Parámtero de eficacia: Tiempo libre a la progresión

Cuando el tiempo libre a la
progresión es el objetivo
Agustí Barnadas
Servicio de Oncología Médica
Hospital de Sant Pau
Barcelona
Fiabilidad de la estimación de variables
temporales
Inicio
Final
Fiabilidad de la estimación de variables
temporales
Inicio
Final
Caso censurado
Fiabilidad de la estimación de variables
temporales
Inicio
Final
Caso censurado
Fiabilidad de la estimación de variables
temporales
Evento
Inicio
Final
Caso censurado
Objetivos en los ensayos clínicos
• Objetivos centrados en el paciente
– Calidad de vida
– Supervivencia
– Tolerancia/Seguridad
• Objetivos centrados en la enfermedad
–
–
–
–
Respuesta objetiva
Intervalo libre de enfermedad
Tiempo a la progresión
Valor del cambio de:
• CTCs
• Marcadores tumorales: PSA, B-HCG
Objetivo centrado en el paciente:
Supervivencia
• Reconocido como objetivo primario en una
proporción importante de estudios de registro
(“gold standard”)
• Definición:
– Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte
independientemente de su causa
• Corrección: Supervivencia específica de cáncer
– Secundaria al tumor índice del estudio
– Secundaria a un segundo tumor de la misma estirpe
– Exclusión de muertes por otros tumores u otras causas
Supervivencia: limitaciones
• Efecto de los tratamientos administrados en
una/varias líneas posteriores
• Necesita un mayor tiempo de observación
• Necesita de un gran número de pacientes para
poder detectar diferencias
• Efecto de la historia natural de la enfermedad:
– Tumores con una progresión lenta
– Tumores con mayor agresividad
24 months were nominally statistically significant (ie, not adjusted for multiple tests), whereas the test at 30 months showed
a (nominal) strong trend in favor of the randomized letrozole arm
(Table 3).The two survival curves crossed at around 3 years
(clearly indicating nonproportional hazards; Fig 4), by which
time cross-overs were virtually complete.
Additional analyses were performed to explore whether the
evaluation of OS attributable to the first-line endocrine therapy
might be impaired by the cross-over to the other endocrine agent.
to 36 months) for tamoxifen. For the cross-over data, t
of patients who progressed on first-line treatment and w
over in each sequence are listed in Table 1. Of the p
crossed over, 63% crossing from letrozole first-line to
second-line died either during second-line therapy or, m
during the follow-up period after their second progre
mortality rate was substantially higher than for patien
from tamoxifen first-line to letrozole second-line (47%).
from the date of cross-over was 19 months (95% C
Letrozol vs TMX: Supervivencia
efecto del “crossover”
Mediana tiempo “crossover”
Letrozol a TMX: 17 m
TMX a letrozol: 13 m
100
L
TMX
50
TMX
L
L
TMX
0
0
6
12
18
24
30
Letrozol
36
42
48
54
60
Tamoxifeno
Mouridssen H, et al. J Clin Oncol 2001
Fig 4. Overall survival (O
follow-up of 32 months, by
treatment arm. Median OS w
cantly different (overall log-ra
There was a significant differe
the randomized letrozole ar
and 20 months (Kolmogorov
test, P .003).
Cleopatra: SV global
HR: 0.63
Swain S, et al. N Engl J Med 2015
Estudio Cleopatra: SV global
excluyendo pacientes “crossover”
HR: 0.55
Swain S, et al. N Engl J Med 2015
Objetivos en los ensayos clínicos
• Objetivos centrados en el paciente
– Calidad de vida
– Supervivencia
– Tolerancia/Seguridad
• Objetivos centrados en la enfermedad
–
–
–
–
Respuesta objetiva
Intervalo libre de enfermedad
Tiempo a la progresión
Valor del cambio de:
• CTCs
• ctDNA
• Marcadores tumorales: PSA
Objetivos centrados en el tumor
• Variable que define el efecto de una única
intervención
• Su resultado no depende de la actividad de un
tratamiento posterior
• Retos:
– Definición
– Frecuencia en la medición de las lesiones diana/no
diana
– Estimación subjetiva/objetiva
– Comité independiente de valoración
– ¿Son variables subrogadas?
Retos: definición DFS
• Tiempo entre la aleatorización hasta:
– la recaída del tumor local/distancia
– segundo tumor de la misma localización/otra
– o muerte por cualquier causa
• ¿Todos los estudios lo definen igual?
Estudios de adyuvancia HER2+: Definición DFS
Evento
HERA
NSABP
B31/NCCTG/N
9831
BCIRG-006
Recidiva
loco/regional
X
X
X
Metástasis
X
X
X
X
Segundo tumor
X
Tumor
contralateral
invasivo
X
X
X
X
Muerte por
cualquier causa
Muerte antes
de recaÍda o
segundo tumor
primario
X
X
X
DCIS ipsilateral
DCIS
contralateral
X
FinHER
PFS/TTP
• Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión
o muerte
– TTP: progresión pero excluye las muertes
• Retos:
– Medición con la misma metodología: RECIST
• Incremento de al menos 20% suma de los diámetros de las
lesiones diana
• Enfermedad voluminosa/indolente
– Frecuencia de las mediciones: 6/8/12 semanas
– Papel de los comités centralizados de evaluación de
respuesta
– Variables de confusión
Bolero-2: PFS evaluación investigador
Dif: 4,6 meses
Yardley, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884.
Bolero-2: PFS evaluación comité independiente
Dif: 6,9 meses
Yardley, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884.
Objetivos centrados en el tumor
• ¿Pueden ser subrogados de los objetivos centrados en
el paciente?
– De la Supervivencia??
•
•
•
•
La respuesta objetiva impacta en SV?
DFS impacta en la SV??
PFS impacta en la SV?
TTP impacta en SV??
• ¿Cómo ponerlo en evidencia?
– En un ensayo clínico específico Obj. 1º/obj 2º
– Metaanálisis
• PFS ¿tiene influencia en al calidad de vida?
Efecto potencial de PFS en SV
Ausencia de efecto
A
B
El tratamiento experimental A tiene un mayor efecto en PFS sin impacto en SV
El cruzamiento esta permitido con un mayor efecto del tratamiento experimental
Efecto potencial de PFS en SV
Ausencia de efecto
A
B
El tratamiento experimental A tiene un MODESTO PFS sin impacto en SV
El cruzamiento esta permitido
El impacto de PFS es similar tras cruzamiento
Falso positivo, o bien la enfermedad es agresiva tras la primera terapia
Efecto potencial de PFS en SV
Ausencia de efecto
A
B
El tratamiento experimental A tiene un MODESTO PFS sin impacto en SV
No se permite el cruzamiento
El impacto de un segundo tratamiento convencional es mayor
Falso positivo, o bien la enfermedad es agresiva tras la primera terapia
Efecto potencial de PFS en SV
Visualización del efecto
A
B
El tratamiento experimental A tiene un MODESTO PFS pero la SV es superior
El impacto de un segundo tratamiento convencional es mayor
El incremento en PFS asociado a un tratamiento de segunda línea es superior
y conlleva una mejora en la SV
Shi Loo J, et al J Clin Oncol 2015
0
1
2
3
4
Time (years)
Treatment effect (HR) on overall survival
Surrogate end-point:
Figure 2 | Progression-free
survival (PFS) and overall survival (OS) in
colorectal cancer.
surrogacy
and surrogate threshold effect
2.0
1.75
1.5
1.25
Historical trials
Irinotecan-US
Irinotecan-EU
Oxaliplatin-EU
Prediction line
95% prediction limits
0.86
1.0
0.75
0.5
1.16
Surroga
threshold
0.25
0.25
0.5
0.75
1.0
1.25
Treatment
effect
on progression-free
sur vival
Buyse M.
Nat (HR)
Rev Clin
Oncol 2010; 7: 309-17
0.0
0
1
2
3
4
Surrogate
end-point:
Time (years)
Figure 2 | Progression-free
survival
(PFS) and overall
survival (OS)
in advanced
surrogacy and
surrogate
threshold
effect
5
Treatment effect (HR) on overall survival
colorectal cancer.
2.0
1.75
1.5
1.25
Historical trials
Irinotecan-US
Irinotecan-EU
Oxaliplatin-EU
Prediction line
95% prediction limits
0.86
1.0
0.75
0.5
1.16
Surrogate
threshold effect
0.25
0.25
0.5
0.75
1.0
1.25
Treatment effect (HR) on progression-free sur vival
1.5 1.75 2.0
Figure 3 | Surrogate end point in advanced colorectal cancer: ‘trial level’ (effect)
Buyse M. Nat Rev Clin Oncol 2010; 7: 309-17
surrogacy and surrogate threshold effect.
St
Therapy effect
TTG: time to tumor growth
Venook AP, Tabernero JM. J Clin Oncol 2015; 33: 4-7
Relation TTG – PFS and SV
Relation TTG – PFS and SV
Smerage JB, et al J Clin Oncol 2014; 32: 3483
Smerage JB, et al J Clin Oncol 2014; 32: 3483
Hormone receptor positive
Smerage JB, et al J Clin Oncol 2014; 32: 3483
Triple negative
Terapia antiangiogénica: bevacizumab
Metaanálisis en el tratamiento de primera línea
Tiempo libre de progresión
O’Shaugnessy R, et al. ASCO 2010
Rossari J, et al . J Oncol 2012
Terapia antiangiogénica: bevacizumab
SUPERVIVENCIA
Non-BV
BV
(n=1008) (n=1439)
Median, mo
HR (95% CI)
1-yr survival
rate (%)
26.4
26.7
0.97 (0.86–1.08)
77
O’Shaugnessy R, et al. ASCO 2010
82
Rossari J, et al . J Oncol 2012
“Despite the reduced ability to predict overall
survival in modern trials, we feel that PFS
remains an appropriate end point for first-line
superiority trials in advanced disease”
Quian S, De Gramont A, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 22-28
Definición y objetivos



PFS online: herramienta de ayuda al clínico para visualizar el
beneficio que aportan diferentes estrategias de tratamiento
para la enfermedad avanzada
Se fundamenta en la evidencia disponible a partir de los
resultados de los estudios fase III y metaanálisis
Incorpora información adicional con:



Descripción de la población de los estudios seleccionados
Enlace con las referencias bibliográficas
Las fichas técnicas de los fármacos: EMA/AEMPs
Selección bibliográfica
Bases de datos: PubMed y Google Scholar.
 Palabras clave:

•

Por ejemplo, para inhibidores de aromatasa: ("advanced breast cancer"
OR "advanced breast carcinoma") AND ("endocrine therapy" OR
"tamoxifen") AND ("aromatase inhibitor" OR "anastrozole" OR "letrozole"
OR "exemestane").
Filtros:
Tipo de artículo: “clinical trial” y “meta-analysis”.
• From 1999 (dado el tiempo transcurrido desde la introducción de los
inhibidores de aromatasa).
•
Búsqueda manual de artículos clave.
 Selección de los artículos de referencia
 Extracción y validación de la información de cada artículo

Fundamentos estadísticos
• Cálculo de las medianas PFS: se utiliza el modelo paramétrico
de Weibull
S(t)=exp(-α.tγ )
• La mediana de PFS se calcula a partir de los parámetros del
modelo
Med=(log(2) /α)1/γ
• El modelo permite incorporar las HR entre tratamientos
asumiendo el principio de riesgos proporcionales
S2(t)=S1(t)HR = exp(-α.tγ )HR
Variables consideradas








Edad.
Estado menopáusico.
HER2 y receptores hormonales.
Afectación visceral.
Tratamientos previos administrados.
Intervalo hasta metástasis.
Indicaciones de ficha técnica.
Opción de tratamiento preferida por el clínico para cada
paciente.
Trabajo desarrollado
(siguiendo las indicaciones aprobadas por AEMPs)
Terapia endocrina 1ª , 2ª línea
Quimioterapia 1ª, 2ª línea
Terapia antiangiogénica
“En construcción”:
•
•
Primera línea terapia anti-HER2
Segunda línea terapia anti-HER2
Próximos objetivos
• Acceso en: http://www.pfsonline.es
• Estudio de validación prospectivo: REGISTREM
Agradecimientos
Comité científico
Agustí Barnadas Molins
Teresa Ramón y Cajal
César A. Rodríguez Sánchez
Comité Asesor
Isabel Álvarez López
Lourdes Calvo Martínez
Eva Carrasco
Ana Lluch Hernández
Miguel Martín Jiménez
Miguel Ángel Seguí Palmer
GEICAM
Roser Trilla
NPGI
María José Jerez
Paula Peral
Metodología
Jesús Herranz
Xavier Mas
Novartis
Marion Chalumeau
Ariela Beliera
Cristina Puig