Continuación y bibliografía

Capítulo 568 Fisiología de la glándula suprarrenal & e568-5
Los receptores de glucocorticoides y mineralcorticoides no ligados se encuentran sobre todo en el citosol. Las moléculas hormonales difunden a través de la membrana plasmática y se unen a los
receptores, cambiando su configuración e induciendo su translocación al núcleo, donde se unen al ADN en los elementos específicos
de respuesta hormonal. Los receptores con ligando pueden atraer
otros factores correguladores de la transcripción al ADN.
Mientras que los diferentes esteroides pueden compartir actividades biológicas debido a su capacidad para ligarse al mismo receptor, un determinado esteroide puede tener varios efectos biológicos
en diferentes tejidos. La diversidad de las respuestas hormonales
está determinada por los diferentes genes que están regulados por
cada hormona en los distintos tejidos. Además, en los distintos
tejidos se expresan diferentes combinaciones de correguladores, lo
que permite que cada hormona esteroidea tenga muchos efectos
distintos. Es más, las enzimas pueden aumentar o disminuir la
afinidad de los esteroides por sus receptores y de esta forma modular su actividad. La 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
(HSD11B1) convierte la cortisona, que no es un ligando del receptor
de glucocorticoides, en cortisol, que es un glucocorticoide activo.
Esto aumenta las concentraciones locales de glucocorticoides en
varios tejidos, especialmente en el hígado, donde los glucocorticoides mantienen la producción hepática de glucosa (v. más adelante).
La sobreexpresión de esta enzima en el tejido adiposo puede predisponer al desarrollo de obesidad (v. más adelante). Por el contrario, la HSD11B2 oxida el cortisol a cortisona, sobre todo en el
riñón, lo que impide que los receptores de mineralcorticoides sean
ocupados por niveles elevados de cortisol (v. más adelante).
Aunque los receptores de corticoides actúan principalmente en el
núcleo, algunas de las respuestas a los glucocorticoides y mineralcorticoides comienzan en unos minutos, un intervalo demasiado
corto para ser explicado por un aumento de la transcripción de
genes y de la síntesis de proteínas. Estos efectos «no genómicos»
pueden ser mediados en algunos casos por isoformas de los receptores clásicos de glucocorticoides y mineralcorticoides asociadas a
la membrana celular, que pueden acoplarse a una variedad de vías
rápidas de señalización intracelular como las proteínas G. También
se ha documentado la interacción directa con otras proteínas como
los canales de iones, particularmente en el sistema nervioso.
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ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides son esenciales para la supervivencia. El
término glucocorticoide se refiere a las propiedades reguladoras
de la glucosa de estas hormonas. Sin embargo, los glucocorticoides
tienen múltiples efectos sobre el metabolismo de los hidratos de
carbono, los lípidos y las proteínas. También regulan la función
inmunitaria, circulatoria y renal. Influyen sobre el crecimiento, el
desarrollo, el metabolismo óseo y la actividad del sistema nervioso
central.
En las situaciones de estrés, la secreción de glucocorticoides
puede aumentar hasta 10 veces. Se cree que este incremento favorece la supervivencia mediante un aumento de la contractilidad
cardíaca, del gasto cardíaco, de la sensibilidad de los efectos constrictores de las catecolaminas y otras hormonas vasoconstrictoras,
de la capacidad de trabajo de los músculos esqueléticos y de la
capacidad de movilizar depósitos de energía.
Efectos metabólicos
La acción principal de los glucocorticoides sobre el metabolismo de
los hidratos de carbono es el aumento de la producción de glucosa
mediante el aumento de la gluconeogénesis hepática. Los glucocorticoides también aumentan la resistencia celular a la insulina, por lo
que disminuyen la entrada de glucosa a la célula. Esta inhibición de
la captación de glucosa se produce en los adipocitos, las células
musculares y los fibroblastos. Además de oponerse a la acción de
la insulina, los glucocorticoides pueden actuar junto con la insulina
para proteger frente a la inanición a largo plazo estimulando el
depósito y la producción de glucógeno en el hígado. Ambas hormonas estimulan la actividad sintetasa de glucógeno y disminuyen
la glucogenólisis. El exceso de glucocorticoides puede producir
hiperglucemia, mientras que su déficit puede causar hipoglucemia.
Los glucocorticoides aumentan los niveles de ácidos grasos libres
mediante la estimulación de la lipólisis y disminuyendo la captación
celular de glucosa y la producción de glicerol, que es necesario para
la reesterificación de los ácidos grasos. Este aumento de la lipólisis
también se estimula a través del incremento permisivo de la acción
lipolítica de otros factores como la adrenalina. Esta acción afecta a
los adipocitos de forma distinta en función de su localización
anatómica. En el paciente con exceso de glucocorticoides, se pierde
la grasa de las extremidades pero aumenta en el tronco (obesidad
centrípeta), el cuello y la cara (cara de luna llena). Esto puede
implicar efectos en la diferenciación de los adipocitos.
Por lo general, los glucocorticoides ejercen un efecto catabólico
o antianabólico sobre el metabolismo proteico. La proteólisis en la
grasa, el músculo esquelético, el hueso, el tejido linfoide y conjuntivo aumenta los aminoácidos que pueden ser utilizados como sustratos en la gluconeogénesis. El músculo cardíaco y el diafragma
están casi completamente exentos de este efecto catabólico.
Efectos circulatorios y renales
Los glucocorticoides tienen un efecto inotrópico positivo sobre el
corazón, al aumentar el índice de trabajo del ventrículo izquierdo.
Además, tienen un efecto permisivo de las acciones de la adrenalina
y la noradrenalina, tanto en el corazón como en los vasos sanguíneos. En ausencia de glucocorticoides, puede producirse una disminución del gasto cardíaco y shock; en los estados de exceso de
glucocorticoides, con frecuencia se observa hipertensión. Esto
puede deberse a la activación del receptor de los mineralcorticoides
(v. más adelante) que se produce cuando la HSD11B renal se satura
por las excesivas concentraciones de glucocorticoides.
Crecimiento
El exceso de glucocorticoides inhibe el crecimiento lineal y la
maduración esquelética en los niños, aparentemente por un efecto
directo sobre las epífisis. Sin embargo, los glucocorticoides son
también necesarios para el crecimiento y el desarrollo normales.
En el feto y en el recién nacido aceleran la diferenciación y el desarrollo de varios tejidos como los sistemas hepático y gastrointestinal, así como la producción de surfactante por los pulmones fetales.
Los glucocorticoides suelen administrarse a las mujeres embarazadas con riesgo de parto prematuro para intentar acelerar estos
procesos madurativos (cap. 90.8).
Efectos inmunológicos
Los glucocorticoides tienen un papel esencial en la regulación
inmunológica. Inhiben la síntesis de glucolípidos y precursores de
prostaglandinas y las acciones de la bradicinina. También bloquean
la secreción y los efectos de la histamina y las citocinas inflamatorias
(factor de necrosis tumoral [TNF] a, interleucina [IL] 1 e IL-6),
disminuyendo la inflamación. Las dosis altas de glucocorticoides
deplecionan los monocitos, los eosinófilos y los linfocitos, en especial las células T. Realizan estas acciones, al menos en parte, por la
inducción de una parada del ciclo celular en la fase G1 y mediante la
activación de la apoptosis por efectos mediados por los receptores
de los glucocorticoides. Los efectos sobre los linfocitos se ejercen
principalmente sobre las células T colaboradoras de tipo 1 y por
tanto sobre la inmunidad celular, mientras que las células T colaboradoras de tipo 2 quedan exentas de estas acciones, lo que conlleva una respuesta inmunitaria predominantemente humoral. Las
dosis farmacológicas de glucocorticoides también pueden disminuir
el tamaño de los tejidos inmunológicos (bazo, timo y ganglios
linfáticos).
Los glucocorticoides aumentan los recuentos periféricos de
células polimorfonucleares, sobre todo porque evitan su salida de
la circulación. Los glucocorticoides disminuyen la diapédesis, la
quimiotaxis y la fagocitosis de las células polimorfonucleares. Por
ello, la movilidad de estas células está alterada de tal forma que no
llegan al lugar de la inflamación para organizar una respuesta
e568-6 & Parte XXVI Sistema endocrino
inmunitaria apropiada. Los niveles altos de los glucocorticoides
disminuyen las respuestas inflamatorias e inmunitarias celulares y
aumentan la susceptibilidad a determinadas infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y parasitarias.
Efectos sobre la piel, el hueso y el calcio
Los glucocorticoides inhiben a los fibroblastos, lo que produce un
aumento de la formación de equimosis, y alteran la curación de las
heridas con atrofia cutánea. Este efecto explica el adelgazamiento de
la piel y las estrías que se ven en los pacientes con síndrome de
Cushing.
Los glucocorticoides tienen un efecto global de disminución de la
calcemia y se han utilizado en el tratamiento urgente de determinados tipos de hipercalcemia. Este efecto hipocalcemiante se debe
probablemente a una disminución de la absorción intestinal de
calcio y de la reabsorción renal de calcio y fósforo. La calcemia,
sin embargo, no suele disminuir por debajo de los niveles normales
debido al aumento secundario de la secreción de hormona
paratiroidea.
El efecto más significativo del exceso de glucocorticoides a largo
plazo sobre el calcio y el metabolismo óseo es la osteoporosis. Los
glucocorticoides inhiben la actividad osteoblástica mediante la
disminución del número y la actividad de los osteoblastos. Los
glucocorticoides también disminuyen la actividad osteoclástica,
pero en menor grado, lo que produce un recambio óseo bajo con
un balance global negativo. La tendencia de los glucocorticoides a
disminuir la calcemia y los niveles de fosfato causa hiperparatiroidismo secundario. Estas acciones reducen el depósito óseo y causan
una pérdida neta de hueso mineral. La adherencia al tratamiento
oral con bifosfonatos, agentes efectivos contra la osteoporosis inducida por glucocorticoides, es baja, pero se sugiere que el tratamiento
durante años con ácido zoledrónico intravenoso es igual de efectivo.
Efectos sobre el sistema nervioso central
Los glucocorticoides atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica y tienen efectos directos sobre el metabolismo cerebral.
Disminuyen determinados tipos de edema del SNC y se emplean con
frecuencia para el tratamiento de la hipertensión intracraneal.
Estimulan el apetito y producen insomnio con una reducción de la
fase de sueño REM. Existe un aumento de la irritabilidad y de la
labilidad emocional, con alteración de la memoria y de la capacidad
para concentrarse. El exceso leve o moderado de glucocorticoides
durante un período limitado de tiempo suele producir un sentimiento
de euforia o bienestar, pero tanto el exceso como el déficit de glucocorticoides pueden asociarse con depresión clínica. El exceso de
glucocorticoides produce psicosis en algunos pacientes.
Los efectos de los glucocorticoides sobre el cerebro están mediados en gran parte por las interacciones con los receptores de mineralcorticoides y de glucocorticoides (denominados a veces en este
contexto receptores de corticoides tipo I y II, respectivamente). La
activación de los receptores tipo II aumenta la sensibilidad de las
neuronas del hipocampo al neurotransmisor serotonina, lo que
podría ayudar a explicar la euforia asociada con las altas dosis de
glucocorticoides. Los glucocorticoides suprimen la liberación de
hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el hipotálamo
anterior, pero la estimulan en el núcleo central de la amígdala y
en el núcleo del lecho lateral de la estría terminal, donde pueden
mediar los estados de miedo y ansiedad. Los glucocorticoides y
otros esteroides podrían tener efectos no genómicos mediante
la modulación de la actividad de los receptores del ácido
g-aminobutírico (GABA) y del N-metil-D-aspartato (NMDA).
hidrogeniones. Ejercen estas acciones en el riñón, el intestino y las
glándulas salivales y sudoríparas. Además, la aldosterona puede
tener efectos distintos sobre otros tejidos. Existen receptores de
mineralcorticoides en el corazón y en el endotelio vascular, y la
aldosterona aumenta la fibrosis miocárdica en la insuficiencia
cardíaca.
Los túbulos contorneados distales y los tubos colectores corticales del riñón son los principales lugares donde actúan los mineralcorticoides, induciendo la reabsorción de sodio y la excreción de
potasio. En el tubo colector medular actúan de forma permisiva y
dejan que la vasopresina aumente el flujo osmótico de agua. Por
ello, los pacientes con déficit de mineralcorticoides pueden desarrollar pérdida de peso, hipotensión, hiponatremia e hiperpotasemia,
mientras que los pacientes con exceso de mineralcorticoides pueden
presentar hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica (caps.
569-572).
Los mecanismos por los que la aldosterona afecta a la excreción
de sodio no se comprenden del todo. La mayoría de los efectos de la
aldosterona se debe presumiblemente a cambios en la expresión
génica mediados por el receptor de mineralcorticoides, y de hecho
los niveles de las subunidades de la Na+, K+-ATPasa y el canal
epitelial de sodio (ENaC) aumentan en respuesta a la aldosterona.
Además, la aldosterona incrementa la expresión de la cinasa sérica
regulada por corticoides (SGK), que indirectamente reduce
el recambio de las subunidades del ENaC y por tanto aumenta el
número de canales de sodio abiertos.
El receptor de mineralcorticoides tiene afinidades similares in
vitro para el cortisol y la aldosterona, aunque el cortisol es un
mineralcorticoide débil in vivo. Esta discrepancia se debe a la
acción de la HSD11B2, que convierte el cortisol en cortisona. La
cortisona no es un ligando del receptor, mientras que la aldosterona
no es un sustrato para la enzima. La inhibición farmacológica o el
déficit genético de esta enzima permite que el cortisol ocupe los
receptores de mineralcorticoides renales y produzca retención de
sodio e hipertensión; el trastorno genético se denomina síndrome de
exceso aparente de mineralcorticoides (cap. 570.3).
ACCIONES DE LOS ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
Muchas acciones de los andrógenos suprarrenales se ejercen
mediante su conversión a andrógenos o estrógenos activos, como
la testosterona, la dihidrotestosterona, la estrona y el estradiol. En
hombres, <2% de los andrógenos con importancia biológica deriva
de la producción suprarrenal, mientras que en las mujeres alrededor
del 50% de los andrógenos es de origen suprarrenal. La
contribución suprarrenal a los niveles circulantes de estrógenos es
importante, sobre todo en condiciones patológicas como los tumores suprarrenales feminizantes. Los andrógenos suprarrenales contribuyen al desarrollo fisiológico del vello púbico y axilar durante la
pubertad normal. También tienen una función importante en la
fisiopatología de la hiperplasia suprarrenal congénita, la adrenarquia prematura, los tumores suprarrenales y el síndrome de
Cushing (caps. 570 y 571).
En el ser humano, los niveles circulantes de DHEA y DHEAS, los
principales andrógenos suprarrenales, alcanzan un pico en la fase
temprana de la edad adulta y después disminuyen. Esto ha llevado a
especular que los cambios fisiológicos relacionados con la edad
pueden revertirse mediante la administración de DHEA, y se han
sugerido efectos beneficiosos (aunque no se han demostrado) sobre
la sensibilidad a la insulina, la densidad mineral ósea, la masa
muscular, el riesgo cardiovascular, la obesidad, el riesgo de cáncer, la autoinmunidad y el sistema nervioso central.
ACCIONES DE LOS MINERALCORTICOIDES
Corticoides sintéticos
El mineralcorticoide más importante es la aldosterona y, en menor
grado, la 11-desoxicorticosterona; la corticosterona y el cortisol no
suelen ser importantes como mineralcorticoides, a menos que se
secreten en exceso. Los mineralcorticoides tienen acciones más
limitadas que los glucocorticoides. Su función principal es mantener
el volumen intravascular conservando sodio y eliminando potasio e
Se dispone de muchos análogos sintéticos de la cortisona y la hidrocortisona. La prednisona y la prednisolona son derivados con un
doble enlace adicional en el anillo A. Al igual que la cortisona, la
prednisona no es un esteroide activo, pero se convierte en prednisolona por acción de la HSD11B1 en el hígado. La prednisona y la
prednisolona son unas 4-5 veces más potentes en la actividad
Capítulo 568 Fisiología de la glándula suprarrenal & e568-7
antiinflamatoria y en la acción sobre los hidratos de carbono, pero
tienen un efecto sobre la retención de agua y sodio ligeramente
menor que el cortisol. Los derivados halogenados tienen efectos
diferentes. La betametasona y la dexametasona tienen una potencia
glucocorticoidea 25-40 veces mayor que el cortisol, pero su efecto
mineralcorticoide es escaso. Estos análogos se suelen emplear en
dosis farmacológicas por sus propiedades antiinflamatorias o inmunosupresoras. La fludrocortisona tiene una actividad antiinflamatoria 15 veces mayor que la hidrocortisona, pero es más de 125
veces más activa como mineralcorticoide; se emplea para tratar el
déficit de aldosterona.
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