VALORACIÓN DEL PACIENTE CON INMUNODEFICIENCIA

VALORACIÓN DEL PACIENTE CON INMUNODEFICIENCIA
Dr. Marco Vinicio Alvarado
VALORACIÓN CLÍNICA
En la valoración clínica de cualquier paciente lo primero que se debe realizar es una historia clínica
y un examen físico completo. Si posterior a esto se tiene una sospecha sugestiva de inmunodeficiencia se
procede a realizar una valoración general de la inmunidad del paciente mediante:
1.
2.
3.
Hemograma completo
Niveles de inmunoglobulinas
Títulos de anticuerpos
Ante la presencia de banderas rojas o
hallazgos sospechosos se deben realizar
estudios enfermedad-específicos.
En Costa Rica, la mayoría de las veces, solamente se realiza la valoración general de la inmunidad del
paciente; ya que los estudios enfermedad-específicos se refieren a la demostración de inmunodeficiencias
mediante estudios genéticos que en nuestro país no se hacen.
Como parte de una maestría, sí están realizando estudios genéticos para hipogammaglobulinemias;
sin embargo antes de realizar estos exámenes específicos, mediante la historia clínica, el examen físico, y una
valoración general de la inmunidad del paciente se debe descartar cualquier causa secundaria de
hipogammaglobulinemia como por ejemplo:




Malnutrición  La baja ingesta de nutrientes lleva a hipoalbuminemia.
Malabsorción intestinal  Produce deficiencia de vitaminas.
Enteropatía intestinal inflamatoria
Enfermedades perdedoras de proteínas, que lleva
Síndrome nefrótico
a deficiencia de micronutrientes.
Cualquier de las causas anteriores puede llevar a una deficiente función inmune por:




Disminución del número de linfocitos
Ausencia de hipersensibilidad de tipo retardada
Disminución en la actividad fagocítica
Niveles bajos de anticuerpos séricos
Aumento de
infecciones
Una característica importante para diferenciar una hipogammaglobulinemia primaria de una
secundaria, es que por ejemplo en un caso de malabsorción intestinal que se presenta como enfermedad
perdedora de proteínas por una enteropatía intestinal inflamatoria de cualquier causa, desde una enfermedad
celíaca hasta una gastritis severa que se prolongue por meses, puede dar hipogammaglobulinemia; pero en
estos casos otros micronutrientes van a estar deficientes. Algunos de los hallazgos que se encuentran en una
hipogammaglobulinemia secundaria son:




Niveles férricos bajos
Deficiencia de vitamina B-12
Albúmina baja
Tiempos de coagulación prolongados
Cuando un paciente presenta una malnutrición severa, como un kwashiorkor o marasmo, la
inmunodeficiencia que se presenta no es una inmunodeficiencia celular pura, es decir no se va a presentar
como una hipogammaglobulinemia aislada sino que se va a presentar como una inmunodeficiencia completa
combinada, donde además de la hipogammaglobulinemia presenta linfopenia, anemia, y trombocitopenia.
Sin embargo estos cuadros son muy evidentes y es poco posible que a alguien se le escape una manifestación
así de severa como para atribuírsela a una inmunodeficiencia primaria.
Otra causa frecuente de hipogammaglobulinemia secundaria son las infecciones. Es frecuentes que
a la consulta de inmunología refieran pacientes con cuadro de citopenias e hipogammaglobulinemia, donde
el diagnóstico diferencial se debe hacer principalmente con CMV (citomegalovirus) y EBV (Ebstein-Barr Virus)
ya que estas infecciones cursan con linfopenia y esta deficiencia de linfocitos puede ser la causa de que no
haya anticuerpos. Entonces, en conclusión antes de estudiar el inmunoestatus de un paciente es importante
mandar serologías por CMV, EBV, y VIH.
Una vez que se decide que sí hay que hacer la valoración del estado inmunológico de un paciente lo
primero que se valora son: hemograma y proteínas. Dependiendo de los resultados que se van obteniendo
se realizan otros exámenes como: niveles de inmunoglobulinas y títulos de anticuerpos.
ELECTROFORESIS
Para valorar las proteínas del paciente se realiza una electroforesis corriente, donde se evalúa si hay
una deficiencia en la región gamma lo cual propiamente se relacionaría con un reporte de globulinas
disminuidas. Posteriormente, la fracción gamma se puede separar mediante inmunofijación
(inmunoelectroforesis). Se utiliza un gel, en el que van a estar ligados anticuerpos anti cadenas: gamma, alfa,
miu, lambda, etc. Entonces, cuando se va corriendo la electroforesis se va quedando pegado por los
anticuerpos anti la cadena respectiva.
En el estudio de inmunofijación, lo que se busca son picos; no se usa en valoración de
inmunodeficiencia si no en valoración de excesiva producción (malignidad) como en enfermedad de cadenas
livianas, de cadenas pesadas o mieloma múltiple.
Acá se observa un pico monoclonal en la fracción gamma, donde casi
todas son kappa. Esto es sospechoso de mieloma, ya que normalmente
debe haber una distribución equitativa de kappa y gamma (como en la
inmunoelectroforesis de la izquierda), y en este hay una clona que está
dominando sobre las demás.
Acá se observa que prácticamente no hay nada detectable, no hay picos.
Lo único que se puede detectar es que la distribución es un poco a favor
de kappa, sin embargo esto no necesariamente significa que hay una
hipogammaglobulinemia. Entonces la electroforesis corriente es la que
indica si hay o no una deficiencia en la región gamma, y posterior a esto
lo que se debe hacer es valorar los anticuerpos de forma cuantificada.
HEMOGRAMA
En el hemograma, primero se tiene que buscar si el paciente tiene: linfopenia o linfocitosis.
LINFOCITOSIS
En el caso de que el paciente presenta una hipogammaglobulinemia + linfocitosis, se debe pensar
en leucemia o mieloma, las cuales son patologías que con frecuencia producen hipogammaglobulinemia.
Entonces lo que hay que hacer es una citometría de flujo para ver las poblaciones linfocitarias.
LINFOPENIA
Si por el contrario el paciente presenta una hipogammaglobulinemia + linfopenia, se debe pensar
en un cuadro viral, donde CMV es el más frecuente seguido por EBV. También se debe tomar en cuenta, que
se puede tratar de una inmunodeficiencia combinada, es decir deficiencia tanto de linfocitos T como linfocitos
B, donde la linfopenia está siendo producida por la deficiencia de linfocitos T y la hipogammaglobulinemia por
disminución en la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B. Estos cuadros de inmunodeficiencia
severa combinada (SCID, por sus siglas en inglés) rara vez llega a ser un diagnóstico en la vida adulta porque
son muy severas, este es más que todo un diagnóstico pediátrico.
NEUTROPENIA
La otra información que nos brinda el hemograma son los neutrófilos. Las neutropenias en el adulto
son bastante frecuentes, entonces cuando se tiene un conteo de neutrófilos menos a 1000 lo primero que se
debe hacer es clasificarla en:
1.
2.
Cíclica: Para diagnosticas una neutropenia cíclica, se deben realizar leucogramas seriados
(cada 10 días), durante 2-3 meses.
Crónica: Si no se demuestra periodicidad y la neutropenia se mantiene con el tiempo se
clasifica como neutropenia crónica.
Luego de clasificarla en cíclica o crónica, se debe de clasificar en:
1.
2.
Con síntomas asociados: Como forúnculos, infecciones frecuentes en mucosas como aftas,
úlceras orales, gingivitis, etc.
Sin síntomas asociados
Las neutropenias secundarias generalmente son por:




Leucemia, las leucemias que generalmente producen neutropenia son las de células
grandes (linfocitos granulares grandes).
Síndrome mielodisplásico
Autoinmune, es poco frecuente
Deficiencia de vitamina B-12, todavía menos frecuente
Las neutropenias transitorias por lo general se estudian por causas virales, mientras que las
neutropenias crónicas se deben estudiar por causas secundarias, principalmente hematológicas o
autoinmunes. Si no se encuentran causas secundarias a la neutropenia y el paciente no presenta síntomas, se
puede clasificar como neutropenia crónica benigna o asintomática. Estas usualmente se consideras que son
debidas a anticuerpos anti-precursores del neutrófilo por lo que este no termina de madurar.
Hay un grupo de neutropenias sintomáticas que son relativamente benignas. Son en las que se
presentan infecciones de tejidos blandos a repetición, por lo general por Staphylococcus aureus. Esta
persistencia de infecciones por lo general se debe a que hay un portador en la familia y el fracaso en el
tratamiento se debe a que sólo se trata al paciente y no a la familia.
NIVELES DE INMUNOGLOBULINAS
Hay diferentes subclases de inmunoglobulinas y los niveles de cualquiera de estas pueden estar
disminuidos. Cuando hay algún tipo de hipogammaglobulinemia por lo general es IgG1; rara vez se presenta
disminución de los niveles de IgG2. Sin embargo cuando se presenta IgG2 baja, esta se asocia con IgA baja, y
esto se presenta por lo general como una inmunodeficiencia contra polisacáridos. La IgG2 es el anticuerpo
contra polisacárido, y en ocasiones su disminución se combina con IgG4 baja; sin embargo esto es todavía más
raro.
La IgG4 casi nunca de mide, y cuando se mide por lo general se mide por aparte pensando en
síndrome de IgG4 relacionados, que son cuadros inmunológicos de: tiroiditis, pancreatitis crónica (donde se
describió el síndrome), sialadenitis, hipofisitis, nefritis, donde lo que se encuentra en la biopsia son células
plasmáticas productoras de IgG4 y en sangre niveles de IgG4 elevados. Entonces a esto se le llama
enfermedades por IgG4 relacionadas a IgG4; en este grupo están también la fibrosis: pleurales,
retroperitoneales, abdominales idiopáticas, etc. Estos cuadros de enfermedad por IgG4 relacionados a IgG4
no son cuadros de inmunodeficiencia.
RETO VACUNAL
Otro test que se realiza para valorar el inmunoestatus de un paciente es el reto vacunal o reto
antigénico. Se utiliza lo que se pueda medir, por general debido al esquema de vacunación de Costa Rica (cada
10 años se debe de poner la vacuna DT) lo que se mide son títulos de anticuerpos contra el toxoide tetánico.
En el Hospital Nacional de Niños se miden también títulos de anticuerpos contra el virus de la varicela. En
estos casos se trata de antígenos proteicos, por lo que lo que se está valorando es la respuesta inmune tipo
T dependiente. La respuesta inmune tipo T independiente es la que es mediada por antígenos polisacáridos.
Este test tiene la limitante de que da un resultado cualitativo, es decir solamente da positivo o
negativo, y lo ideal es que sea cuantitativo porque por ejemplo si sale positivo, pero los títulos de anticuerpos
están bajos se le puede aplicar la vacuna y posteriormente medir si los títulos de anticuerpos aumentó.
Cuando el resultado es positivo, esto no es de utilidad en la evaluación del inmunoestatus del paciente, por lo
que en estos casos se debe de buscar qué anticuerpo está negativo para medir un antes y un después de
aplicar la vacuna correspondiente y así valorar la respuesta inmunológica.
Idealmente este test se debe complementar con uno para carbohidratos. Lo usual es que se haga con
el neumococo, para valorar la respuesta T independiente o contra polisacáridos. Este solamente se realiza a
nivel privado, donde reportan los 23 serotipos de la neumo23 y cómo se encuentran los títulos para cada
serotipo. Este test no es tan fácil la interpretación porque no todo el mundo presenta títulos contra todos los
serotipos, en el HSJD lo que se hace es que se aplica la vacuna y se ve si aumentan los títulos de anticuerpos,
y esto es lo que se toma como respuesta.
Cuando un paciente con títulos negativos se vacuna y los títulos de anticuerpos se positivizan, se
puede decir que el paciente tiene un sistema innato adecuado ya que una célula dendrítica detectó un
antígeno, fue capaz de fagocitar, transportar, y presentar ese antígeno para desencadenar una respuesta
inmune hasta finalmente la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B. Si pasan dos meses
después de la vacunación y tiene una respuesta adecuada, prácticamente se puede descartar que tiene una
inmunodeficiencia común variable.
TESTS PARA INMUNODEFICIENCIAS ESPECÍFICAS
Para valorar inmunodeficiencias específicas es un poco más complicado. Por ejemplo, una deficiente
respuesta inmune ante polisacáridos se puede presentar:


Deficiencia de IgG2
Niveles de IgG2 normal
Debido a que los niveles de IgG2 pueden estar normales, la sola
medición de los niveles de IgG2 no descarta el diagnóstico de
deficiente respuesta ante polisacáridos.
Indirectamente también se puede evaluar midiendo el anti-grupo, ya que los anticuerpos anti-A y
anti-B que son anticuerpos naturales que están desde el nacimiento. Este no es el verdadero reto antigénico,
pero indirectamente sirve para demostrar que si salen cercano a cero no tiene respuesta contra
polisacáridos. Si los niveles salen un poco bajos (niveles en decenas), es más difícil la interpretación ya que no
necesariamente produce una deficiente respuesta a polisacáridos. Lo normal es:


Anti-A: Niveles en el orden de los cientos
Anti-B: Niveles en el orden de los miles
Los pacientes con deficiente respuesta a polisacáridos
presentan: neumonía por neumococo y meningitis por
meningococo a repetición. El diagnóstico diferencial, si tiene una
IGg2 normal es con: deficiente respuesta a encapsulados o
deficiente respuesta de complemento. La inmunodeficiencia de
complemente usualmente da mucha autoinmunidad, mientras
que la de carbohidratos no.
Existen otras inmunodeficiencias específicas que son casi imposibles de diagnosticar mediante
pruebas especificar. Muchas de estas se diagnostican por clínica, por ejemplo un paciente que tiene cuadros
de herpes a repetición y hay que darles valaciclovir de forma permanente, se trata de una inmunodeficiencia
específico donde el organismo no responde ante el virus herpes pero si responde ante otros microorganismos.
El tratamiento de este tipo de inmunodeficiencias específicas es contra lo que sea que no está generando una
respuesta inmune.
CITOMETRÍA DE FLUJO
Si el paciente necesita una valoración de sus poblaciones leucocitarias se debe hacer una citometría
de flujo. La citometría de flujo se hace mediante un citómetro de flujo, que es capaz de medir la fluorescencia
de las células una por una. En los citómetros de flujo, las células suspendidas en un fluido atraviesan un tubo
transparente sobre el que incide un rayo de luz láser que emite una luz a una longitud de onda “x”. El láser
estimula las células, que emitirán la luz debido a que previamente fueron marcadas con fluorocromos.
Cuando se va a hacer una citometría de flujo, primero se deben eliminar todos los eritrocitos. Luego
se pone en el citómetro y dependiendo del tamaño y la granularidad se separan las poblaciones leucocitarias.
Los más pequeños son los linfocitos, los grandes y muy granulares son los neutrófilos y de tamaño intermedio
son los monocitos. Con la citometría de flujo se miden cuántos linfocitos y que tipo de linfocitos son mediante
marcadores:
Tipo de Célula
Linfocito T
Linfocito T helper
Linfocito T citotóxico
Linfocitos B
NK’s
(pueden tener uno u otro
marcador, por lo que siempre se
deben hacer ambos marcadores)
Marcador
CD3+
CD3+
CD4+
CD8CD3+
CD4CD8+
CD20+ (principal)
CD19+
HLA-DR positivo
CD16+
CD56+
HLA-DR es un marcador indirecto
de linfocitos B, sin embargo los
linfocitos T activados mediante
una respuesta TH1 también lo
expresan, a estos linfocitos T que
expresan HLA-DR se les llama
linfocitos estimulados y orientan
a que hay un proceso infeccioso.
**HAY QUE SABERSE LOS MARCADORES PARA EL EXAMEN**
VALORES NORMALES





Linfocitos T: Mínimo 700
CD4+: Más de 400
CD8+: Más de 200
Linfocitos B: Mínimo 100, normal alrededor de 190
NK: Alrededor de 100  Con estos se presenta el problema de que solamente salen a
circulación ante un agente estresor; es por esto que su evaluación por sangre periférica es
muy difícil porque pueden estar disminuidos en sangre periférico pero que en tejidos sus
niveles sean normales. En Alemania se hizo experimento donde personas que nunca se
habían tirado de paracaídas se tiraban y se medían como aumentaban los niveles de NK en
sangre periférica. Otra limitante que tienen los NK, es que estos son más grandes que los
linfocitos pero más pequeños que los mocitos, por lo que al momento de evaluar la
citometría de flujo se pueden escapar algunas células.
CULTIVO DE CÉLULAS
Muchas veces los niveles de células pueden estar normales, pero no en función. Para valorar la
función es mucho más difícil, lo ideal es hacer un cultivo de linfocitos o de células mononucleares periféricas
y estimularlos, y entonces se valora si todas las vías de estimulación se encuentran indemnes. La forma más
completa de estimular estas células es mediante un antígeno que produzca que prolifere una clona contra ese
antígeno; sin embargo la forma más sencilla para lograr este estímulo es mediante un anticuerpo anti-CD3.
Otros estímulos que se pueden utilizar son:


Leptina, estimula receptores de membrana por lo que es poco específico pero es útil para
tener una idea de si la célula en general es estimulable o no.
Acetato de forbol miristato (PMA), valora la vía de la protein kinasa C, que es una de las más
importantes en transducción de señal de varios receptores de membrana.
En el HSJD se hace algo más sencillo, lo que se hace es valorar la expresión en la membrana de una
molécula de activación. Una molécula de activación es una molécula que normalmente no está en la
membrana cuando la célula se encuentra en reposo, sino que se expresa cuando esta se activa. Entonces, lo
que se está utilizando en la actualidad es el CD69; se estimulan las células y después de 2-3 días se mide
mediante citometría de flujo cuántas de estas con CD69 positivo. Este proceso se conoce como estimulación
blástica de linfocitos.
Para inmunidad innata esto es lo único que tenemos, aparte del conteo de neutrófilos y monocitos.
La deficiencia de monocitos no existe, ya que un defecto en la producción de estas células es incompatible
con la vida, incluyendo la vida intrauterina.
NITRO BLUE TETRAZOLIUM (NBT)
Esta es una prueba en donde se utiliza el NBT el cual es un oxidante poderoso. Entonces se tienen los
neutrófilos los cuales fagocitan el NBT y la incorporan al citoplasma y este cambia a azul cuando se oxida. Lo
que se está haciendo mediante esta prueba es estimular la explosión respiratoria en ese neutrófilo, entonces
la prueba consiste en medir cuantas células cambian de color. Si en estado basal se tiene que cambiaron 4
células y si luego de un estímulo se tiene que cambiaron por ejemplo 13 células esto indica que hubo
producción de ROS mediante la NADPH oxidasa. Si por el contrario, no hay ninguna célula que cambie de color
con el estímulo, esto nos indica que tiene un NBT positivo, ya que no se está produciendo la explosión
respiratoria y se piensa que esto se debe a una mutación en la NADPH oxidasa. A este defecto se le conoce
como enfermedad granulomatosa crónica.
ALGUNAS INMUNODEFICIENCIAS
1.
Enfermedad Granulomatosa Crónica
La enfermedad granulomatosa crónica, es la inmunodeficiencia más frecuente de la inmunidad
innata, específicamente de los fagocitos. Esta es producida por mutaciones en alguno de los genes que
componen el complejo de la NADPH oxidasa leucocitaria, lo cual produce una deficiente activación esta
enzima y como consecuencia una pobre producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los ROS son muy
tóxicos para las células y es necesario para matar a las bacterias una vez fagocitadas.
Entonces, como consecuencia de esta deficiente producción tenemos una inmunodeficiencia
caracterizada por infecciones por bacterias que son intracelulares o las que están adaptadas
intracelularmente, donde la fagocitosis se lleva a cabo de forma correcta pero las bacterias no mueren y
persisten intracelularmente. Algunas de estas bacterias son:






Nocardia
Staphylococcus aureus  Bacteria catalasa positiva, la catalasa es una enzima capaz de
degradar el peróxido de hidrógeno, entonces si hay una deficiente producción de peróxido
de hidrógeno por una enfermedad granulomatosa crónica y además la bacteria puede
degradar lo poco que se produce, la bacteria prolifera sin que exista algo que detenga la
infección.
Burkholderia cepacia
Serratia marcescens
Aspergillus  Es de los de peor pronóstico, ya que una vez que lo tienen especialmente en
sitios de difícil acceso (SNC y hueso), prácticamente es imposible de eliminar. Las
infecciones más temidas son: osteomielitis, abscesos cerebrales, y neumonía.
Salmonella
El organismos al no poder eliminar el microorganismo comienza a producir granulomas, y por eso es
que la enfermedad se produce en su forma crónica como granulomatosis y es diagnóstico diferencial de todas
la granulomatosis. Son típicas las infecciones en piel y pulmones, de forma crónica en ganglios linfáticos y
como complicación tardía obstrucción del tracto gastrointestinal por la formación de granulomas.
Hay dos tipos:
1.
2.
Ligada al cromosoma X: Es la más frecuente
Autosómica
Si una mujer padece de enfermedad granulomatosa crónica hay dos escenarios posibles:


Es autosómica
Es una portadora que en ese momento tenía niveles disminuidos de neutrófilos normales
respecto a los neutrófilos anormales. Esto nos indica que en las portadoras circulan ambas
poblaciones de neutrófilos y puede haber una desviación hacia los neutrófilos con mutación
de la NADPH oxidasa. Con el NBT esto no lo podríamos detectar, ya que saldría normal o un
poco bajo. Por esto es que existe otro examen (no disponible en el país), que es que se
realiza una citometría de flujo donde se ve cuáles neutrófilos producen explosión
respiratoria y cuáles no.
TRATAMIENTO: Antibióticos profiláctico de por vida.
2.
Propensión hereditaria a infecciones por TB y Salmonella
Es poco frecuente, lo que sucede es que hay un fallo a nivel del interferón gamma o su receptor, lo
cual lleva a una deficiencia de IL-12, y bacterias como la Mycobacterias y Salmonella van a proliferar debido a
que el proceso de eliminación de las mismas es dependiente de IL-12.
3.
Inmunodeficiencia Común Variable
La inmunodeficiencia común variable es una enfermedad producida por un linfocito B ya formado
que no avanza a una célula plasmática o de un estadio anterior, es decir que se puede dar en dos momentos
cuando se está haciendo un cambio de clase o después de haberlo hecho.
Esta enfermedad debe ser un síndrome porque muchos defectos se manifiestan de la misma manera,
donde la final lo que sucede es que no hay producción de anticuerpos.
El diagnóstico diferencial más problemático es cuando se da el defecto antes del cambio de clase.
Para que se dé el cambio de clase se debe estimular el linfocito B a través de CD40, el linfocito T le pone el
ligando CD40 en su membrana y este estimula el CD40 del linfocito B y entonces se da el cambio de clase y la
maduración completa del mismo, donde comienza la producción de IgE.  Hipermutación somática.
Entonces, en un caso donde se produce IgM y de ahí no pasa, es porque no se dio el cambio de clase
y se tendría un síndrome de hiperIgM y sería muy fácil de diagnosticar si lo que se encontrara fuera IgM
elevada y nada de IgG. Pero en realidad siempre va a haber algo de IgG porque están los anti-grupo que
tenemos desde el nacimiento y estos producen inmunoglobulinas.
La incidencia de la inmunodeficiencia común variable es de 1:25000, por lo que deberían existir 200
casos en el país. Sin embargo el Dr. Alvarado tiene alrededor de unos 20 casos y calcula que duda que en el
México y HNN tengan más de eso; lo que quiere decir que no hemos detectado ni 1/3 de los casos en nuestro
país. Esta enfermedad se presenta en ambos sexos por igual.
El diagnóstico de inmunodeficiencia común variable se establece sobre la base de niveles reducidos
de dos inmunoglobulinas séricas, IgG e IgA y/o IgM, al menos dos desviaciones estándar por debajo de los
valores medios específicos para la edad.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Es frecuente que estos pacientes debuten con anemia hemolítica autoinmune o con un PTI, o con la
combinación de ambas que se conoce como síndrome de Evans.
En esta inmunodeficiencia hay todo un espectro clínico donde se presentan con una u otra cosa:
granulomatosis en piel o tejidos blandos, hiperplasia regenerativa nodular del hígado, enfermedad intestinal
tipo Crohn, tipo injerto contra huésped, tipo celiaco (la presentación intestinal es muy frecuente). Las
complicaciones más graves suelen ser los linfomas.
Lo típico de las biopsias en estos pacientes es que no hay presencia de células plasmáticas. Si a un
paciente con sospecha de enfermedad de Crohn se le hace una biopsia y no hay células plasmáticas hay que
considerar más bien una inmunodeficiencia común variable.
Por lo general hay una buena respuesta al tratamiento de estos pacientes, a no ser que tengan una
enteropatía que si es un gran problema de malnutrición. En la actualidad podemos manejar todas las
complicaciones. El manejo es mucho más fácil que una enfermedad granulomatosa.