante 4 semanas y luego fueron divididos de manera
aleatoria para recibir rosuvastatina en dosis de 40 mg, 10 mg o
placebo, durante 5 semanas. Se indicó continuar con la dieta y
la actividad física constante.
Luego de un ayuno de 12 horas se registraron el peso, la talla
y la presión arterial. Se administró D3-leucina por vía endovenosa y se tomaron muestras en distintos momentos. Los procedimientos se repitieron al final de cada período de tratamiento.
La RI se calculó con el puntaje de determinación del modelo
de homeostasis (HOMA).
Resultados
Los participantes del estudio presentaban obesidad central,
RI y dislipidemia. No se observaron efectos significativos del tratamiento en el peso, la presión arterial, la insulinemia, la glucemia, los ácidos grasos y el HOMA. La rosuvastatina fue bien
tolerada. Tampoco hubo cambios sustanciales en las enzimas
hepáticas y musculares, la creatinina sérica, ni se verificaron resultados positivos de la proteinuria medida con cintas.
La rosuvastatina, en comparación con placebo, redujo significativamente los niveles de colesterol, TG, LDLc, Apo B y Apo
C-III en plasma y la relación Apo B/Apo A-I y latosterol:colesterol,
en tanto que aumentó de manera sustancial el HDLc y la relación campesterol:colesterol. Los cambios fueron mayores con
40 mg que con 10 mg de la droga, con un efecto significativo
dependiente de la dosis. Asimismo, en comparación con placebo, la rosuvastatina disminuyó la concentración de VLDL-Apo
C-III y la tasa de producción (TP), mientras que aumentó su TCF.
Se halló un efecto estadísticamente significativo, dependiente
de la dosis, sobre la concentración de VLDL-Apo C-III, TCF y TP.
También en forma dependiente de la dosis, la rosuvastatina disminuyó la Apo B-48 plasmática en forma significativa; no obstante, no ejerció efectos sustanciales sobre la Apo A-V.
La reducción de VLDL-Apo C-III con la administración de 40 mg
de rosuvastatina se relacionó significativamente con el aumento
de la TCF y la disminución de la TP. Con la dosis de 10 mg de
rosuvastatina, el descenso de VLDL-Apo C-III en plasma se asoció de manera sustancial con la reducción de la TP, mientras
que, si bien se relacionó con el aumento de la TCF, éste no
alcanzó significación estadística. Los cambios en la TCF y la TP
fueron determinantes independientes del cambio en la concentración de VLDL-Apo C-III.
También se evaluaron parámetros cinéticos de la relación entre VLDL-Apo C-III y VLDL-Apo B. Los cambios en la concentración de VLDL-Apo C-III estuvieron asociados de manera significativa con las modificaciones en la concentración de VLDL-Apo B,
TCF y TP. Se observaron asociaciones similares entre la concentración plasmática total de Apo C-III y la correspondiente a la
TCF de VLDL-Apo B. Asimismo, los cambios en la TP de VLDLApo C-III se relacionaron de manera sustancial con las modificaciones en la concentración de VLDL-Apo B, TCF y TP. Se observaron correlaciones similares entre los parámetros cinéticos de
VLDL-Apo C-III y VLDL-Apo B con 10 mg de rosuvastatina, pero
éstas no fueron tan significativas.
Los cambios en los TG plasmáticos estuvieron asociados con
las modificaciones en la concentración de VLDL-Apo C-III, su
TCF y TP, con los niveles de VLDL-Apo B, su TCF y TP, y con la
concentración de Apo B-48. En un modelo de regresión que
incluyó las concentraciones de Apo B-48 y VLDL-Apo B, la concentración de VLDL-Apo C-III fue un predictor independiente de
cambios en los TG plasmáticos. Además, las modificaciones en
la TCF y la TP de VLDL-Apo C-III fueron determinantes independientes para los cambios en la concentración de TG en un modelo de regresión que incluyó la TCF y la TP de VLDL-Apo B.
Discusión
Los autores describieron el efecto dependiente de la dosis de
la rosuvastatina, un potente inhibidor de la reductasa HMG-CoA
sobre el metabolismo de las VLDL-Apo C-III en el SM. Se observó que la rosuvastatina, en forma dependiente de la dosis, disminuyó las concentraciones de VLDL-Apo C-III al incrementar su
TCF y disminuir su TP.
En estudios previos se demostró que la sobreproducción de
VLDL-Apo C-III explicó sus altas concentraciones, lo que se asoció con aumento de las VLDL, los TG, la secreción de VLDLApo B y la disminución de su catabolismo. Las estatinas han
demostrado eficacia en la reducción de las concentraciones
plasmáticas de VLDL-Apo C-III; no obstante, su efecto no se ha
evaluado en el transporte. También se analizó el efecto de la
rosuvastatina relacionado con la dosis en la cinética de VLDLApo C-III en el SM.
Al igual que en estudios clínicos más amplios, en forma
dependiente de la dosis, la rosuvastatina redujo el nivel de
los TG plasmáticos en sujetos con SM, principalmente por
descenso de las VLDL-Apo C-III. Esto se relacionó con observaciones previas que señalaron que Apo C-III, disminuida en
LRT, mejora la lipólisis mediada por las LPL y el clearance de
LRT mediado por receptores, lo que disminuye la concentración de los TG plasmáticos.
Así, señalan los investigadores, la rosuvastatina, de manera
dependiente de la dosis, aumentó la TCF de VLDL-Apo C-III y
redujo la TP. Ambos parámetros fueron determinantes independientes de la concentración de VLDL-Apo C-III. El aumento de la
TCF de VLDL-Apo C-III podría explicarse, en parte, por su remoción directa de la circulación o su redistribución hacia otras lipoproteínas, específicamente las HDL, o por ambos. Se ha establecido la redistribución de Apo C-III desde las VLDL a las HDL durante la hidrólisis de los TG-VLDL por las LPL, y su transferencia a
partículas ricas en TG. Aún no está claro el mecanismo de acción de la rosuvastatina en la TP de VLDL-Apo C-III.
Las estatinas activan las vías de PPAR-α por inhibición de la
señalización-rho y así contienen la expresión del ARNm de Apo
C-III y disminuyen la síntesis en células de hepatoma HepG2
humanas. Aún no se ha evaluado el efecto de las estatinas en la
síntesis de Apo C-III en seres humanos.
En este estudio, se demostró que la rosuvastatina redujo la
concentración de Apo C-III en plasma por el aumento dependiente de la dosis de su TCF, sin cambios significativos en su TP
(la TP de la Apo C-III plasmática total es la cantidad secretada
por el hígado y el intestino). Los autores proponen que la reducción en la TP de la VLDL-Apo C-III sería el resultado de la distribución alterada de Apo C-III entre partículas VLDL y HDL con el
tratamiento con rosuvastatina, más que un efecto en la expresión génica de Apo C-III y, por lo tanto, en su síntesis.
La reducción en la producción de VLDL-Apo C-III con la administración de rosuvastatina se asoció con el descenso de VLDLApo B y su TP, y con el aumento de su TCF. La razón por la que
el metabolismo de VLDL-Apo C-III y VLDL-Apo B estarían acoplados se desconoce, pero coincide con el papel de la Apo C-III
como reguladora del transporte de Apo B. Sundaram y colaboradores demostraron que la sobreexpresión y la secreción exagerada de Apo C-III estimulan la síntesis de Apo B, la unión de
las VLDL y la secreción en células McARH7777. La rosuvastatina
no tuvo impacto en la TP de VLDL-Apo B, lo que sugirió la falta
de acoplamiento de esta asociación; esto refuerza la hipótesis
de que la RI en el SM promueve la secreción de Apo B.
La Apo A-V regularía el metabolismo de los TG incluyendo la
unión de las VLDL, la actividad de las LPL y la unión de receptores de VLDL. No se han realizado estudios que evalúen el efecto
de las estatinas en los niveles de Apo A-V. En el presente ensayo, la rosuvastatina no alteró las concentraciones de Apo A-V y
esto se explicaría, en parte, por la evidencia que sugiere que el
papel metabólico principal de Apo A-V es intracelular. La Apo
A-V también mostró que reduce la lipidificación de las VLDL sin
alterar la secreción de Apo B. Se necesitarán más estudios para
evaluar la Apo A-V in vivo.
Los autores señalan que este estudio se realizó sólo en hombres y que no incluyó sujetos con DBT tipo 2, por lo que estos
hallazgos podrían aplicarse en mujeres, sujetos con DBT tipo 2 y
de diferentes etnias, pero se requiere mayor investigación. También debería evaluarse el efecto de la rosuvastatina en la Apo C-II,
un cofactor de las LPL. La Apo C-III presenta propiedades inhibitorias no competitivas contra Apo C-II, lo que muestra los efectos reguladores opuestos de estas 2 Apo en el metabolismo de
las LRT. La relación entre Apo C-III y Apo C-II sería, entonces, un
factor importante en la regulación de la hidrólisis de TG.
En conclusión, el nivel elevado de los TG en plasma constituye un poderoso predictor de ECV en el SM y la Apo C-III explicaría esta asociación. La rosuvastatina reduce de manera eficaz los
TG plasmáticos al mejorar el transporte de las VLDL-Apo C-III en
sujetos con SM. Los autores sugieren que esta población obtendría mayores beneficios con el tratamiento con rosuvastatina en
dosis altas. Los estudios futuros deberán evaluar si, en el SM, los
cambios en el estilo de vida y otros tratamientos farmacológicos
podrían reducir aún más la Apo C-III frente a la rosuvastatina.
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