Simón JRP, et al • La quinina y sus congeneres... ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO La quinina y sus congéneres. Interacciones y reacciones adversas de importancia clínica Quinine and its congenerous. Clinically important interactions and adverse drug reactions José R. Pascual Simón1 Bárbara L. Fernández Rodríguez2 Dora Emma Ginorio Gavito3 Farmacólogo, Especialista de Segundo Grado, Profesor Titular Departamento de Farmacología Facultad de Medicina No. 1 Instituto Superior de Ciencias Médicas, Santiago de Cuba, Cuba. 2 Farmacólogo, Especialista de Primer Grado, Profesor Asistente Departamento de Farmacología Facultad de Enfermería Instituto Superior de Ciencias Médicas, Santiago de Cuba, Cuba. 3 Parasitología, Investigador Agregado Instituto “Pedro Kouri” (IPK) La Habana, Cuba. 1 Rev Panam Infectol 2007;9(1):25-30 Conflicto de interés: ninguno Recibido en 30/8/2006. Aceptado para publicación en 23/11/2006. Resumen Muy a pesar de la existencia de variados grupos de fármacos antimaláricos, en muchas partes del mundo continúan siendo fármacos de primera línea para el tratamiento de la malaria o paludismo la Quinina y sus congéneres. Dado que esta patología es capaz de afectar al ser humano expuesto en cualquier etapa de la vida, la posibilidad de interacción de los fármacos antimaláricos conjuntamente con cualquier otro tipo de medicación, ya por la presencia en el paciente afecto de malaria, de alguna otra patología, sea esta de carácter agudo o crónico, nos motivaron a la ejecución de la presente revisión, sumándole a ello además variadas reacciones adversas de importancia clínica. En lo que respecta al embarazo y lactancia podemos considerar que, en general, la mayoría de estos antimaláricos son seguros y eficaces durante el embarazo, no constituyendo este estado fisiológico una contraindicación absoluta para su empleo, sin embargo, debe valorarse en cada caso la relación riesgo/beneficio. Palabras clave: Quinina, Mefloquina, Quinidina, Cloroquina, Amodiaquina, Hidroxicloroquina, Antimaláricos, Interacciones, Reacciones Adversas. Abstract Despite the existence of varied groups of antimalarial drugs, Quinine and its structural similarities keep on being first line drugs in the treatment of malaria in most parts of the world. Because this disease can affect human beings at any time in life and there is also a real possibility of antimalarial drug interaction with other kinds of medication, adding up clinically important varied adverse drug reactions. These issues led the authors into the current bibliographic investigation. Regarding pregnancy and breast feeding it is considered that most of antimalarial drugs are safe with less potential harm during this physiological state. Pregnancy is not an absolute contraindication in using such drugs. However in each patient the relationship risk/benefit should be assessed. 25 Rev Panam Infectol 2007;9(1):25-30 Key words: Quinine, Mefloquine, Quinidine, Chloroquine, Amodiaquine, Hidroxicloroquine, Antimalarials, Interactions, Adverse, Drug Reactions. Introducción La malaria o paludismo, patología infecciosa que acapara la atención en todo el mundo junto con el SIDA y el hambre(1) es la mas importante enfermedad parasitaria que afecta al hombre(2), la más seria enfermedad en África después del SIDA y el hambre(3) y el mayor problema de salud en América Central(4). La misma ocasiona entre 300 y 500 millones de casos clínicos y la muerte de más de 1 millón de personas cada año, en su mayoría, niños por debajo de los 5 años(5). En la lucha contra la malaria, son ampliamente recomendadas y aceptadas las combinaciones de antimaláricos(6) entre si y con antimicrobianos con el fin de asegurar una eficacia sostenida y prevenir o retardar la aparición de resistencia. Sin embargo, y muy a pesar del amplio empleo de tales combinaciones, además de las que inevitablemente tienen lugar con otros fármacos de uso temporal o crónico, algunos especialistas de la materia opinan que estas no se han definido o caracterizado adecuadamente(2,7). Al mismo tiempo, al ser la malaria una parasitosis, potencialmente fatal, las interacciones medicamentosas así como las reacciones adversas cobran una importancia clínica superior(8), hecho éste que motivó la presente revisión y constituyó nuestro objetivo. Quinina Aislada de la materia prima vegetal por Pelletier y Caventou en 1820, las formulaciones actuales de la Industria Médico Farmacéutica lo son a modo de sulfato, bisulfato, etil carbonato, bromhidrato, clorhidrato son para uso oral, a modo de gluconato para administración rectal y como diclorhidrato para uso endovenoso. No se recomienda el empleo de la Quinina por vía subcutánea ni intramuscular a causa de ser sus soluciones ácidas sumamente irritantes, provocando abscesos en el sitio de aplicación, necrosis tisular, y parálisis de la extremidad inferior de ser administrada, por error, en las cercanías del nervio ciático(9) por ello, de estar indicada, ha de emplearse por vía endovenosa, en infusión y el menor tiempo posible dada la posibilidad de ocasionar tromboflebitis por esta vía. Tales propiedades irritantes han inducido a su utilización por vía rectal en niños en formulaciones menos ácidas, a modo de gluconato (Quinimax®) obteniéndose similares resultados terapéuticos a los alcanzados por vía endovenosa(10). No debe administrarse por vía oral con formulaciones de antiácidos que contengan Hidróxido de Aluminio, Trisilicato de Magnesio, Hidrotalcita, etc. ya que estos demoran o disminuyen la absorción de la Quinina(11). 26 En lo que a sus interacciones con otros antimaláricos se refiere, la Quinina, Mefloquina y Quinidina, al ser estructuralmente similares, pueden competir en sangre por los sitios de unión con las proteínas plasmáticas y en particular con la Glicoproteína ácida a1(2). La Quinina ha sido empleada, sin dificultades aparentes, en combinación con la Tetraciclina o con la Doxiciclina, por 10 días en casos de Plasmodios resistentes a la Cloroquina(12), pudiendo ser empleada conjuntamente con el Fansidar y la Dapsona. Sin embargo, la Quinina no debe emplearse conjuntamente con la Cloroquina dado el riesgo de convulsiones. La Quinina es substrato para las isoformas CYP3A4 y CYP3A5(13) por ende, los fármacos inductores de tales enzimas como la Rifampicina y los Anticonvulsivantes aceleran el aclaramiento plasmático de la Quinina y con ello disminuyen la posibilidad de que el tratamiento antimalárico sea efectivo(2). Por el contrario la Cimetidina, los Macrólidos, los Inhibidores de las Proteasas y los azoles antifúngicos(14) al inhibir la actividad de estas isoformas, incrementan la concentración plasmática de la Quinina. Es importante también tener en cuenta que la Cimetidina disminuye la excreción renal de la Quinina viéndose la misma favorecida, en presencia de orinas ácidas(15). Paralelamente, la Quinina incrementa los niveles séricos de los anticoagulantes orales y de los Glicósidos Cardiotónicos, al inhibir la CYP3A4(15) de modo que se hace necesario ajustar sus dosis. La administración concomitante con Beta bloqueadores y con la Amiodarona puede provocar anormalidades electrocardiográficas llegando incluso al paro cardíaco(3), dada su actividad depresora sobre el complejo QT/RR(16). La Quinina, al disminuir la excitabilidad de la placa neuromuscular e incrementar el periodo refractario favorece la acción de los Bloqueadores Neuro Musculares despolarizantes y no despolarizantes, ya que es capaz de ejercer un efecto aditivo de bloqueo neuromuscular, el cual puede ir seguido de un paro respiratorio(17). Reacciones Adversas de hipersensibilidad a la Quinina se reportan en la literatura, las que incluyen angioedema, coagulación intravascular así como casos de Trombocitopenia fatal, todas de causa inmunológica(18). Dentro de las Reacciones Medicamentosas Adversas inducidas por la Quinina se destaca la severa hipoglicemia, complicación común que puede tener lugar luego de su administración en virtud de sus efectos estimulantes sobre las células beta pancreáticas con la consiguiente hiperinsulinemia(19-20) por bloqueo de los canales de potasio ATP dependientes [K+ (ATP)] de dichas células pancreáticas en su interacción con la subunidad Kir6.2(20). Los síntomas de sobre dosificación absoluta o relati- Simón JRP, et al • La quinina y sus congeneres... va de la Quinina o Cinconismo, deben ser rápidamente diagnosticados aunque son en general, reversibles. No obstante se reportan casos de pérdida irreversible de la visión(21). Las arritmias ventriculares, convulsiones y coma pueden estar presentes en los casos graves de intoxicación(22). El empleo de la Quinina en embarazadas ha sido ampliamente discutido(23), pero en la Malaria severa, se ha utilizado así como durante el primer trimestre del embarazo en pacientes afectas de P. falciparum Cloroquinaresistentes sin que se reporten efectos teratogénicos. No contraindicada en madres lactantes algunos recomiendan en estos casos disminuir la dosis de ser administrada parenteralmente(24). Mefloquina Quinolina metanólica sintetizada en 1980 en los Estados Unidos como sucesora efectiva de la Cloroquina se presenta solo en la forma farmacéutica de tabletas a modo de sal de ácido clorhídrico. Sus similares comerciales lo son el Lariam® y la Mepaquina® En estudios de eficacia, tolerabilidad y estancia hospitalaria de 187 pacientes, en su comparación con la combinación Quinina – Fansidar, la Mefloquina ocasionó los mismos efectos adversos aunque fue mayor la frecuencia de trastornos del Sistema Nervioso (29% la Mefloquina contra 9.6% la Quinina – Fansidar)(25). De emplearse conjuntamente con otros antimaláricos, como la Cloroquina y la Quinina, se incrementa el riesgo de convulsiones. Sus interacciones con los beta bloqueadores (Propranolol, Atenolol, etc.), con los bloqueadores de los canales de calcio (Verapamilo, Nifedipina, Diltiazem, etc.) y con los Glicósidos cardiotónicos (Digitoxina, Digoxina, etc.) también son importantes dado el incremento del riesgo de bradicardia, de anomalías electrocardiográficas y finalmente paro cardíaco(26). Otro tanto ocurre con la Amiodarona, con el Levacetilmetadol (Oorlam) y con la Quinidina al incrementar el riesgo de arritmias ventriculares por similares mecanismos explicados para la Quinina. Similar riesgo tiene lugar con los antipsicóticos tipo Pimozida (Orap®)(26). Al igual que otros antimaláricos, la Mefloquina antagoniza el efecto antiepiléptico de la Carbamazepina y en particular del Ácido Valproico del cual disminuye sus niveles plasmáticos(26). La Mefloquina es capaz de provocar una ligera hiperinsulinemia e hipoglicemia significativa, esta tiene lugar aun y cuando la concentración plasmática del antimalárico sea muy baja(19) y por similar mecanismo que para sus congéneres quinolínicos(20). Se ha reportado el desarrollo de insomnio, fatiga y síntomas neuropsiquiátricos tales como depresión e irritabilidad fundamentalmente en el sexo femenino(27) y dentro de ellas, en aquellas pacientes que poseen un bajo peso corporal o las que reciben la Mefloquina por primera vez(28) Tales efectos neuropsiquiátricos pudiesen estar ocasionados por una inhibición de los canales de K+ (ATP) en las células nerviosas(20) o por trastornos en la homeostasis del calcio en estructuras similares(29). Otras reacciones medicamentosas adversas atribuidas a la Mefloquina son las de hipersensibilidad en sus diferentes manifestaciones; náuseas, vómitos, diarreas y dolores abdominales; mareos y pérdida del equilibrio; astenia, debilidad muscular, mialgias y artralgia y en raras oportunidades el Síndrome de Stevens-Johnson. Vale destacar la interacción de este antimalárico con la vacuna antitífica ya que puede afectar la respuesta antigénica a dicha vacuna(26). Dado los controversiales resultados publicados, los más conservadores recomiendan la no indicación de la Mefloquina durante el embarazo(24), mientras que otros opinan que su empleo no se ha asociado a ningún efecto adverso en las madres o en los fetos de ser empleada durante el segundo o tercer trimestre del embarazo(30). Quinidina Diastereoisómero dextro rotatorio de la Quinina aislado en la década del 1910, se halla disponible como Gluconato para uso I/V y como Sulfato o Bisulfato para la vía oral. Para esta última vía de administración se recomienda su ingestión con los alimentos para incrementar su biodisponibilidad. Desde 1991 el Control Disease Center, Division of Parasitic Disease de los Estados Unidos(31) recomendó el uso del Gluconato de Quinidina para el tratamiento de la malaria severa ocasionada por los P. falciparum solo cuando la Quinina, el Artemisinin o sus derivados no estuviesen disponibles(2). Al igual que la Quinina, la Quinidina comparte la propiedad de provocar Cinconismo ante la sobredosificación de la misma. Cloroquina 4 Aminoquinolina sintetizada en 1934, posee una alta efectividad, aceptable tolerancia, de fácil administración y bajo costo, siendo además la droga de elección para prevenir y tratar todos los tipos de malaria(32). En lo que respecta a sus formas de administración oral, algunos recomiendan su ingestión conjuntamente con los alimentos para evitar las nauseas(31). Por el contrario, los antiácidos son considerados como los principales reductores de la absorción de la Cloroquina. Por su parte, la Cimetidina, al inhibir a la CYP3A4 y con ello el metabolismo de la Cloroquina, incrementa la concentración plasmática de esta última y por tanto de sus reacciones adversas(26). 27 Rev Panam Infectol 2007;9(1):25-30 Otras interacciones a considerar son las que tienen lugar con fármacos capaces de modificar, inhibiendo, la actividad de la Glicoproteína P, importante transportador efluente de metabolitos en variadas células(33), dentro de los que se encuentran la Nifedipina, Nitrendipina, Propranolol, Diltiazem y el Calcio antagonista Verapamilo. También con Antidepresantes tales como la Amitriptilina, Desipramina, Citalopram y otros se han visto interacciones, así como con la Prometazina, antihistamínico comúnmente empleado en el tratamiento de las nauseas y los vómitos que acompañan a la administración de Cloroquina(34). El mismo efecto puede observarse con el uso de la Clorfeniramina, la Ciproheptadina o del antimigrañoso Pizotifeno extendiéndose dicha modificación, en cuanto a la actividad de la glicoproteína P, incluso hasta el alcaloide Cepharanthin. Oduola AMJ(34) por su parte, luego de la ejecución de estudios “in vitro” e “in vivo” consideró finalmente a la Prometazina, como un potente modulador de la resistencia a la Cloroquina por el P. falciparum. La administración concomitante de la Cloroquina con beta bloqueadores puede provocar anormalidades electrocardiográficas(34), llegando incluso al paro cardíaco(3). Continuando con la valoración de la administración de Cloroquina con otros medicamentos en pacientes con trastornos cardiovasculares, ha de tenerse en cuenta que la misma tiende a incrementar la concentración plasmática de la Digoxina, razón por la cual en estos pacientes ha de buscarse e identificarse rápidamente la posible aparición de síntomas y signos de Intoxicación Digitálica. La Cloroquina antagoniza el efecto anticonvulsivante de los antiepilépticos (Fenobarbital, Diazepam, Hidantoinas, etc), aumentando el riesgo de convulsiones. A la Cloroquina se le atribuyen episodios severos de hipoglucemia lo cual está relacionado con la reducción del aclaramiento plasmático de la Insulina(35), la hiperinsulinemia que provoca(19-20) y con la inhibición de la gluconeogénesis. En oportunidades es causa de incumplimiento del tratamiento antimalarico con Cloroquina, la aparición de prurito, no asociado a la dosis ni al nivel de parasitemia, y que afecta principalmente la palma de las manos y planta de los pies(36). Se reportan además dificultades visuales debido a la acumulación de Cloroquina en la retina, la cual se acompaña de la presencia de cuerpos citoplasmáticos membranosos, cambios degenerativos en segmentos externos de los fotorreceptores, precedidos de lesiones de las células ganglionares(37); disfunción cocleo vestibular(38) y despigmentación, esta última quizás como producto de su unión a la Melanina(37). La caída del cabello también ha sido reportada. 28 Ante la posible sobre dosificación absoluta o relativa, se debe tener en cuenta que la vida media de la Cloroquina, puede extenderse por 1 ó 2 meses(2), siendo la hipotensión frecuentemente el primer síntoma clínico. Esta hipotensión puede derivar en un shock cardiogénico, edema pulmonar y paro cardíaco, reportándose además, agitación, psicosis aguda y coma(39). Las manifestaciones cardiovasculares pueden estar relacionadas con la hipopotasemia concomitante por bloqueo de los canales de potasio en ese tejido(40). La acidificación de la orina incrementa la excre­ ción de los principales metabolitos de la Cloroquina(2) y múltiples dosis de Carbón Activado pueden facilitar la eliminación de la Cloroquina por las heces en virtud de su circulación enterohepática. Es considerada como un fármaco seguro durante el embarazo aun y durante el primer trimestre de la gestación(23). La administración concomitante de la Vacuna de la Rabia con la Cloroquina puede afectar la respuesta antigénica de la primera(26). Amodiaquina 4-aminoquinolina, iniciado su empleo clínico en 1950. Su presentación habitual lo es a modo de Diclorhidrato de Amodiaquina en ámpulas para uso intramuscular; fue suprimida del mercado durante muchos años, en virtud de su toxicidad (lesiones hepáticas y agranulocitosis) pero está siendo reintroducida en varias áreas, donde la resistencia del P. falciparum a la Cloroquina es endémica dada la efectividad de la Amodiaquina y en particular, de su metabolito principal, la desetilamodiaquina(41). Aun y cuando se ha considerado el que las 4-aminoquinolinas ejercen un efecto inmunosupressor, la Amodiaquina, por el contrario no modificó la respuesta inmunológica tras su administración conjunta con las vacunas DTP y antisarampionosa(42). En una extensa revisión bibliográfica publicada por Olliaro P y Mussano P(43), la que contempló 56 estudios sobre este antimalárico, la mayoría de ellos llevados a cabo en Africa, (2006) éstos concluyeron que no existen diferencias significativas entre la Amodiaquina, la Cloroquina y el Fansidar en lo que a las reacciones medicamentosas adversas se refiere, siendo dichas reacciones menores o moderadas y no representan peligro alguno para la vida. Son escasos los estudios reportados en la literatura mundial acerca del empleo de este antimalárico durante el embarazo. Nosten F. (2006) no reporta efectos adversos sobre la madre o su descendencia, considerando, de hecho, que es un fármaco seguro en las gestantes(23). Simón JRP, et al • La quinina y sus congeneres... Hidroxicloroquina Fármaco de elección cuando la Cloroquina no está disponible, se presenta en tabletas a modo de sulfato Comparte múltiples interacciones con la Cloroquina, dentro de las que se destacan las que establece con los antiácidos y adsorbentes ya que estos reducen la absorción de la Hidroxicloroquina. El incremento en el riesgo de arritmias ventriculares tiene lugar de emplearse la Hidroxicloroquina con el hipnoanalgésico Levacetilmetadol (OrLAAM®) sustituto de la Metadona en el tratamiento de la dependencia a los opioides. También debe valorarse la administración concomitante de Hidroxicloroquina con antiarrítmicos tipo Amiodarona. Antagoniza el efecto anticonvulsivante de los antiepilépticos(44) y no debe emplearse con antimaláricos tales como la Mefloquina por cuanto se incrementa el riesgo de convulsiones. La Hidroxicloroquina incrementa la concentración plasmática de la Digoxina. Estudios clínicos han demostrado que la Hidroxichloroquina mejora el metabolismo de la glucosa en pacientes con Diabetes mellitus resistente a la Insulina y refractarias a las Sulfonilureas(35) debido a la reducción del aclaramiento plasmático de la Insulina. Motta M y colaboradores(45) consideraron a la Hidroxicloroquina como un fármaco seguro durante el embarazo al mantener durante 1 año a 34 gestantes bajo tratamiento por colagenosis con este fármaco. Previamente, Klinger y colaboradores(46) comunicaron que el empleo terapéutico prolongado de la Hidroxicloroquina, al igual que el de la Cloroquina en el tratamiento de las afecciones reumáticas durante el embarazo, no mostró afectación significativa de toxicidad ocular en los hijos de las pacientes tratadas al mismo tiempo que otros autores opinan que el empleo de la Hidroxicloroquina en madres lactantes no constituye una contraindicación absoluta(45). Conclusiones En esta revisión hemos presentado interacciones y efectos adversos de los antimaláricos pertenecientes al grupo de la Quinina y sus congéneres quinolínicos sintéticos. También abordamos en cada fármaco el posible efecto teratogénico y sobre la lactancia materna. En este sentido podemos considerar que, en general, la mayoría de estos antimaláricos son seguros y eficaces durante el embarazo, no constituyendo este estado fisiológico una contraindicación absoluta para su empleo, sin embargo, debe valorarse en cada caso la relación riesgo/beneficio. Referencias 1. Mandelbaum-Schmid J. HIV/AIDS, hunger and malaria are the world’s most urgent problems say economists. Bull WHO 2004;82(7):554-5. 2. White NJ. Malaria. Section 10. Protozoan Infection. Chapter 71. En: Cook GC, Zumla AI. Manson`s Tropical Diseases 21 Edition. Saunders. Elsevier Science Limited, China 2003:1205-95. 3. Balint GA. Therapeutic approaches in uncomplicated malaria in Africa. 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