PALIPERIDONA INVEGA (Janssen Cilag)
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PALIPERIDONA INVEGA? (Janssen Cilag) ESQUIZOFRENIA La esquizofrenia forma parte de un amplio y muy diverso grupo de enfermedades mentales conocidas como psicosis, cuya característica básica es la presencia de diferencias cualitativas con la estructura normal del pensamiento. Se define como una alteración que persiste al menos seis meses e incluye al menos un mes de la fase activa dos o más de los siguientes síntomas característicos, cada uno de ellos presente durante una parte significativa de un período de un mes (o menos si ha sido tratado con éxito): 1) ideas delirantes 2) alucinaciones 3) lenguaje desorganizado o incoherente 4) comportamiento catatónico o gravemente desorganizado 5) síntomas negativos (aplanamiento afectivo, alogia o abulia) Solo se requiere uno de estos síntomas si las ideas son extrañas o si las alucinaciones consisten en una voz que comenta los pensamientos o el comportamiento del sujeto, o si dos o más voces conversan entre ellas. Además ni las alucinaciones ni delirios son imprescindibles para el diagnóstico de la esquizofrenia, ya que los pacientes pueden cumplir los criterios diagnó sticos si solo presentan los tres últimos síntomas. La sintomatología de la esquizofrenia se suele dividir en síntomas positivos, síntomas negativos, trastornos cognitivos (déficit de atención y de memoria) y trastornos del ánimo (depresión, desesperanza, pensamientos suicidas, ansiedad, agitación, hostilidad, etc), que configuran cuadros muy variables entre los pacientes. Los llamados síntomas positivos implican una distorsión o exageración de las funciones mentales normales y los síntomas negativos una disminución o pérdida de estas funciones que estarían relacionados con mecanismos neurales subyacentes y otros factores. Entre los síntomas positivos, pueden inclurise los siguientes: distorsiones del pensamiento inferencial: ”delirios”, de la percepción: “alucinaciones”, lenguaje desorganizado (pérdida de asociaciones), comportamiento gravemente desorganizado o catatónico. Por su parte, los síntomas negativos consisten en aplanamiento afectivo, restricción de la productividad y fluidez del pensamiento y del lenguaje (alogia), pérdida de la motivación o del inicio de un comportamiento dirigido a un fin (abulia), anhedonia (pérdida de la capacidad para disfrutar), déficit de atención y otras alteraciones cognitivas. La esquizofrenia es una enfermedad mental cuya prevalencia es importante, sin diferencias entre hombres y mujeres. La presentación de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, aunque ocurre más frecuentemente entre los 15 los 25 años entre los varones y entre los 20 y los 30 años entre las mujeres. En el caso de las mujeres, se observan nuevos casos también entre los 40 y los 50 años, aunque menos frecuentes; mientras que son muy raras las presentaciones en varones de esas edades. El riesgo de padecer esquizofrenia es mayor es los hijos de pacientes esquizofrénicos, especialmente cuando existen otros antecedentes familiares de la enfermedad. En este sentido, se ha observado que si uno de los padres padece esquizofrenia el hijo tiene un 12% de posibilidades de desarrollar dicho trastorno y si ambos son esquizofrénicos el niño tiene un 39% de probabilidades. Un niño con padres sanos tiene un 1% de posibilidades de padecer este trastorno, mientras que un niño con un hermano esquizofrénico tiene un 8% de probabilidades. Por otro lado, la esquizofrenia ha sido estrechamente relacionada con trastornos adictivos y, de hecho, del 30 al 40 % de los esquizofrénicos presenta problemas de abuso de alcohol, el 15-25 % problemas con el cannabis, mientras que el 5-10 % abusa o depende de la cocaína. También el abuso de la nicotina – tabaquismo – es muy frecuente en estos pacientes. Se ha indicado que el uso de drogas podría deberse a un comportamiento dirigido compulsivamente a reducir los niveles de ansiedad y la depresión provocados por la propia esquizofrenia. También se ha comprobado una mayor prevalencia de la esquizofrenia entre solteros, habitantes de países industrializados, con bajo nivel socio-económico o habitantes de zonas urbanas. Algunos datos epidemiológicos apuntan también un mayor riesgo de padecer esquizofrenia entre aquellos sujetos que han experimentado algún tipo de problemas durante su gestación o en la época perinatal, así como en aquellos nacidos en invierno o que han experimentado recientemente algún trauma importante. La prevalencia mundial de esta enfermedad se sitúa entre el 0,3% y el 3,7% de la población, estimándose actualmente en unos 400.000 el número de pacientes en España, donde cada año se diagnostican entre 15 y 30 nuevos casos por cada 100.000 habitantes, lo que supone entre 7.000 y 14.000 nuevos casos anuales en nuestro país. El coste de la esquizofrenia en España supone en torno al 3% del coste sanitario total del Sistema Nacional de Sanidad, del cual el correspondiente al uso de medicamentos antipsicóticos supone poco más del 10% del total de los gastos derivados del cuidado de las personas con esquizofrenia. En líneas generales, presenta un amplio abanico de síntomas psicológicos derivados de la desestructuración del pensamiento y de la alteración de la percepción de la realidad por parte del sujeto. Todo ello determina un intenso sufrimiento emocional, un comportamiento social inadecuado (que, en ocasiones excepcionales, llega a ser peligroso para la integridad del propio paciente o de otras personas, relacionadas o no con su entorno) y una reducción de la partic ipación en las actividades sociales y laborales. Se estima que un tercio de los pacientes presentan un solo brote psicótico en su vida, otro tercio presentará varias crisis y el resto permanecerá con la enfermedad activa, con altibajos, incluso bajo tratamiento. La evolución de la enfermedad está condicionada por una serie de fa ctores, entre los que cabe mencionar el entorno socio- laboral y familiar y, por supuesto, la continuidad del tratamiento, no solo farmacológico, sino también de tipo psicoterapéutico. No obstante, el tratamiento de la esquizofrenia conlleva enormes problemas desde el punto de vista clínico, pues, a la gravedad y complejidad del propio trastorno psicótico se le añade la necesidad de integrar y dirigir componentes biológicos, psicosociales y ambientales, que influyen de forma importante sobre la evolución de la enfermedad. Tradicionalmente, se distinguen tres fases, aunque no necesariamente tienen por qué aparecer en todos los pacientes esquizofrénicos: - Fase aguda (crisis psicótica): Manifestación en forma de ataque con síntomas alucinatorios auditivos, visiones aterradoras, desestructuración del pensamiento e incapacidad del paciente para controlarse y cuidar de sí mismo. Los síntomas negativas suelen expresarse de forma exacerbada también. - Fase de estabilización: Los síntomas reducen su intensidad de forma paulatina tras la crisis aguda. Esta fase puede durar más de seis meses. - Fase de estabilidad: Muchos de los síntomas desaparecen o se mantienen a niveles mínimos. Incluso puede haber pacientes asintomáticos. No se conoce todavía cuál es su causa, aunque se han puesto de manifiesto algunas anormalidades anatómicas cerebrales, tales como un agrandamiento de los ventrículos (especialmente en los pacientes con predominio de los síntomas negativos). Aunque todas las porciones del sistema ventricular se encuentran expandidas, el incremento global no supera el 20% en los casos más extremos. Esto viene a indicar que el volumen del tejido cerebral está reducido en la esquizofrenia, cuantificándose en un 5-10% la reducción del volumen masa cerebral total y de materia gris de la corteza. Las regiones cerebrales están afectadas de desigual manera, habiéndose observado una reducción del volumen de la corteza del lóbulo temporal, en especial en las áreas medias en la región del hipocampo, y de las laterales de la circunvalación temporal superior. En éstas, un examen microscópico parece indicar la existencia de leves descensos en el número y densidad de las neuronas en esas áreas. Sin embargo, y ello es destacable, no se observa la gliosis (tejido de relleno) típica de las enfermedades de tipo degenerativo (como la enfermedad de Alzheimer) y de los traumatismos craneales. En definitiva, todo parece apoyar la hipótesis de que la esquizofrenia tiene un origen prenatal (congénito), ligado al desarrollo neurológico fetal. De hecho, se ha confirmado epidemiológicamente una relación entre el desarrollo de esquizofrenia y la exposición durante el embarazo (segundo trimestre, especialmente) a epidemias de gripe y estados graves de desnutrición, aunque probablemente están implicados otros factores. La primera hipótesis bioquímica de la esquizofrenia, formulada hacia 1965, sugería que esta alteración psiquiátrica cursaba con un exceso de actividad dopaminérgica, posteriormente reforzada por el conocimiento de la bioquímica de las drogas alucinógenas (LSD, psilocibina, mescalina, etc). Numerosos estudios posteriores han añadido algunos elementos adicionales a esta hipótesis. Uno es suponer que la esquizofrenia está relacionada con un incremento de la densidad de receptores D2 de la dopamina. Otras hipótesis, más recientes, apoyan una hiperactividad dopaminérgica selectiva en determinadas áreas cerebrales. La esquizofrenia no tiene curación definitiva por el momento. Por ello, los objetivos terapéuticos pueden ser resumidos en una reducción de la frecuencia, la intensidad y las consecue ncias psicosociales de los episodios psicóticos, maximizando las capacidades psicosociales de los pacientes entre estos episodios. La introducción en terapéutica de la clorpromazina en el año 1952 inauguró una nueva era en el manejo del paciente psicótico, pudiéndose pasar de realizar un tratamiento fundamentalmente hospitalario, a poder tratar a estos pacientes a nivel ambulatorio. Tras el descubrimiento de la clorpromazina, se sintetizaron e introdujeron en terapéutica una gran cantidad de agentes neurolépticos de diferentes familias químicas. Estos son los denominados antipsicóticos clásicos, de los que son prototipo la propia clorpromazina y el haloperidol, descubierto en 1958. Los antipsicóticos constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy heterogénea pero con mecanismo de acción común. Durante años se ha pensado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 era el mecanismo común y único que explicaba no sólo la acción antipsicótica, sino también los efectos secundarios de tipo extrapiramidal. Sin embargo, una serie de observaciones llevó a considerar que la teoría dopaminérgica refleja un mecanismo común, pero no único, de los desórdenes psicóticos, y que hay al menos un segundo componente, sobre el que puede influirse a través del bloqueo de los receptores 5-HT2 de la serotonina. En la tabla 1 se recoge dichos perfiles, con especial énfasis en los agentes atípicos. La correspondencia de los perfiles farmacológicos (bloqueo de receptores de neurotransmisores) con los efectos terapéuticos y tóxicos se resumen en la tabla 2. En definitiva, el bloqueo de los receptores D2 de la dopamina y los 5-HT2 de la serotonina es una característica común para los antipsicóticos atípicos, y hoy día se propugna como un criterio de atipicidad muy destacable, aunque pueden señalarse algunas excepciones como la amisulprida, que podría ocupar un lugar intermedio entre los antipsicóticos típicos y los atípicos Tabla 1. Afinidad relativa hacia receptores 1 Fármaco RECEPT ORES Cloz apina Ziprasidona Risperidona Olanzapina Quetiapina Aripiprazol Haloperidol Amisulprida Dopamina D1 + + + - D2 + ++ +++ ++ + +++ +++ +++ Noradrenalina Serotonina 5HT1A ++ ++ - 5HT1D ++ - 5HT2A ++ +++ +++ ++ + ++ + - 5HT2C ++ +++ ++ ++ + - 5HT2A/D 2 9,0 7,9 7,6 6,1 0,8 0,1 0,01 0,0 ?1 ++ + ++ + ++ + ++ - ?2 + ++ - Histamina Acetilcolina H1 ++ + + ++ + + - M1-5 ++ ++ + - IR2 5-HT/ NA + + - Tabla 2. Perfil farmacológico (bloqueo de receptores) y efectos terapéuticos y adversos Receptor D2 (Dopamina) Efectos terapéuticos Mejora de los síntomas positivos Efectos antieméticos 5-HT2 (Serotonina) M (Acetilcolina) Mejora de los síntomas negativos Reducción de efectos extrapiramidales Reducción de efectos extrapiramidales H1 (Histamina) Sedación ? 1 (Adrenérgicos) Sedación Efectos adversos Efectos Extrapiramidales Hiperprolactinemia Aumento de peso Aumento de peso Diabetes Visión borrosa Aumento de la presión intraocular Taquicardia sinusal Estreñimiento Retención urinaria Trastornos cognitivos Diabetes Somnolencia Aumento de peso Diabetes Hipotensión ortostática Taquicardia refleja Somnolencia La amisulprida es una benzamida sustituida, emparentada químicamente con las ortopramidas (metoclopramida, sulpirida, etc.), que presenta una alta afinidad selectiva por los receptores dopaminérgicos (D3 /D2 ), pero con la particularidad de presentar un perfil farmacológico según la dosis utilizada. En dosis bajas (50-300 mg/día) incrementa la transmisión dopaminérgica, mediante un bloqueo de los receptores presinápticos (autorreceptores), mientras que en dosis altas (600-1200 mg/día) disminuye la transmisión dopaminérgica a través del bloqueo del receptor postsináptico, preferentemente en las estructuras límbicas, en oposición al cuerpo estriado. La amisulprida no tiene afinidad por otros sistemas de receptores o transportadores. Estas propiedades inusuales podría n diferenciar a la amisulprida de los fármacos antipsicóticos típicos por su capacidad de tratar los síntomas "positivos" y "negativos", y por su perfil de efectos secundarios. Pero si es utilizado en dosis altas, se comportaría como un antipsicótico similar a los neurolépticos convencionales. En general, el bloqueo D2 en la vía mesolímbica podría explicar la disminución de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Pero hay otras dos cualidades – la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre síntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vías. En este sentido, en la vía nigroestriatal, que va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos de precisión, la serotonina se opone a la liberación de dopamina; 1 Criterios de valoración de la afinidad relativa, a partir de la constante de inhibición (ki ), cuyo valor, expresado en nmol/l, es inversamente proporcional a la afinidad: (+++): menos de 1; (++):1-10; (+): 10-100; (-): Más de 100. 2 Inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina. por ello, el bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2 , lo que permitiría explicar la baja producción de síntomas extrapiramidales (SEP) o discinesia tardía. En la vía tuberoinfundibular, que va del hipotálamo a la glándula pituitaria, la serotonina también inhibe la liberación de dopamina. Dado que la dopamina inhibe la liberación de prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula, el bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta acción. Por la regulación recíproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atípicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina. El déficit primario de dopamina en la vía mesocortical estaría involucrado, por otro lado, en los síntomas negativos de esquizofrenia. Por ello, el déficit secundario a la administración de antipsicóticos antagonistas D2 no solo no mejora estos síntoma s, sino que incluso puede acentuarlos. Frente a ello, los antipsicóticos atípicos pueden incrementar la liberación de dopamina en esta vía y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensión negativa de la esquizofrenia. En términos clínicos, los criterios para definir la actividad antipsicótica atípica son los siguientes, siempre en relación a antipsicóticos convencionales (fenotiazinas, haloperidol, etc.): - Característica principal: Menor capacidad de inducción de efectos extrapiramid ales. - Propiedades adicionales (debe cumplir al menos una): - Mayor eficacia sobre síntomas positivos y/o negativos - Eficacia en cuadros resistentes. - Otros criterios (debe cumplir al menos dos): - Ausencia de disforia subjetiva - Reducción de efectos sedantes - Reducción de efectos cardiacos y/o vegetativos - Ausencia de hiperprolactinemia u otros efectos endocrinos - Ausencia de disfunción sexual - Ausencia de incremento de peso La clozapina es el medicamento que, por sus especiales características, ha dado origen al grupo de los antipsicóticos atípicos: tiene una eficacia muy alta, que incluye las esquizofrenias resistentes a los antipsicóticos típicos (responden el 30%-50%), y apenas produce efectos extrapiramidales. El importante inconveniente es que puede producir neutropenia o agranulocitosis. Sin embargo, a diferencia de la clozapina, los nuevos antipsicóticos atípicos no parecen tener efectos adversos hematológicos. Un criterio práctico de selección más fácil de deducir de la farmacología básica (pero tampoco totalmente) es el perfil de efectos adversos. Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicóticos convencionales (antipsicóticos “típicos). En la tabla 3 se recogen los efectos extrapiramidales más comunes. Por otro lado, la sedación constituye otro elemento distintivo en la selección del agente antipsicótico más adecuado. En este sentido, los antipsicóticos con alto poder sedante son útiles sobre todo en enfermos agitados o violentos, pero deben ser evitados en los casos donde interese el mantenimiento de la actividad diaria normal. En cualquier caso es la acción específicamente antipsicótica, y no una reacción sedante, la que garantiza el control a largo plazo de los enfermos. Por tanto, la sedación sólo tiene un verdadero interés en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos (que son, por otra parte, los que responden mejor a la terapia antipsicótica: los enfermos crónicos retraídos son más difíciles de tratar). Tabla 3. Reacciones extrapiramidales por antipsicóticos Cuadro iatrogénico Síntomas extrapira- Manifestaciones Rigidez, bradiquinesias, temblor, Incidencia Alta Aparición tras inicio Gradual: 5-30 Desaparición al suspender fármaco Sí, lentamente Aliviado por anticolinérgicos Sí midales (SEP) Distonía aguda Acatisia Discinesia tardía Temblor perioral: síndrome del conejo dar característico. Espasmos musculares en lengua, cara, cuello y espalda. Agitación motora, sin sintomatología psíquica. Movimientos faciales de mascado y chupado, movimientos coreiformes en extremidad distal, distonía del tronco. Movimiento rápido de los labios hacia delante y atrás Baja. Más común en niños y adolescentes Alta Alta. Especialmente en ancianos Baja días Rápida: 1-5 días Gradual: 5 días a 3 meses Lenta: varios meses o años Lenta: varios meses o años Sí, rápidamente Sí Sí, tras varios días No siempre. Puede incluso agr avarse Sí Sí No Sí La evidencia científica disponible parece confirmar que la eficacia de los antipsicóticos atípicos en la resolución de los síntomas positivos de la esquizofrenia es, al menos, tan elevada como con los “típicos”. Los atípicos mejoran los síntomas negativos, los síntomas afectivos y las alteraciones cognitivas, mientras que los antipsicóticos clásicos no producen efectos significativos en dichos síntomas. Además, producen menos efectos adversos en términos de síntomas extrapiramidales, discinesia tardía e hiperprolactinemia, pero algunos de ellos se han relacionado con significativos incrementos de peso (clozapina y olanzapina, algo menos la quetiapina), hiperglucemia e hipercolesterolemia. En general, los pacientes toleran mejor los tratamientos prolongados con antipsicóticos atíp icos que con los típicos. Por otro lado, quedan por resolver una serie de cuestiones relativas a la investigación clínica para cualquier nuevo antipsicótico atípico. Una de ellas, y no la menos importante, es determinar el grado de respuesta clínica en los pacientes refractarios o malos respondedores a otros tratamientos antipsicóticos, clásicos o atípicos, que son un porcentaje nada desdeñable (hasta el 45% en algunos estudios). Y en esta cuestión, la clozapina sigue siendo considerada como el tratamiento estándar. Tabla 4. Perfiles de efectos adversos de los antipsicoticos atipicos Efectos adversos Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Amisulprida Zipr asidona Aripiprazol Efectos extrapiramidales 0/+ + + 0/+ ++ 0/+ 0/+ Trastornos metabólicos +++ + +++ + ++ 0 0 Discinesia tardía 0 + 0/+ 0 0/+ 0/+ 0/+ Hiperprolactinemia 0 +++ 0/+ 0 ++ 0/+ 0 Agranulocitosis ++ 0 0 0 0 0 0 Hipotensión ortostática +++ + + ++ + + 0/+ Convulsiones ++ + 0/+ 0/+ + 0/+ 0/+ Sedación +++ + ++ +++ 0/+ 0/+ 0 Efectos anticolinérgicos +++ 0/+ ++ + 0 0/+ 0 Taquicardia ++ + + ++ 0/+ + + Aumento peso +++ + +++ + ++ 0 0/+ Hepatotoxicidad3 + +/0 + 0/+ 0/+ 0/+ + Arritmias cardiacas 4 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ + 0 Disfunciones sexuales 0/+ 0/+ + 0/+ + 0/+ 0/+ Los parámetros clínicos manejados habitualmente se centran fundamentalmente en escalas de evaluación clínica enfocadas a los síntomas positivos y negativos, pero abundan poco en otras dimensiones de la esquizofrenia, en especial en lo que se refiere a la disfunción cognitiva, las alteraciones del estado de ánimo, tendencias suicidas, comportamiento agresivo o agitación. Igualmente importante es la valoración del propio paciente y de su entorno familiar (en los casos no hospitalizados) en cuanto a calidad de vida y facilidad del cumplimiento terapéutico. 3 4 Indicada como aumento de los valores de transaminasas. Manifestadas como prolongación del intervalo QT del electrocardiograma. En general, los antipsicóticos atípicos deben ser considerados de primera elección en cond iciones tales como: - Pacientes recientemente diagnosticados de esquizofrenia, especialmente si padecen la enfermedad de Parkinson o tienen historial de haber padecido síntomas extrapiramidales o discinesia como efecto adverso de algún medicamento (sea del tipo que sea) en uso crónico o agudo. - Pacientes tratados con agentes típicos que experimenten efectos adversos intolerables, especialmente síntomas extrapiramidales o discinesia tardía. - Pacientes que experimenten recaídas en cuadros anteriormente no bien controlados con antipsicóticos típicos. - Puede estar justificado el cambio de un antipsicótico típico por un atípico cuando un paciente experimente acatisia con dosis normales del agente típico, así como en pacientes con irregularidades menstruales asociadas a hiperprolactinemia. En cambio, no está justificado el cambio de un antipsicótico convencional por un atípico en pacientes que estén adecuadamente controlados y que toleren razonablemente bien los efectos adversos. La clozapina sigue siendo considerada como de elección en los cuadros de resistencia, entendida ésta como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria, a pesar del uso secue ncial de dosis terapéuticas durante 6-8 semanas de al menos dos antipsicóticos, al menos uno de los cuales debe ser un atípico. ACCIÓN Y MECANISMO Paliperidona es un agente antipsicótico atípico, autorizado para el tratamiento de la esquizofrenia. Actúa tanto sobre los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia. Se trata del principal metabolito activo de la risperidona y actúa de forma similar a ésta, a través de una combinación de efectos antagonistas sobre receptores dopaminérgicos de tipo D2 y serotonérgicos de tipo 5HT2A, a nivel del sistema nervioso central. También tiene una alta afinidad sobre receptores adrenérgicos a 1 y a 2, tanto centrales como periféricos, así como histaminérgicos H1 . Paliperidona no tiene prácticamente ninguna afinidad hacia receptores colinérgicos (M) ni ß1 o ß2-adrenérgicos. No parece existir estereoespecíficidad bioquímica o farmacológica en los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona. ASPECTOS MOLECULARES Paliperdiona es el principal metabolito activo de risperidona. Es menos lipofílico que esta última y ello determina que pueda ser eliminada más fácilmente a través de la orina, sin requerir una metabolización hepática intensa. Tal característica química no afecta significativamente al perfil de actividad sobre los diferentes receptores farmacológicos sobre los que actúa, en relación a risperidona. La utilización de un sistema de dispensación osmótica (OROS) facilita la liberación gradual del fármaco en el intestino y ello permite reducir la incidencia de los efectos antidopaminérgicos locales propios de las formas farmacéuticas de liberación inmediata. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de paliperidona han sido adecuadamente contrastadas mediantes tres ensayos clínicos controlados, más un estudio específico realizado sobre pacie ntes geriátricos (? 65 años) y otro diseñado específicamente para determinar la eficacia de paliperidona en la prevención de recurrencias de los síntomas psicóticos. Todos ellos son estudios multicéntricos y multinacionales (incluyendo países de América, Europa y África, con excepción de un estudio, realizado exclusivamente en Estados Unidos), aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparadores activos (olanzapina). En los estudios se emplearon formulaciones de liberación retardada (OROS) de paliperidona, en dosis de 3, 6, 8, 12 o 15 mg/día, así como olanzapina en dosis de 10 mg/día. Todos los pacientes incluidos en los estudios eran adultos, con esquizofrenia diagnosticada desde hacía al menos un año y con valores de PANSS entre 70 y 120. El criterio primario de eficacia utilizado en tales estudios fue el cambio experimentado en la escala global PANSS, salvo en el estudio de prevención de recurrencias, donde el criterio primario consistió en el tiempo transcurrido hasta la pérdida del control antipsicótico en los pacientes previamente respondedores. La escala PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale) consta de 30 cuestiones que evalúan el síndrome esquizofrénico desde una doble perspectiva: - Dimensional, que evalúa la gravedad del síndrome positivo, del negativo, y de la psicopatología general del trastorno esquizofrénico. - Categoríal, que clasifica el trastorno esquizofrénico en positivo, negativo o mixto. Las 30 cuestiones configuran las siguientes subescalas: - Subescala de síntomas positivos (PANSS-P): 7 cuestio nes; evalúa los síntomas sobreañadidos a un estado mental no rmal. - Subescala de síntomas negativos (PANSS-N): 7 cuestiones que evalúan los déficits respecto a un estado mental normal. - Subescala compuesta (PANSS-C): evalúa la predominancia de un tipo sobre el otro (positivo y negativo). - Subescala de psicopatología general (PANSS-PG): 16 cuestiones que evalúan la presencia de otro tipo de síntomas en el paciente esquizofrénico (depresión, ansiedad, desorientación, etc.). La determinación de la puntuación en la escala PANSS se realiza por un psiquiatra especializado en este tipo de valoraciones, utilizando la técnica de entrevista semiestructurada, a lo largo de un periodo de 30-40 minutos. Cada cuestión se puntúa según una escala (Likert) que utiliza siete grados de intensidad o gravedad, que van desde el 1 (ausencia del síntoma) hasta el 7 (gravedad extrema), todo ello de acuerdo a criterios previamente determinados. La puntuación en las escalas positiva, negativa y de psicopatología general se obtiene sumando las puntuaciones de cada apartado, oscilando entre 7 y 49 para las escalas positiva y negativa, y entre 16 y 112 para la de psicopatología general. La puntuación en la escala compuesta se obtiene restando la puntuación obtenida en la escala negativa a la puntuación correspondiente de la escala positiva. Por tanto, esta Subescala compuesta puede tener un valor positivo o negativo, oscilando entre –42 y +42. Como criterios secundarios de eficacia clínica se utilizaron la tasa de respuesta (definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción de al menos un 30% en la escala PANSS), así como los cambios experimentados en la escala de rendimiento personal y social (PSP)5 , la escala de impresión clínica global de gravedad (CGI-S), la escala de síntomas y 5 La escala de rendimiento personal y social (PSP) permite reflejar el funcionamiento cotidiano de los pacientes, midiendo el grado de dificultad que un individuo exhibe a lo largo de un mes en cuatro áreas del comportamiento: actividades de utilidad social, relaciones personales y sociales, autocuidado y comportamientos molestos o agresivos. La puntuación total oscila en 1 y 100 puntos, con valores superiores a 70 para pacientes con bajo nivel de dificultad, entre 31 y 70 con algún grado de discapacidad y 30 o menos con un funcionamiento tan deficiente que requiere una supervisión intensiva. calidad de vida en esquizofrenia (SQLS) y la escala analógica visual (VAS) para la calidad del sueño. El primero de los estudios clínicos principales (Kane, 2007) se llevó a cabo sobre un conjunto de 630 pacientes con una edad media de 35 años de los que un 52% eran varones, completando el estudio el 66% de ellos. Los pacientes recibieron durante seis semanas 6, 9 o 12 mg/día de paliperidona (P), 10 mg de olanzapina (O) o placebo (PBO). Los resultados mostraron una variación media de los valores de la escala PANSS de -17,9 (P6), -17,2 (P9), -23,3 (P12), -19,9 (O) y -4,1 (PBO), con un porcentaje de pacientes respondedores del 56% (P6), 51% (P9), 61% (P12) y 30% (PBO). Por su parte, las correspondientes variaciones observadas en la escala PSP fueron de 9,1 (P6), 8,1 (P9), 11,5 (P12), 10,3 (O) y 0,5 (PBO), mientras que en la CGI-S fueron de -1,0 (P6, P9, P12 y O) y 0 (PBO), y la de SQLS fueron de -8,3 (P6), -12,9 (P9), -13,4 (P12), -10,0 (O) y -4,9 (PBO). Finalmente la escala VAS de calidad del sueño mostró las siguientes variaciones: 13,5 (P6), 10,5 (P9), 12,2 (P12), 10,3 (O) y 1,0 (PBO). El segundo de los estudios (Marder, 2007) se realizó sobre 444 pacientes con una edad media de 43 años de los que un 74% eran varones, completando el estudio el 43% de ellos. Los pacientes recibieron durante seis semanas 6 o 12 mg/día de paliperidona (P), 10 mg de olanzapina (O) o placebo (PBO). Los resultados mostraron una variación media de los valores de la escala PANSS de -15,7 (P6), -17,5 (P12), -18,4 (O) y -8,0 (PBO), con un porcentaje de pacientes respondedores del 50,0% (P6), 51,4% (P12) y 34,3% (PBO). Por su parte, las correspondientes variaciones observadas en la escala PSP fueron de 8,8 (P6), 6,6 (P12), 7,6 (O) y 2,9 (PBO), mientras que en la CGI-S fueron de -1,0 (P6, P12 y O) y 0 (PBO), y la de SQLS fueron de -6,7 (P6), -5,7 (P12), -7,3 (O) y -3,3 (PBO). Finalmente la escala VAS de calidad del sueño mostró las siguientes variaciones: 8,3 (P6), 6,8 (P12), 14,0 (O) y -3,3 (PBO). El tercero de los estudios (Davidson, 2007) se materializó sobre 618 pacientes con una edad promedio de 36 años de los que un 68% eran varones, completando el estudio el 59% de ellos. Los pacientes recibieron durante seis semanas 3, 9 o 15 mg/día de paliperidona (P), 10 mg de olanzapina (O) o placebo (PBO). Los resultados mostraron una variación media de los valores de la escala PANSS de -15,0 (P3), -16,3 (P9), -19,9 (P15), -18,1 (O) y -2,8 (PBO), con un porcentaje de pacientes respondedores del 40% (P3), 46%% (P9), 53% (P15) y 18% (PBO). Por su parte, las correspondientes variaciones observadas en la escala PSP fueron de 8,3 (P3), 7,6 (P9), 12,2 (P15), 7,8 (O) y -1,5 (PBO), mientras que en la CGI-S fueron de -1,0 (P3, P9, P15 y O) y 0 (PBO), y la de SQLS fueron de -7,4 (P3), -6,7 (P9), -7,5 (P15), -7,9 (O) y -3,8 (PBO). Finalmente la escala VAS de calidad del sueño mostró las siguientes variaciones: 9,0 (P3), 12,3 (P9), 11,3 (P15), 15,5 (O) y 3,6 (PBO). El estudio realizado sobre población geriátrica (Tzimos, 2008) se realizó sobre 114 pacientes con una edad media de 68 años de los que un 27% eran varones, completando el estudio el 79% de ellos. Los pacientes recibieron durante seis semanas dosis flexibles (3, 6, 9 o 12 mg/día) de paliperidona (P) o placebo (PBO). Los resultados mostraron una variación media de los valores de la escala PANSS de -14,6 (P) y -9,9 (PBO), con un porcentaje de pacientes respondedores del 38% (P) y 29% (PBO). Por su parte, las correspondientes variaciones observadas en la escala PSP fueron de 4,8 (P6) y 4,7 (PBO), mientras que en la CGI-S fueron de -0,5 (P) y 0 (PBO), y la de SQLS fueron de -9,0 (P) y -6,0 (PBO). Finalmente la escala VAS de calidad del sueño mostró las siguientes variaciones: 6,2 (P) y 3,8 (PBO). Ninguna de las diferencias fueron estadísticamente significativas, salvo la variación de la escala PANSS. Por último, el estudio realizado pare determinar el mantenimiento del efecto (Kramer, 2007) fue llevado a cabo sobre 312 pacientes estabilizados con paliperidona, con una edad media de 38 años de los que un 68% eran varones, completando el estudio el 84% de ellos. Los pacientes recibieron durante ocho semanas dosis flexibles (3, 6, 9, 12 o 15 mg/día) de paliperidona en forma abierta. Aquellos que alcanzaron registros estables de PANSS ? 70 durante las dos últimas semanas pasaron a otra fase abierta de estabilización de la dosis durante seis semanas adicionales, a final de las cuales fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento con la dosis estabilizada de paliperidona o con placebo, con una duración indeterminada inicialmente. Como criterio primario de eficacia se empleó en este estudio fue la el tiempo medio transcurrido desde el inicio del estudio hasta la primera recurrencia sintomática, definida como ho spitalización por motivos psiquiátricos, aumento ? 25% o ? 10 puntos en el PANSS, existencia de autolesiones voluntarias, presencia de ideaciones suicidas u homicidas o aumento en la escala CGI-S ? 4. El estudio fue finalizado de forma prematura, debido a que el análisis preliminar de los resultados parciales mostraron diferencias notables entre la rama tratada con paliperidona y la tratada con placebo. Este análisis, practicado sobre 113 pacientes, mostró un porcentaje de recurrencias del 25% con paliperidona y del 53% con placebo. En el cuantil del 25%, el tiempo medio hasta recurrencia fue de 83 días con paliperidona y de 23 días con placebo. En cuanto a la toxicidad, los eventos adversos más frecuentemente 6 observados fueron cefalea (37% P/ 34% O/ 27% PBO), taquicardia (6/4/3), acatisia (7/2/4), síntomas extrapiramidales (67 /2/2), somnolencia (5/13/3), mareos (5/5/4) y sedación (4/7/4). La incidencia de efectos adversos graves (grados 3 o 4) fue del 6% tanto con paliperidona, como con olanzapina y placebo. ASPECTOS INNOVADORES Paliperidona es un agente antipsicótico atípico, autorizado para el tratamiento de la esquizofrenia, actuando tanto sobre los síntomas positivos como negativos. Se trata del principal metabolito activo de la risperidona y actúa de forma similar a ésta, a través de una combinación de efectos antagonistas sobre receptores dopaminérgicos de tipo D2 y serotonérgicos de tipo 5HT2A, a nivel del sistema nervioso central. También tiene una alta afinidad sobre receptores adrenérgicos a 1 y a 2, tanto centrales como periféricos, así como histaminérgicos H1 . Paliperidona no tiene prácticamente ninguna afinidad hacia receptores colinérgicos (M) ni ß1 o ß2adrenérgicos. Es menos lipofílico que risperidona y ello determina que pueda ser eliminada más fácilmente a través de la orina, sin requerir una metabolización hepática intensa. Tal característica química no afecta significativamente al perfil de actividad sobre los diferentes receptores farmacológicos sobre los que actúa, en relación a risperidona. Por otro lado, la utilización de un sistema de dispensación osmótica (OROS) facilita la liberación gradual del fármaco en el intestino y ello permite reducir la incidencia de los efectos antidopaminérgicos locales propios de las formas farmacéut icas de liberación inmediata. Varios estudios clínicos de seis semanas de duración y controlados con placebo y con olanzapina han demostrado que paliperidona produce un efecto antipsicótico netamente superior al placebo y equiparable al de olanzapina, con porcentajes de respuesta entre 15 y 35 puntos porcentuales superiores que el placebo. No obstante, es preciso indicar que en los ensayos clínicos disponibles las tasas de abandono del tratamiento fueron elevadas (33-57%), si bien es cierto que esta circunstancia es bastante común en psicofarmacología clínica. Por otro lado, también hay que resaltar que la olanzapina no es el mejor comparador activo, si nos atenemos al hecho de que ni su perfil farmacológico 6 7 Se indican solo aquellos con una incidencia ? 3% y ? a placebo. Dependientes de la dosis, especialmente ? 9 mg/día). ni el toxicológico son absolutamente superponibles a los de paliperidona (ni a los de risperidona, el evidente comparador). En este sentido, olanzapina produce más aumento de peso, más trastornos metabólicos, más sedación y somnolencia, y más efectos anticolinérgicos que la propia risperidona. Posiblemente, ziprasidona hubiera sido un comparador más adecuado, además de la propia risperidona. El perfil toxicológico establecido en los ensayos clínicos controlados es claramente superponible al de la risperidona, aunque la incidencia de hiperprolactinemia para ser mayor con paliperidona. Comparativamente, produce más frecuentemente cefalea, taquicardia y síntomas extrapiramidales que olanzapina y, por el contrario, produce menos somnolencia y sedación. No parece que exista una toxicidad específica en poblaciones geriátricas. En definitiva, un fármaco más a añadir a la nutrida lista de antipsicóticos atípicos disponibles, sin ninguna ventaja aparente sobre los ya disponibles. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Clozapina Risperidona Olanzapina Sertindol 9 Quetiapina Amisulprida Ziprasidona Aripiprazol Medicame nto Leponex Risperdal Zyprexa Serdolect Seroquel Solian Zeldox Abilify Laboratorio8 Novartis Janssen Cilag Lilly Lundbeck AstraZeneca Sanofi Aventis Pfizer Bristol Myers Squibb Año 1993 1994 1997 1997 2000 2001 2002 2004 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis y coste DDD oral Coste anual Paliperidona 6 mg10 1.834,78 € Risperidona 5 mg 691,07 €11 Aripiprazol 15 mg 1.837,12 € Ziprasidona 80 mg 1.326,91 Quetiapina 400 mg 1.628,87 € Sertindol 16 mg 1.836,21 € Olanzapina 10 mg 1.484,38 € Amisulprida 400 mg 410,63 € Clozapina 300 mg 721,33 € VALORACIÓN PALIDERIDONA INVEGA (Janssen Cilag) Grupo Terapéutico (ATC): N05AX. SISTEMA NERVIOSO. Psicolépticos. Antipsicóticos: otros. Indicaciones autorizadas: Esquizofrenia. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. ? BIBLIOGRAFÍA - - 8 Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Invega. EMEA /H/C/746. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 24 de julio de 2008). Davidson M, Emsley R, Kramer M, Ford L, Pan G, Lim P, Eerdekens M. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res. 2007; 93(1-3):117-30 Dolder C, Nelson M, Deyo Z. Paliperidone for schizophrenia. Am J Health Syst Pharm. 2008; 65(5): 40313. Comercializador actual El sertindol, retirado en 1998 por las dudas sobre su seguridad cardiaca, fue recomercializado en 2006 tras demostrar que sus efectos sobre el electrocardiograma (prolongación del intervalo QT) no están relacionados con arrit mias cardiacas fatales. 10 Dosis recomenda en ficha técnica, aún no se ha establecido oficialmente la dosis diaria definida (DDD) 11 Dado que no existe ningún formato comercializado con dosis unitarias de 5 mg (DDD) de risperidona, se ha calculado el coste anual sumando los costes correspondientes de los formatos de 2 mg y de 3 mg. 9 - - - - Kane J, Canas F, Kramer M, Ford L, Gassmann-Mayer C, Lim P, Eerdekens M. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizophr Res. 2007; 90(1-3): 147-61. Kramer M, Simpson G, Maciulis V, Kushner S, Vijapurkar U, Lim P, Eerdekens M. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(1): 6-14. Marder SR, Kramer M, Ford L, Eerdekens E, Lim P, Eerdekens M, Lowy A. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry. 2007; 62(12): 1363-70. Nussbaum A, Stroup TS. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (2):CD006369. Paliperidone for schizophrenia. Owen RT. Extended-release paliperidone: efficacy, safety and tolerability profile of a new atypical antipsychotic. Drugs Today (Barc). 2007; 43(4): 249-58. Tzimos A, Samokhvalov V, Kramer M, Ford L, Gassmann-Mayer C, Lim P, Eerdekens M. Safety and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: a doubleblind, placebo-controlled study with six-month open-label extension. Am J Geriatr Psychiatry. 2008; 16(1): 31-43.
