TER los antitiroideos 83

TERAPÉUTICA
Los antitiroideos de síntesis
C. Álvarez Escolá
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
A
unque existen otras sustancias con acción antitiroidea (tabla I)
las que más se utilizan en la práctica clínica son los fármacos
derivados de la tiourea, conocidos como antitiroideos de síntesis.
Poseen un grupo azufre ionizable que engarzado en el esqueleto
ureico forma el grupo tionamida, esencial para la acción antitiroidea. Los más activos contienen el grupo tiourileno. De ellos, el
mercaptoimidazol es unas 10 a 15 veces más activo que el tiouracilo y su derivado metilado, el metimazol, es aún más potente. En
este artículo nos centraremos en los aspectos básicos y terapéuticos
del propiltiouracilo, metimazol y carbimazol. Los dos primeros son
los que se utilizan en EE.UU. En nuestro país y en el resto de Europa en general, se utiliza además el carbimazol, un derivado carbetoxi del metimazol, cuyo efecto antitiroideo se debe a su conversión en metimazol después de la absorción.
FARMACOCINÉTICA
Las tioureas son fármacos que se absorben bien por vía oral. Tienen una vida media en sangre de unas 6 h para el metimazol y una
hora y media para el propiltiouracilo, aunque puede ser algo más
prolongada en pacientes con enfermedad hepática o renal. Se distribuyen bien por todos los tejidos, atraviesan la placenta y pasan a
la leche. El propiltiouracilo atraviesa en menor cantidad la placenta que el metimazol o el carbimazol. Se acumulan en el tejido tiroideo y la duración de la acción depende de las concentraciones
intratiroideas, de tal forma que la administración de 30 mg de metimazol puede ejercer efecto antitiroideo durante más de 24 h. Esto puede justificar su utilización en dosis única. Sin embargo, parece que el efecto del propiltiouracilo es más corto.
MECANISMO DE ACCIÓN
A pesar de que se utilizan desde hace más de 40 años su mecanismo de acción no está del todo claro. Se sabe que inhiben la síntesis
de hormonas tiroideas pero no la liberación de las ya preformadas.
Actúan como inhibidores de la organificación del yodo, así como
de su unión a los radicales tirosina de la tiroglobulina. También
impiden el acoplamiento de monoyodotirosinas (MIT) y diyodotirosinas (DIT) para formar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina
(T4) y provocan interacciones directas con la molécula de tiroglobulina. Inhiben in vitro pero no in vivo la actividad de la peroxidasa tiroidea (TPO). Además, el propiltiouracilo inhibe la conversión
periférica de T4 en T3. Este efecto extratiroideo es dependiente de
la dosis y es más marcado cuando se utilizan más de 600 mg al día.
Esta característica puede hacerlo más útil en el tratamiento agudo
de formas graves de hipertiroidismo. Además, estos fármacos alteran la respuesta linfocitaria a diferentes estímulos in vitro. Sin embargo, no está claro si las concentraciones que se requieren para
que se produzcan estos efectos puedan alcanzarse in vivo. Tampo-
TABLA I Fármacos con actividad antitiroidea
I.
Tioureas, tioamidas, tionamidas: metimazol, carbimazol,
propiltiouracilo
II. Aniones: perclorato, tiocianato, nitratos
III. Yoduros y 131I
IV. Acetato de litio
co lo está que este efecto inmunosupresor esté en relación con las
remisiones que se observan tras el tratamiento1. Además resulta
difícil interpretar si algunos de los cambios que se producen no dependen de la mejoría del estado hipertiroideo.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos secundarios de estos fármacos son similares y su incidencia es baja. Las más frecuentes son las reacciones alérgicas, en
general de carácter moderado. Suelen manifestarse como un exantema papular urticariano, en ocasiones purpúrico. En general,
desaparecen espontáneamente, sin necesidad de interrumpir el
tratamiento, pero a veces requieren la administración de un antihistamínico o la sustitución por otro antitiroideo, ya que la sensibilidad cruzada es infrecuente. Otras complicaciones menos
comunes son dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalalgia, náuseas, pigmentación cutánea y caída del cabello. Son raras
la fiebre, la hepatitis y la nefritis por fármacos, si bien cuando se
administran dosis altas de propiltiouracilo pueden observarse alteraciones en las pruebas de función hepática, que suelen aparecer
en los primeros 2 meses. El tratamiento con metimazol se ha asociado con hepatitis colostática, extremadamente infrecuente, pero
que puede ser fatal. También son infrecuentes la neuritis, la pérdida de audición neurosensorial, la disminución del gusto, la trombocitopenia, la hipoprotrombinemia y el síndrome lupus-like. El efecto secundario más grave es la agranulocitosis. Afortunadamente es
muy poco frecuente. Se estima que ocurre en el 0,44% y 0,12% de
los pacientes tratados con propiltiouracilo y metimazol, respectivamente2, y en general puede decirse que se produce en 2-3 pacientes por mil pacientes tratados. Su aparición durante el tratamiento
con metimazol puede relacionarse con la dosis, pero no existe este
tipo de asociación con el propiltiouracilo. Como puede desarrollarse con rapidez, las cuantificaciones periódicas de leucocitos son
poco útiles en general. Suele cursar con fiebre y dolor faríngeo y
debe instruirse a los pacientes para que al aparecer estos síntomas
contacten inmediatamente con el médico, ya que suele ser reversible si se detecta de forma temprana. Requiere el cese inmediato
de la medicación, el uso de antibioterapia apropiada y el planteamiento de otra alternativa de tratamiento antitiroideo. La administración de factor estimulante de colonias de granulocitos humano
recombinante puede acelerar la recuperación3. Es importante tener en cuenta que la granulocitopenia leve, cuando aparece durante el tratamiento, puede deberse a la tirotoxicosis o ser el primer
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Los antitiroideos de síntesis
C. Álvarez Escolá
TABLA II Indicaciones terapéuticas de los antitiroideos de síntesis
1. Como tratamiento definitivo, para contolar el trastorno, anticipándose
a una remisión espontánea de la enfermedad de Graves
2. Como preparación para la cirugía o el radioyodo en el tratamiento
del hipertiroidismo, para conseguir un estado de eutiroidismo
en el momento de utilizar estos procedimientos
3. Como tratamiento de mantenimiento, tras la administración
de radioyodo en tanto se esperan los efectos de la radiación
4. En el tratamiento de la crisis tirotóxica
TABLA III Tratamiento con antitiroideos en la enfermedad de Graves
Dosis iniciales de antitiroideos
Metimazol o carbimazol 10 a 40 mg/día
Propiltiouracilo 100 a 600 mg/día
Administrarlos divididos en tres dosis o como dosis única de metimazol
Tratamiento coadyuvante
Bloqueadores beta
Propranolol 60 a 160 mg/día repartidos en 3 o 4 tomas; o bien
Atenolol 50 a 100 mg/día
Antagonistas del calcio (cuando no toleren los anteriores)
Diltiazem 60 a 120 mg, cuatro veces al día
Fármacos que inhiben la conversión periférica de T4 a T3 (7 a 10 días)
Dexametasona 0,5 a 1 mg cuatro veces al día
Lugol (8 mg de yodo/gota) 3 a 5 gotas tres veces al día
Solución saturada de yoduro potásico (50 mg/gota) una gota tres veces
al día
Ipodato sódico 500 a 1.000 mg/día
Iopanoico 500 a 1.000 mg/día
Una vez logrado el eutiroidismo
Suspender el tratamiento coadyuvante
Reducir dosis de antitiroideos en un 50-75%
Terapia combinada
Mantener dosis iniciales de antitiroideos
Añadir levotiroxina cuando se desarrollo el hipotiroidismo
Duración del tratamiento
Seis meses a 2 años. La mayoría de los autores recomiendan 12 a 18
meses
Seguimiento
Revisar cada 4 a 12 semanas hasta que alcance su eutiroidismo
Posteriormente revisiones cada 3 o 4 meses
Tratamiento durante el embarazo y lactancia
Mantener el eutiroidismo con la menor dosis posible de antitiroideos
Preferible el uso de propiltiouracilo
En el tercer trimestre suele reducirse la dosis o incluso suprimir
el tratamiento
Reajustar tras el parto
Revisiones cada 4 a 6 semanas, o con mayor frecuencia si la situación
lo requiere
Durante la lactancia
Suele desaconsejarse la lactancia
Teóricamente pudiera permitirse con dosis inferiores a 150 mg/día
de propiltiouracilo
Tratamiento de la enfermedad de Graves en niños
Dosis iniciales de antitiroideos (repartidos en tres tomas)
Propiltiouracilo 4 a 6 mg/kg/día
Metimazol o carbimazol 0,4 a 0,6 mg/kg/día
Hasta que se consiga el eutiroidismo
Propranolol 0,25 a 3 mg/kg/día
Mantener el tratamiento durante 2 años, en muchos casos prolongarlo
de 3 a 6
Tratamiento de la enfermedad de Graves neonatal
Metimazol o carbimazol 0,5 a 1 mg/kg/día, repartidos en tres tomas
Propiltiouracilo 5 a 10 mg/día, en tres tomas
signo de esta reacción adversa. En estas circunstancias se requiere
precaución y cuantificaciones frecuentes de los leucocitos4.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS (tabla II)
Es importante tener en cuenta que sólo deben utilizarse antitiroideos de síntesis cuando existe una producción excesiva de hormonas tiroideas, diferenciando bien el hipertiroidismo de otras formas de tirotoxicosis en las que no existe hiperactividad tiroidea.
Tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves
Las tres posibilidades de tratamiento son la utilización de antitiroideos, radioyodo o cirugía. Nos vamos a centrar sólo en el tratamiento con antitiroideos.
En lo que se refiere a la elección de un tipo u otro de antitiroideo (propiltiouracilo, metimazol o carbimazol), en general se basa
en la experiencia o preferencia personal, más que en datos que demuestren que un fármaco tenga una eficacia superior. Sin embargo, sería preferible el uso de propiltiouracilo en el hipertiroidismo
grave, en el embarazo y en la lactancia.
Las dosis iniciales de metimazol o carbimazol oscilan entre 10 y
40 mg al día, y las de propiltiouracilo, de 100 a 600 mg. Los primeros datos sugirieron que el metimazol era 100 veces más potente
que el propiltiouracilo, pero tradicionalmente en la clínica se ha
utilizado una relación de potencia 10:11. En general, 30 mg de metimazol o de carbimazol, o su equivalente de propiltiouracilo, ejercen efectos inhibitorios máximos en la organificación del yodo.
Hay que tener en cuenta que las dosis más altas se han correlacionado con mayores índices de remisión pero también con mayor
toxicidad5. No existen parámetros claros sobre si esta toxicidad dependiente de la dosis se produce incluso con dosis habituales de
metimazol, y por el momento no está claro si el riesgo de desarrollar agranulocitosis se incrementa con la utilización de dosis de metimazol superiores a 40 mg al día. En zonas con mayor aporte de
yodo pueden ser necesarias dosis más altas que en las que existe
deficiencia6, la respuesta al tratamiento puede retrasarse7, y la tasa
de recurrencia es mayor. El metimazol, como hemos visto, puede
administrarse en dosis única por su mayor duración de acción. Esto puede resultar ventajoso en algunos pacientes. La falta de respuesta a dosis diarias de 300 a 400 mg de propiltiouracilo, ô 30 a
40 mg de metimazol, debe hacer pensar en una falta de seguimiento del tratamiento por parte del paciente, aunque se haya
descrito algún caso de resistencia a metimazol.
Al inicio del tratamiento las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo persisten por la liberación de hormonas formadas con anterioridad. Esto hace necesario en muchas ocasiones el tratamiento coadyuvante que se describe en la tabla III.
El tiempo para alcanzar el eutiroidismo una vez iniciado el tratamiento suele ser de 3 a 6 semanas, pero depende de un gran número de variables como el tamaño del tiroides, que refleja la cantidad de hormona almacenada, los valores de T3 circulantes antes
del tratamiento y la dosis del fármaco7. Una vez logrado, debe suspenderse el tratamiento codyuvante y reducir la dosis de antitiroideos al 50-75%.
Algunos autores han planteado la utilización de una terapia
combinada de antitiroideos a dosis altas a los que se añade levotiroxina cuando se desarrolle hipotiroidismo con objeto de mantener
dosis más altas de antitiroideos durante más tiempo, ya que esto,
en algunos casos, se ha correlacionado con menores tasas de recurrencia de la enfermedad y porque se mantendría el supuesto
efecto inmunosupresor que éstos poseen, aunque resulte controvertido. Lo que es evidente es que este tipo de tratamiento permitiría realizar controles más tardíamente que cuando se utilizen sólo
antitiroideos. Existen múltiples estudios sobre su eficacia, con resultados diferentes que en muchos casos no justifican el mantenimiento a largo plazo con dosis altas.
Existe una gran controversia en cuanto a la duración del tratamiento. Algunos autores han propuesto un curso corto, otros recomiendan 12 meses y otros, períodos de varios años, en función de
las tasas de remisión observadas. Los parámetros que pudieran ser
indicadores de la evolución de la enfermedad y, por tanto, de la
duración del tratamiento en unos u otros pacientes serían el tamaño del bocio, la presencia de títulos de TSI elevados al finalizar el
tratamiento, la normalización de la captación temprana de radioyodo y la presencia de recidivas previas2. No se ha encontrado relación clara con el cociente T2/T4 ni tampoco tienen valor predictivo
los marcadores del HLA8.
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TABLA IV Antitiroideos en la preparación para la cirugía y el radioyodo
y en la crisis tirotóxica
Tratamiento previo y posterior a la administración de radioyodo en el
hipertiroidismo
Tiene especial importancia en sujetos con edad avanzada y en individuos
que puedan desarrollar complicaciones cardíacas
Se utiliza para deplecionar la glándula de la hormona almacenada, lo que
minimiza el riesgo de exacerbación del hipertiroidismo si se produjese
una tiroiditis inducida por el 131I
Tratamiento con antitiroideos hasta normalizar la función
(4 a 6 semanas)
Metimazol o carbimazol 35 a 40 mg/día
Propiltiouracilo 300 a 400 mg/día
Suspender antitiroideos 3 a 5 días antes de la administración del
radioyodo y reanudarlo 5 días después
Revisar cada 4 a 6 semanas los 3 primeros meses y ajustar antitiroideos
El hipotiroidismo suele ocurrir a los 6 a 12 meses, pero puede ocurrir en
cualquier momento. Esto hace necesario el seguimiento de por vida
Preparación para la cirugía en el hipertiroidismo
Conseguir el eutiroidismo en el preoperatorio
Tratamiento con antitiroideos a las mismas dosis que en la preparación
para el radioyodo
Siete a 10 días antes de la intervención administrar yodo a las dosis
referidas en el tratamiento coadyuvante, para disminuir la
vascularización de la glándula
Si existiese alergia a los antitiroideos utilizar iopanoico, dexametasona y
propranolol, a las dosis referidas en el tratamiento coadyuvante
Tratamiento con antitiroideos en la crisis tirotóxica
Los efectos beneficiosos de los antitiroideos no se hacen manifiestos
hasta varios días despues de iniciar el tratamiento
Pueden administrarse por vía oral o por sonda nasogástrica. En algunos
casos se ha utilizado la vía rectal
Es preferible el uso de PTU. Se utiliza dosis de carga de 600-100 mg.
Posteriormente 800 a 1.200 mg/día, repartidos cada 4 a 6 h
En el caso de que se utilice metimazol, se administra una dosis de carga
de 60-100 mg, seguida 80-120 mg/día, distribuidos en los mismos
intervalos.
La presencia de una historia previa de hepatotoxicidad o de
agranulocitosis, en relación con la administración de tionamidas,
desautoriza el uso de este tipo de fármacos. Sin embargo, reacciones
de intolerancia leves, como la presencia de un exantema cutáneo,
no lo contraindican
El seguimiento debiera realizarse a intervalos de 4 a 12 semanas, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, hasta que se
alcance el eutiroidismo. En general, en este momento, podría disminuirse la dosis de antitiroideos o añadir levotiroxina. Posteriormente, deben hacerse revisiones cada 2 o 4 meses. Hay que tener
en cuenta que los valores de hormona estimuladora del tiroides
(TSH) pueden permanecer suprimidos durante varios meses, incluso cuando T4 y T2 se hayan normalizado, lo que pudiera conducir a una mala interpretación de los resultados9. Durante el tratamiento, un 20-50% de los pacientes presentan reducción del tamaño de la glándula. En el resto, ésta permanece igual o aumenta. En
estos últimos, este hecho sería señal de intensificación del proceso
de base, lo que requeriría aumento de la dosis de antitiroideos, o
bien manifestación de hipotiroidismo, lo que haría necesario su reducción. Los datos clínicos podrían ayudar a diferenciar estas dos
situaciones, pero deberían confirmarse mediante determinación
de hormonas tiroideas y TSH.
El tratamiento de la enfermedad de Graves durante el embarazo tiene consideraciones especiales, y se resume en la tabla III.
Tratamiento en niños. Su aparición por debajo de los 5 años es
muy infrecuente, si excluimos los casos de hipertiroidismo neonatal. Con pocas excepciones la causa es la enfermedad de Graves,
que afecta a las niñas con una frecuencia cinco veces superior a la
que se observa en niños10. Las dosis empleadas y la duración del
tratamiento se resumen en la tabla III11.
La enfermedad de Graves neonatal se resuelve espontáneamente al degradarse las TSI maternas en el recién nacido. Se utilizan
antitiroideos y yodo a las dosis que se describen en la tabla III.
Tratamiento previo y posterior a la administración de 131I
Las indicaciones y contraindicaciones de este tratamiento trascienden el objetivo de este artículo. Aquí trataremos sólo la preparación con antitiroideos para conseguir el eutiroidismo antes de la
administración, y el tratamiento de mantenimiento posterior hasta
conseguir el efecto del 131I. Las dosis y pautas empleadas se reflejan en la tabla IV.
Tratamiento previo a la cirugía
Independientemente de cuál fuere la indicación para la cirugía en
el hipertiroidismo, es imprescindible conseguir el eutiroidismo en
el preoperatorio, con el fin de disminuir la morbilidad y mortalidad (tabla IV).
Tratamiento con antitiroideos en la crisis tirotóxica
El primer paso es bloquear la síntesis de nuevas hormonas por
parte de la glándula tiroidea mediante antitiroideos de síntesis. Las
dosis y vías empleadas se reflejan en la tabla IV. El resto del tratamiento de la crisis tirotóxica transciende el objetivo de este artículo.
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