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Fibrosis quistica del adulto
J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
INTRODUCCIÓN
La fibrosis quistica (FQ) es una enfermedad
genética autosómica recesiva que se produce como
consecuencia de una alteración del gen CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator)
situado en brazo largo del cromosoma 71. Esta proteína funciona como un canal de cloro y su alteración determina un transporte anormal de iones
en las células epiteliales de diferentes órganos y
sistemas, fundamentalmente en tracto gastrointestinal y respiratorio2 lo que ocasiona disfunción
en las glándulas exocrinas, manifestándose fundamentalmente en aumento de electrolitos en el
sudor, insuficiencia pancreática, inflamación e infección respiratoria y azospermia.
La importante morbimortalidad de la enfermedad esta relacionada con la enfermedad pulmonar y sus complicaciones, responsables de más
del 95% de las muertes. Hace 20 años, un alto porcentaje de pacientes con FQ (hasta el 70%) fallecía, antes de cumplir el primer año de vida, por
complicaciones digestivas o respiratorias. La media
de supervivencia ha pasado de los 5 años en 1963
a los 35,7 años durante el periodo 1999-2001,
siendo la esperanza de vida actual de hasta 40 años.
El aumento de la esperanza de vida en los últimos años se debe fundamentalmente a un diagnostico y tratamiento más precoces, a los avances
en el tratamiento nutricional y a la utilización de
antibióticos para controlar la infección bronquial y
las agudizaciones3, contribuyendo decisivamente a
mejorar la calidad de vida y las expectativas de
supervivencia de estos pacientes.
En la actualidad más de un tercio de los pacientes afectos de fibrosis quistica son adultos. Esta afirmación es una realidad actual gracias a la mejora
del tratamiento global de la enfermedad a lo largo
de las dos últimas décadas. También hemos asistido al desarrollo cada vez más firme de Unidades
de FQ de Adulto donde se realiza un control multidisciplinar e integral de los pacientes contribuyendo a una mayor supervivencia y a un mejor pronóstico.
FACTORES GENÉTICOS
La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente en la zona caucásica con una incidencia de 1/2000 a 1/6500 de
recién nacidos vivos. Esta incidencia es más baja
en la raza negra (1/17.000)
Los individuos afectados tienen dos copias del
gen defectuoso con idéntica o diferente mutación.
La transmisión autosómica recesiva significa que
los padres de un niño afectado son ambos portadores sanos de la enfermedad. En una pareja de
portadores el riesgo de la descendencia es: 25%
de hijos sanos, 50% de hijos portadores y 25% de
hijos con FQ. La frecuencia de portadores es de
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J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
1/25 individuos de la población general. La enfermedad aparece cuando los dos genes de FQ del
paciente presentan mutaciones que hacen que la
proteína o no exista o tenga alterada su funcionalidad.
Desde la identificación y clonaje del gen responsable de la FQ en 19894 se ha avanzado mucho
en el conocimiento de la enfermedad y se han relacionado sus mutaciones con la expresión clínica,
describiéndose hasta 5 mecanismos moleculares
de las mutaciones que producen CFTR anormales:
- Clase I: Alteración de la producción de la proteína (incompleta)
- Case II: Alteración del procesamiento de la proteína
- Clase III: Alteración de la regulación (canal disfuncionante)
- Clase IV: Alteración de la conducción (flujo reducido de iones)
- Clase V: Síntesis disminuida de la proteína
Se han identificado más de 900 mutaciones, pero
la mutación específica Delta F508 (delección de 3
pares de bases en posición 508 con pérdida de fenilalanina en la proteína final) se ha encontrado en el
68% de las muestras estudiadas genéticamente en
América. En España hay un alto grado de heterogeneidad en las mutaciones salvo en el País Vasco en
donde el 80% presenta la mutación Delta F508.
Entre los pacientes con FQ el 85% presenta
insuficiencia pancreática (IP). Los estudios de correlación indican que el fenotipo IP esta asociado a
dos mutaciones severas, mientras que los pacientes sin IP tienen una mutación leve. La correlación con la enfermedad pulmonar es mucho más
compleja probablemente debido a otros factores
tanto genéticos como ambientales.
Por tanto el inicio de las manifestaciones clínicas es variable y depende de las mutaciones existentes en cada caso; en general, las mutaciones
leves determinan la aparición tardía de los síntomas (incluso en la adolescencia).
PATOGENIA
La alteración del CFTR conduce a una anomalía en el trasporte iónico de las secreciones de las
glándulas exocrinas provocando obstrucción de los
conductos en páncreas, glándulas salivares, intestino, epidídimo y bronquios.
De manera casi constante existen tres tipos de
anomalías en la FQ:
- concentración anormal de iones en la secreción de las glándulas serosas (aumento de cloruros en el sudor)
- hiperviscosidad del moco asociada a obstrucción y fallo de la función glandular
- marcada susceptibilidad a la colonización endobroquial por determinados gérmenes: Stafilococus Aureus (SA), Haemophilus Influenciae
(HI) y Pseudomona Aeruginosa (PsA)
Particularmente en el pulmón se produce una
reacción inflamatoria mediada por neutròfilos en
respuesta a la infección, que produce estrés oxidativo con liberación de radicales libres y enzimas
proteolíticos que están presentes incluso en fases
precoces de la enfermedad. Por otro lado, la propia infección produce bronquitis, bronquiolitis, neumonías, atelectasias y bronquiectasias lo que conduce a la producción de fibrosis.
Concretamente existen concentraciones elevadas de citoquinas en el lavado broncoalveolar
(BAL) de estos pacientes, particularmente de interleuquina IL-1 y de IL-8 que además es el quimiotactico más potente para los neutròfilos. Los enzimas proteolíticos (proteasas y elastasas) son liberados en gran cantidad produciendo digestión de
elastinas y otras proteínas estructurales conduciendo
a la aparición de bronquiectasias.
Del mismo modo están afectados los sistemas
de defensa antioxidante en la FQ con IP por lo que
la producción de enzimas esta disminuida dificultando la absorción de vitaminas y ferritina necesarias para la oxidación natural, produciendo un circulo vicioso inflamación-infección-daño tisular.
La infección pulmonar ya se observa desde el
primer año de vida en el pulmón del paciente con
FQ.
METODOS DIAGNOSTICOS
El diagnostico de FQ se realiza por criterios clínicos y de laboratorio (Fig. 1)
La sospecha clínica o historia familiar (hermanos o primos), un cribado neonatal positivo, la prue-
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Fibrosis quística del adulto
Sospecha clínica de FQ
Prueba del sudor
Possitivo
(Cl > 60 mmol/l)
Estudio genético
Negativo
Negativo/dudoso
(Cl < 40 Cl 40-60)
Diagnóstico de FQ
Positivo (dos
mutaciones de FQ)
Diferencia potencial
nasal
Normal
(se excluye FQ)
Diagnóstico de FQ
Positivo
Diagnóstico de FQ
Figura 1. Algoritmo diagnostico en FQ.
ba del sudor positiva, la demostración de alteraciones en el transporte iónico del epitelio nasal o el
estudio genético confirman el diagnóstico (Tabla I).
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad
se exponen en la Tabla II.
Existen diferencias en la presentación clínica
de la enfermedad en la infancia o en la edad adulta:
1. Íleo meconial: en el recién nacido, con una incidencia de un 10-15%. Consiste en una obstrucción intestinal por meconio espeso y pegajoso que a veces responde a enemas aunque
habitualmente precisa tratamiento quirúrgico y
su principal complicación es la peritonitis meconial tras perforación.
2. Lactante: retraso ponderal, dolor abdominal
recurrente, meteorismo, esteatorrea, prolapso
rectal (20%), infecciones respiratorias recurrentes y cuadro de malabsorcion intestinal
(85%).
3. Niño y adolescente: síntomas respiratorios predominantes con síntomas digestivos en segundo plano. Se comporta como una broncopatia
crónica con infección bronquial recurrente.
Hallazgos casi constantes de poliposis nasal y
sinupatia crónica con signos de colapsos seg-
mentarios y fibrosis en la radiografía.
4. Adulto: El grado de afectación respiratoria secundario a bronquiectasias y a la fibrosis pulmonar es el responsable de la elevada morbilidad
y el que marcará el pronóstico en cuanto a mortalidad. Más del 80% presentan colonización
crónica por PsA con frecuentes agudizaciones
e ingresos hospitalarios (Tabla III).
La prueba del sudor, descrita por Gibson y
Cooke se basa en la medición del cloro en el sudor
mediante iontoforesis con pilocarpina. Se considera positiva si los niveles de cloro se encuentran
en una concentración superior a 60 mmol/litro.
Debe repetirse al menos dos veces y ser realizada por personal entrenado. Una prueba del sudor
negativa no excluye el diagnostico, así mismo existen ciertas enfermedades que pueden causar con
elevaciones de cloruros en sudor (Tabla IV).
En cuanto al análisis genético de las mutaciones se requiere la demostración de la existencia de
dos mutaciones causantes de alguno de los mecanismos que alteran la función de la CFTR5. Actualmente se utilizan kits comerciales que incluyen 31
de las mutaciones más frecuentes, que cubren el
80% de las detectadas en la población infantil española.
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Tabla I. Criterios diagnósticos de la Fibrosis Quistica.
Tabla II. Manifestaciones clínicas de la FQ.
Presencia de uno o más criterios clínicos
- características fenotipicas, enfermedad
respiratoria o digestiva compatible o ausencia
bilateral de conductos deferentes
Afectación respiratoria
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Colonización bacteriana por St. Aureus y PsA
Infecciones pulmonares repetidas
Bronquiectasias
- historia familiar de FQ (hermano o primo)
- cribado neonatal positivo
Una o más pruebas de evidencia de disfunción
de CFTR
- concentración de cloro en sudor > 60 mmol/l
en dos determinaciones
- detección de dos mutaciones de FQ
- alteración de la diferencia de potencial nasal
transepitelial (DPN)
La indicación del estudio de la diferencia de
potencial nasal transepitelial (DPN) estaría restringida a los pacientes en los que existan dificultades
para establecer el diagnostico de FQ mediante la
prueba del sudor o el estudio genético, ya que es
un técnica difícil de realizar, requiere de técnicos
expertos y controles de calidad frecuentes.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la FQ tiende a corregir los
efectos de la enfermedad y a lograr una mejora
integral de la salud. Por ser una enfermedad compleja, multisistemica y progresiva, el tratamiento es
también complejo ya que ha de incidir en cada uno
de los aspectos en los que se pone de manifiesto
en cada paciente, por lo tanto no existe un tratamiento estandarizado siendo el especialista quien
determina en cada momento el tratamiento más
adecuado.
El paciente adulto ha de recibir una atención
integral y personalizada, que debe llevarse a cabo
en Unidades de Fibrosis Quistica Especializadas con
experiencia y multidisciplinarias que disponga de
médicos, enfermería, fisioterapeutas, psicólogos,
dietistas y asistentes sociales. Se mantienen relaciones estrechas con las Unidades Pediátricas para
recibir a los pacientes en la unidad, cuando son
adultos.
Afectacion hepatica
Hipertensión portal
Esteatosis
Cirrosis biliar focal y multinodular
Colecistitis/colelitiasis
Colangiolitis y colangitis esclerosante
Afectacion endocrina
Diabetes mellitus
Tolerancia anormal a la glucosa
Afectacion pancreática
Degeneración acinar
Insuficiencia pancreática
Pancreatitis
Afectacion del aparato reproductor
Esterilidad (hombre)
Hipofertilidad (mujer)
Afectacion ORL
Sinusitis
Poliposis nasal
Afectacion metabolica
Golpe de calor
Deshidratación hiponatrémica con alcalosis
metabólica
Afectacion gastrointestinal
Malabsorción
Esteatorrea
Ileo meconial
Síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID)
Prolapso rectal
Reflujo gastroesofágico
Se realizan revisiones y controles periódicos ya
que el tratamiento requiere constancia y disciplina por parte del paciente, familiares y de la propia unidad. El paciente puede acudir a la Unidad
en cualquier momento que lo precise y la hospitalización está indicada en periodos de agudización
o en ciertos tratamientos con antibióticos6.
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Fibrosis quística del adulto
Tabla III. Características clínicas de la FQ en el
adulto.
Tabla IV. Enfermedades que pueden cursar con
elevación de cloro en sudor aparte de la FQ.
- Bronquiectasias de etiología no filiada
- Malnutrición proteicocalórica
- Colonización/infección bronquial crónica por SA,
HI, PsA o BC*
- Hipotiroidismo no tratado
- Neumonías de repetición
- Aspergilosis broncopulmonar alérgica
- Pancreatitis recurrente
- Azospermia obstructiva por ausencia de
conductos deferentes
- Diabetes insípida nefrogenica
- Pseudohipoaldosteronismo congénito
- Déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa
- Insuficiencia suprarrenal no tratada
- Glucogenosis tipo I
- Colestasis familiar (Enfermedad de Byler)
* SA: S aureus, HI: H influenzae, PsA: Psuedomona
aeruginosa, BC: Burkholderia Cepacia
- Síndrome nefrotico
- Mucopolisacaridosis tipo I
- Displasia ectodérmica
La monitorización de los pacientes es fundamental para conseguir un buen control de la enfermedad y favorece un mejor pronóstico (Tabla V).
Tratamiento dietético y nutricional
La dieta ha de ser hipercalórica, hiperproteica
y normolipemica además de contener suplementos vitamínicos sobre todo de las vitaminas liposolubles A, D, E y K y oligoelementos como el hierro. La instauración de una nutrición enteral puede
valorarse en caso de fracaso de la dieta oral.
También es necesario el aporte de bebidas isotónicas (cloruro sodico) para la evitación de las deshidrataciones sobre todo en épocas de calor.
Tratamiento de la afectación digestiva y
hepática
En caso de insuficiencia pancreática están indicados los extractos pancreáticos en forma de microesferas gastroprotegidas.
En caso de afectación hepática el ácido ursodesoxicólico administrado precozmente parece retrasar la evolución hacia la cirrosis, aunque cuando ya
se ha instaurado debe plantearse el trasplante hepático asociado al pulmonar o en solitario si el estado pulmonar es satisfactorio.
El tratamiento quirúrgico en otras situaciones
como el prolapso rectal ha de tenerse en cuenta.
Así mismo el síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID), el equivalente al íleo meconial en
el recién nacido, ha de diferenciarse de otras com-
- Síndrome de Mauriac
plicaciones abdominales como invaginación, vólvulos, estreñimiento crónico o pancreatitis. En algunos casos es suficiente con ajustar la dosis de enzimas pancreáticos y en otros casos se precisan Nacetilcisteina oral a dosis elevadas, laxantes osmoticos, enemas o solución evacuante Bohm, raramente precisan cirugía.
También ha de tratarse el reflujo gastroesofagico cuando exista.
El tratamiento global de la enfermedad se expone en la Tabla VI.
Tratamiento de la afectación
respiratoria
El objetivo principal del tratamiento de la afectación respiratoria es intentar frenar el deterioro de
la función respiratoria, controlar las infecciones y
facilitar el drenaje de secreciones7. Se basa fundamentalmente en la rehabilitación respiratoria y
en la terapia de la infección.
Rehabilitación respiratoria
El programa de rehabilitación respiratoria pretende ayudar a la expulsión de secreciones, prevenir y reducir la disnea y evitar deformidades torácicas. Se considera fundamental para el tratamiento y el control de la función respiratoria.
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Tabla V. Monitorización del paciente con FQ.
Prueba recomendada
Visita clínica rutinaria
Evaluación multidisciplinaria
Educación del paciente
Evaluación psicosocial:
Dirigida
Detallada
Consejo genético
Cultivo de esputo y sensibilidad
(incluidos bacterias, hongos
y mycobacterias atípicas)
Pruebas de función pulmonar
Espirometría
Test función pulmonar
Test de ejercicio
Evaluación nutricional
Talla y peso
Circunferencia del brazo
Evaluación de consumo calórico
Evaluación nutricional
Rx. o TAC toracico
Oximetria (Sat. O2)
En Reposo
Durante el ejercicio
Durante el sueño
Pruebas de Laboratorio
Sistemático sangre
Sistemático orina
Función hepática
Albúmina
Electrolitos y estado ácido-base
Glucosa en sangre
Anticuerpos ABPA (IgE)
Vitaminas A y E
Vitamina D
T. protrombina /INR
Testosterona basal
Evaluación menstrual
Valoración desarrollo pubertad
Densidad ósea (DEXA scan)
Niños
3 meses o antes si indicación
Anual
Constante
Adultos (> 18 años)
3 meses o más frecuente si indicación
Anual
Constante
3 meses o más frecuente
Anual
Al diagnostico o por petición
3 meses o antes si indicación
3 meses o más frecuente
Anual
Por necesidad y anterior a embarazo
3 meses o antes si indicación
3 meses o según indicación
Anual
Si indicación
3 meses o según indicación
Anual
Si indicación
3 meses o según indicación
Anual
Anual
Anual
Estable:
Cada 2-3 años o si está indicado
por signos o síntomas
Infecciones frecuentes o disminución
de función pulmonar:
Al menos anualmente
Durante agudizaciones pulmonares
3 meses o según indicación
Cada 2-3 años o si está indicado
por signos o síntomas
Infecciones frecuentes o disminución
de función pulmonar:
Al menos anualmente
Durante agudizaciones pulmonares
Cada 3 meses o si esta indicado
Si esta indicado
Si esta indicado
Cada 3 meses o si esta indicado
Si esta indicado
Si esta indicado
Anual o antes si esta indicado
Anual
Anual (repetir, si anormal)
Anual
Anual
Anual
10-16 años: cada 2 años
+ de 16 años: anual
Anual
Anual
Anual (Otoño)
Anual
Si esta indicado
A los 10 años, después anual
Al cumplir 10 años
Basal, antes de los 18 años: Antes
para valorar riesgos (esteroides,
malnutrición)
Anual o antes si esta indicado
Anual
Anual (repetir, si anormal)
Anual
Anual
Anual
Anual
Anual
Anual
Anual
Anual
Anual
Si esta indicado
Anual o antes si esta indicado
Basal, cada 2-5 años si normal
Anual, si factores de riesgo
Adaptada de: Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. Bethesda, MD.1997
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Fibrosis quística del adulto
Tabla VI. Tratamiento global en FQ.
Situacion
Tratamiento
Programa/duración
Malabsorcion
Enzimas pancreáticos
Supresión ácida
Suplemento vitaminas
Suplemento nutricional
Tubo alimentación enteral
Fisioterapia manual
Fisioterapia mecánica
Mucolíticos
Broncodilatadores
Antibióticos orales
Antibióticos IV
Antibióticos inhalados
Todas las comidas – toda la vida
Crónico – si esta indicado
Diariamente – toda la vida
Diariamente – si esta indicado
Crónico – si esta indicado
Diariamente – toda la vida
Diariamente – toda la vida
Diariamente – crónico
Diariamente – crónico
Agudo – 14 días o más
Agudo – 14 a 21 días
Agudo – 14 a 28 días
Crónico – si indicado
Agudo o crónico
Agudo o crónico
Anual (gripe) – habituales
Diariamente – crónico
Diariamente – crónico
Diariamente – crónico
Agudo
Si esta indicado
Agudo, si esta indicado
Agudo, si esta indicado
Crónico, si esta indicado
Crónico, si esta indicado
Agudo o crónico
Si esta indicado
Si esta indicado
Si esta indicado
Diariamente – crónico
Diariamente – crónico
Agudo o crónico
Si esta indicada
Crónico
Crónico – si indicado
Agudo o crónico
Si esta indicado
Crónico
Crónico
Si esta indicado
Si esta indicado
Diario – crónico si indicado
Diario – crónico si indicado
Si esta indicado
Si esta indicado
Obstrucción vía aérea
Infección
Inflamación crónica
Hemoptisis
Neumotórax
ABPA (Aspergilosis
broncopulmonar alérgica)
Patología Sinusal
Diabetes
Reflujo GE
Síndrome Obstrucción
intestinal distal (SOID)
Enfermedad hepatobiliar
Osteoporosis
Íleo meconial
Antifungicos
Antivirales
Vacunas
Antiinflamatorios orales
Corticoides inhalados
Corticoides orales
Vitamina K
Radiología intervencionista
Tubo toracico
Pleurodesis
Corticoides orales
Antifungicos antiaspergillus
Antibióticos orales
Terapia tópica
Irrigación sinusal
Cirugía
Insulina (rápida o retard)
Hipoglucemiantes orales
Supresión ácida
Cirugía
Procineticos
Dieta rica en fibra
Laxantes osmoticos
Enemas
Ácido ursodesoxicolico
Vitaminas E y K
Escleroterapia
Cirugía
Calcio y vitamina D
Difosfonatos
Enemas
Cirugía
Adaptada de: Yankaskas J, Marshall B, Sufian B et al. Cystic Fibrosis adult car concensus conference report. Chest 2004; 125:
1S-39S.
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J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
La fisioterapia puede iniciarse desde el mismo
momento del diagnóstico y debe hacerse dos a tres
veces al día. El tiempo aproximado por sesión será
de unos 15-20 minutos (algo menos en lactantes)
y en ningún caso debe ser incómodo, incrementar
la disnea o provocar fatiga muscular:
- En niños pequeños se preconiza que un adulto se responsabilice de la fisioterapia 2-3 veces
al día, garantizando con ello la correcta aplicación y el aprendizaje progresivo de la técnica.
- En la etapa preescolar puede iniciarse el aprendizaje activo junto al ejercicio físico diario incluso comenzar con ayudas mecánicas (Flutter
o PEP).
- En la preadolescencia (8-10 años) se debe iniciar el autotratamiento.
- En la adolescencia se ha de vigilar el cumplimiento de la terapia para que adquiera autonomía y responsabilidad para la edad adulta
y debe practicar un programa de ejercicio físico diario8.
Técnicas de eliminación de secreciones
- Fisioterapia convencional: drenajes bronquiales, percusión torácica, eficacia de la tos provocada y espiración forzada.
- Drenaje autónomo: control de la respiración
para alterar frecuencia y profundidad de la ventilación.
- Respiración de ciclo activo: es la combinación
de respiración controlada y ejercicios de expansión torácica y finaliza con espiración forzada
de modo que al terminar provoca tos productiva.
Ayudas mecánicas para eliminación de
secreciones
- Máscara de presión positiva espiratoria (PEP):
máscara facial con resistencia espiratoria, portátil y bien tolerada.
- Flutter: dispositivo portátil que produce una
vibración oscilatoria de alta frecuencia que se
transmite a la vía aérea desprendiendo las secreciones. Se utiliza con posiciones de drenaje.
- Compresión torácica de alta frecuencia. Se aplica con un chaleco conectado a una bomba
-
mecánica que genera un flujo oscilatorio entre
5-20 Hz. Se utiliza poco por su elevado coste.
Ventilador intrapulmonar percusivo. Instrumento
que combina percusión torácica interna de
microestallidos de aire a 200-300 ciclos/min
con penetración de un aerosol continuo.
Ejercicio físico
- La prescripción de ejercicio físico debe ser individualizada según la capacidad de cada paciente y antes se debe valorar con una prueba de
esfuerzo (prueba de 6 minutos marcha).
- La actividad física facilita la eliminación de secreciones, previene la aparición de osteoporosis
y mejora la disnea provocando una sensación
de bienestar y mayor rendimiento.
- Hay datos que apoyan que el entrenamiento
físico puede incrementar la calidad de vida a
corto plazo, por lo que se debe animar a realizarlo, siempre de manera individualizada9.
Tratamiento antibiótico en FQ
El tratamiento dietetico y la rehabilitación respiratoria son necesarios para los pacientes con FQ,
pero ha sido el tratamiento antibiótico de la infección bronquial aguda y crónica la base de la supervivencia de estos pacientes al contribuir decisivamente a mejorar la calidad de vida y las expectativas de supervivencia. Habitualmente hay que emplear dosis de antibióticos más altas de lo normal para
lograr concentraciones eficaces en las secreciones bronquiales debido a un alto volumen de distribución y a un mayor aclaramiento renal de estos
pacientes.
La frecuencia y tipo de microorganismo varían
con la edad:
- En los primeros años de vida las infecciones
virales (rinovirus, adenovirus.) junto con Mycoplasma y Chlamydia Neumoniae son habituales, denudando el epitelio y favoreciendo un
estado crónico de inflamación.
- Posteriormente es característica la colonización
por HI (H. Influenzae) y de SA (S. Aureus), que
constituye el germen más frecuente en niños
menores de 5 años.
- La aparición de PsA (Pseudomona aerugino-
Fibrosis quística del adulto
-
-
-
sa), que se asocia a un deterioro progresivo de
la función pulmonar marca el pronóstico de
estos pacientes por lo que la lucha contra este
germen es prioritaria.
Con el paso del tiempo y el uso repetido de
antibióticos también suelen aislarse gérmenes
gramnegativos multirresistentes como Sternotrophomonas maltophilia (SM) y Alcaligenes
xylosoxidans (AX).
El aislamiento de Burkholderia Cepacia (BC)
en el cultivo de secreciones bronquiales implica un deterioro muy importante de la función
pulmonar con pronóstico muy grave.
Otros microorganismos aislados cada vez con
mayor frecuencia son hongos (cándida, aspergillus) y mycobacterias atípicas.
Tratamiento antibiótico en
agudizaciones
a. En agudizaciones leves se debe utilizar la vía
oral siempre que sea posible con antibióticos
de amplio espectro que cubran los gérmenes
aislados en los pacientes, habitualmente en
ciclos de 14 días.
El antibiótico oral más eficaz con elevada biodisponibilidad y excelente actividad contra la
mayoría de agentes presentes en tracto respiratorio de FQ es el Ciprofloxacino. Su utilización
prolongada o repetida favorece las resistencias.
Otros antibióticos disponibles por vía oral son
el cotrimoxazol, cloramfenicol, tiamfenicol y fosfomicina.
b. En agudizaciones graves (Tabla VII) se requiere tratamiento intravenoso (IV) con uno o más
fármacos a dosis altas durante 14-21 días. El
régimen habitual suele ser un aminoglucósido
y una cefalosporina activa frente a PsA. En caso
de multirresistencia frente a PsA se recomiendan 3 antibióticos y a dosis más altas. Los antibióticos IV pueden utilizarse en domicilio del
paciente10, con acceso venoso periférico bueno
o si no lo es puede colocarse vía central de
acceso periférico para mejorar la calidad de vida
y el coste hospitalario.
Los antibióticos más utilizados en FQ se exponen en la Tabla VIII.
529
Tratamiento antibiótico en
colonización/infección crónica
Se considera colonización/infección bronquial
crónica el aislamiento de un germen en el esputo
al menos en 3 cultivos sucesivos, durante un periodo de 6 meses. La elección del antibiótico y la vía
de administración dependen del germen aislado
en fase estable.
Están apareciendo en la bibliografía evidencias
de mejoría clínica con la asociación de macrolidos (azitromicina) al tratamiento basal con demostración de mejoría funcional y descenso en el número y en la gravedad de las agudizaciones y de los
días de hospitalización, a dosis de 250 mg (peso
25-40 Kg.) ó 500 mg (peso > 40 Kg) durante 3
días a la semana11.
En infección crónica por PsA la vía de administración recomendada es la inhalatoria con tobramicina no fenólica (TOBI) a dosis de 300 mg/12
horas en utilización intermitente (ciclos de 28 días
de tratamiento y 28 días de descanso) ya que
mejora la función pulmonar, reduce el número de
ingresos hospitalarios y disminuye el recuento en
el esputo de PsA12. Se aconseja tratamiento prolongado y asociar previamente la inhalación de
broncodilatadores y fisioterapia, utilizando un compresor de alto flujo y un nebulizador tipo jet (generador de partículas entre 3 y 5 micras). La biodisponibilidad de la trobamicina en el esputo parece
mucho más evidente con la formulacion en aerosol (Tabla IX).
TRATAMIENTO ANTIBOTICO FRENTE A
PSEUDOMONA AERUGINOSA EN
PACIENTES CON FQ
Recientemente se ha publicado un documento de consenso en tratamiento antibiótico frente
a colonización por PsA, que reúne la experiencia
y el buen hacer del Grupo Español de Consenso
del Tratamiento Antimicrobiano en el Paciente con
FQ, que, a buen seguro, servirá de referencia en
estos pacientes13.
El conocimiento actual de la importancia de la
infección por PsA en el deterioro de la función pulmonar en pacientes con FQ, los datos acerca de
los procesos que determinan su resistencia a los
530
J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
Tabla VII. Síntomas y signos de agudización en FQ.
Síntomas
Signos
Aumento de tos
Aumento de producción de esputo
Aumento de consistencia y color de esputo
Anorexia, astenia,
Hemoptisis
Disminución de tolerancia al ejercicio
Aparición o aumento de disnea
Fiebre y leucocitosis
Mayor auscultación torácica
Disminución de parámetros funcionales
Disminución de saturación de O2
Atrapamiento aéreo o nuevos infiltrados en Rx
Perdida de peso
Aumento de anticuerpos frente a PA
Tabla VIII. Antibióticos en FQ. Vía de administración y dosis.
Ticarcilina
Piperacilina/Tazobactam
Ticar/Clavulanico
Ceftazidima
Cefepima
Aztreonan
Imipenem
Meropenem
Tobramicina
Amikacina
Cloramfenicol
Rifampicina
Ciprofloxacino
Levofloxacino
Moxifloxacino
Doxiclina
Minocilina
Cotrimoxazol
Vancomicina
Teicoplanina
Colistina
< 50 Kg
IV
IV
IV o im
IV o im
IV o im
IV o im
IV o im
IV
IV o im
Inhalada
IV o im
Oral o IV
Oral o IV
Oral
IV
Oral o IV
Oral o IV
Oral o IV
Oral o IV
Oral, IV, im
IV
IV o im
IV o im
Inhalada
Pauta
> 50 Kg
200-300 mg/kg/día (3-4 dosis)
200-300 mg/kg/día (3-4 dosis)
200-300 mg/kg/día (3-4 dosis)
100-150 mg/kg/día en 3 dosis
10-150 mg/kg/día en 3 dosis
100-150 mg/kg/día (3-4 dosis)
40-60 mg/kg/día (3-4 dosis)
40-60 mg/kg/día (3-4 dosis)
3-10 mg/kg/día (1-3 dosis)
300 mg / 12 h
15-20 mg/kg/día (1-3 dosis)
70-100 mg/kg/día (en 4 dosis)
10-20 mg/kg/día
20-30 mg/kg/día en 2 dosis
15 mg/kg/día en 2 dosis
2-4 mg/kg/día en 1-2 dosis
4 mg/kg/día en 2 dosis
6/30-12/60 mg/kg/día en 2 dosis
40 mg/kg/día (2-4 dosis)
10 mg/kg/día en 3 dosis
50.000 U/kg/día en 3 dosis
50.000 U/kg/día (2-3 dosis)
antibióticos y las nuevas formulaciones junto con
la importancia de su erradicación en los primeros
momentos de la colonización, justifican la necesidad de protocolizar su tratamiento ya que se considera un importante avance para la mejora y el
pronóstico de estos enfermos.
Pauta
2-4 gr/ 6-8 h
2-4 gr/ 6-8 h
3 gr Ticar / 4-8 h
1-3 gr / 8 h
1-3 gr / 8 h
1-3 gr / 8 h
0,5-2 gr / 6-8 h
0,5-2 gr/ 6-8 h
160 mg/8 h
300 mg / 12 h
0,5-1 gr/ 12 h
0,5-1 gr/ 6-8 h
600 mg/24 h
500-750 mg / 12 h
400 mg / 8-12 h
500 mg / 12-24 h
400 mg /12-24 h
100 mg / 12 h
100 mg / 12 h
160/800 mg / 12 h
500 mg/6 h o 1 gr/12 h
400 mg / 12-24 h
2.000.000 U / 8 h
2.000.000 U / 8-12 h
La PsA es el microorganismo más prevalente
en las vías respiratorias de los pacientes con FQ:
hasta un 50% en pacientes menores de 18 años
y más del 80% en adultos.
Existen factores de riesgo reconocidos para la
colonización temprana por PsA:
531
Fibrosis quística del adulto
Tabla IX. Concentración de tobramicina y vias de administración.
-
Vía administración
Dosis
Concentración suero
Concentración esputo
IM
1,5 mg/kg
6 µg/ml
2,2-2,9 µg/ml
IV
1,7 mg/kg dosis múltiple
8 µg/ml
1,4 µg/ml
Aerosol
300 mg/12 h/ciclos
0,9 µg/ml
1237 µg/ml
Infección previa por SA.
Sexo femenino
Mutación Delta F508 homocigótico
Contacto previo con adultos con FQ14.
La colonización/infección por PsA en FQ se relaciona con la alteración del gen CFTR como consecuencia del trasporte inadecuado de electrolitos que provoca alteraciones en el volumen y composición del moco con elevada cantidad de ClNa.
Esto determina la inactividad de defensinas y péptidos del moco que tienen propiedades antimicrobianas. También se relaciona con las alteraciones de maduración de proteínas en la mutación
Delta F508 que provoca la adhesión de la PsA.
Inicialmente la colonización por PsA se produce por morfotipos de bacterias no mucosas con
baja densidad bacteriana y que son sensibles a los
antibióticos. Posteriormente la PsA altera su crecimiento mejorando su capacidad de supervivencia
con desarrollo en biopelículas (generando gran cantidad de alginato) produciéndose la selección de
clones específicos (morfotipo mucoide) que provoca una colonización prácticamente permanente.
El cambio de morfotipo no mucoide al mucoide se correlaciona con la producción de anticuerpos, se acompaña de cambios importantes en los
parámetros de función pulmonar y se asocia con
una mayor mortalidad.
La presencia de PsA con morfotipo mucoide
se considera como el inicio de la fase crónica de la
infección.
Una de las principales características de la infección por PsA en la FQ es su hipermutabilidad que
provoca un aumento de la frecuencia de mutaciones y el rápido desarrollo de resistencias a los
antibióticos facilitando la cronificación del proceso,
produciéndose con mayor frecuencia en la enfer-
medad avanzada dificultando aun más su erradicación por lo que se preconiza el tratamiento temprano, en los periodos de colonización inicial, donde
únicamente seria posible su erradicación.
Es importante realizar un seguimiento microbiológico continuo que permita detectar la primera colonización por PsA, en los pacientes con diagnóstico temprano, para realizar un tratamiento agresivo que impida la colonización crónica.
El estudio microbiológico se debe realizar en:
a. esputo (la forma más habitual)
b. aspirados bronquiales o muestras retrofaringeas si no se puede recoger esputo.
c. BAL (reservar en pacientes con mala evolución
o falta de respuesta)
d. esputo inducido, al que se da un valor cada vez
mayor15.
Se recomienda un cultivo mensual, mínimo trimestral, en los pacientes sin evidencia de colonización por PsA con el fin de detectar la colonización
inicial y comenzar el tratamiento lo antes posible.
En el resto, debe realizarse siempre que exista agudización o cada 2-3 meses si no existe agudización.
Se aconseja incluir en la siembra los medios selectivos para el aislamiento de SA, HI y BC.
En las Tablas X y XI se resume la actitud consensuada del tratamiento de la infección por PsA en FQ.
TRATAMIENTOS ADYUVANTES
Agentes que alteran las propiedades
del esputo (mucolíticos)
a. No ha sido demostrada la eficacia in vivo de la
N-acetilcisteina ni existen estudios suficientes
que demuestren su utilidad clínica.
b. DNASA. La desoxirribonucleasa recombinante
tipo I (Dornasa alfa) es capaz de disminuir la vis-
532
J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
Tabla X. Esquema de tratamiento antibiótico en colonización/infección por Pseudomona Aeruginosa.
Primer cultivo positivo por Ps. Aeruginosa
Situación clínica
Tratamiento de elección
Sin clínica
Alternativa
Ciprofloxacino oral:
Tratamiento IV ±
30-40 mg/kg/día
tratamiento inhalado
+ Tobramicina inhalada
> 6 años: 300 mg/12 h
< 6 años: 80 mg/12 h
3-4 semanas
o Colistina inhalada,
1-3 millones de U/12 h
Infección
Tratamiento IV ± tratamiento
inhalado, aguda 14-21 días
Comentarios
Realizar cultivo al mes de tratamiento:
- Si negativo: mantener tratamiento
inhalado 6-12 meses mientras
persista la negatividad
- Si positivo: nuevo ciclo terapéutico
oral e inhalado o iniciar tratamiento
IV ± tratamiento inhalado. Realizar
nuevo cultivo y si continua siendo
positivo tratar como si fuese
colonización crónica.
- Iniciar tratamiento inhalado durante
o al finalizar el tratamiento IV.
- En multirresistencias adecuar el
tratamiento al perfil de sensibilidad
- Tras remisión clínica postratamiento,
realizar cultivo y aplicar criterio del
punto anterior
Tomado de referencia13.
cosidad del esputo al desnaturalizar el ADN procedente de los leucocitos disminuyendo las agudizaciones. Se cuestiona su beneficio en la actualidad frente a su elevado coste. Dosis: 1 ampolla nebulizada (2,5 mg) cada 24 horas. Se utiliza después de la fisioterapia y al menos media
hora después de los antibióticos inhalados.
Fármacos antiinflamatorios
a. Corticoides orales: tratamiento de elección en
la Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
y se utilizan en pautas cortas en el tratamiento de las agudizaciones que cursan con broncospasmo y no responden al tratamiento convencional. No se recomiendan en tratamientos
prolongados.
b. Corticoides inhalados: Indicados en pacientes
con hiperreactividad bronquial. Papel muy discutido en cuanto a la respuesta inflamatoria.
c. Ibuprofeno. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden constituir una alternativa a los corticoides en el tratamiento de la inflamación pero
teniendo en cuenta los posibles efectos secundarios.
d. Broncodilatadores. Están indicados en los
pacientes con hiperreactividad bronquial, en las
agudizaciones y en los que muestren una mejoría subjetiva. Se recomienda su uso previo a la
fisioterapia y a los antibióticos inhalados.
Tratamiento de las complicaciones
Neumotórax
Incidencia aproximada de un 1%. Esta recomendado el tratamiento conservador siempre que
sea posible. Si el neumotórax es superior al 20%
o compromete la función respiratoria, se debe colocar tubo de drenaje de 5 a 7 días y si persiste o
recidiva es preciso la resección de bullas (por toracoscopia, a ser posible). La pleurodesis mecánica
o la instilación pleural de sustancias esclerosantes
debería evitarse para disminuir los riesgos de una
futura cirugía de trasplante.
Hemoptisis
Más de un 50% de pacientes presentan algún
episodio de hemoptisis en las agudizaciones que
suele solucionarse con el tratamiento.
533
Fibrosis quística del adulto
Tabla XI. Esquema de tratamiento antibiótico en colonización/infección por Pseudomona aeruginosa.
Colonización crónica Ps. Aeruginosa
Situación clínica
Clínica estable
Tratamiento de elección
Alternativa
> 6 años: tobramicina
inhalada 300 mg/12 h
con ciclos alternos
(on-off, 28 días)
Colistina inhalada,
1-3 millones U/12 h
± Ciprofloxacino
oral 2-4 semanas
< 6 años: tobramicina
inhalada 80 mg/12 h
sin ciclos alternos
cada 3-4 meses
o Colistina inhalada
1-3 millones U/12 h
Comentarios
Mantener pauta inhalada mientras
beneficio/riesgo sea favorable
En afectación pulmonar moderada
puede asociarse Ciprofloxacino
3-4 semanas cada 3-4 meses
En afectación pulmonar grave o
resistencia a Ciprofloxacino
pasar a pauta IV (ciclos cada
3-4 meses).
La pauta IV (agudización) puede
utilizarse en cualquier estadio
Agudización
Ceftazidima IV
+ Tobramicina IV
50-70mg/kg/8 h 5-10 mg/kg/24 h
o Cefepima IV
50 mg/kg/8 h
2-3 semanas
o Amikacina IV
20-30 mg/kg/24 h
2-3 semanas
Mantener pauta inhalada si está
pautada con anterioridad
Prolongar tratamiento IV si no hay
mejoría o afectación grave
En agudización leve: Ciprofloxacino
oral, 30-40 mg/kg/día, 2-3 semanas
En multirresistencia adecuar
tratamiento al perfil de sensibilidad
Tomado de referencia13.
La incidencia de hemoptisis amenazante (>
250 ml/24 h) es de un 1%, siendo más frecuente en adolescentes y adultos. Debe realizarse broncoscopia para localizar la zona sangrante e intentar
solucionar la hemorragia; si no es posible se debe
indicar la embolización selectiva de arterias bronquiales.
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Su prevalencia se encuentra entre 2 y 15%. El
diagnóstico es dificultoso en FQ aunque la positividad de los parámetros inmunológicos (Precipitinas frente a Aspergillus) y la elevación de la IgE total
junto a infiltrados pulmonares y una mala respuesta
al tratamiento pueden hacer sospechar el diagnóstico.
El tratamiento de elección son los corticoides
orales a dosis de 0,5-1 mg/Kg/día durante dos
semanas y reducción progresiva entre 3-6 meses.
Se debe plantear el uso de itraconazol ante la falta
de respuesta adecuada.
Insuficiencia respiratoria crónica
Ante la aparición de insuficiencia respiratoria
crónica debe intensificarse el tratamiento habitual
tanto medicamentoso, fisioterápico como nutricional y además administrar oxígeno complementario.
Está indicada la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) en pacientes con hipercapnia y en lista
de espera de trasplante pulmonar.
El trasplante pulmonar está indicado en pacientes con deterioro progresivo:
534
J.F. Carboneros de la Fuente, F. Valenzuela Mateos, D. del Castillo Otero
a. FEV1 < 30% con hipoxemia e hipercapnia graves
b. Aumento de frecuencia y duración de las agudizaciones graves
c. Complicaciones de riesgo vital (hemoptisis
masiva)
TRATAMIENTOS EN INVESTIGACION
Las líneas de investigación están dirigidas a restablecer la función de la proteína anómala en el
pulmón con actuaciones sobre terapia génica, sobre
la propia proteína o sobre el trasporte de iones.
En cuanto a la terapia génica, se esta trabajando
sobre la consecución del vector ideal para la transferencia del gen normal a las células de los pacientes con FQ sobre todo a las células epiteliales del
tracto respiratorio. Se han realizado más de 30 ensayos clínicos sobre todo con virus respiratorios modificados (adenovirus y virus adenoasociados) y con
liposomas cationicos.
En las terapias de reparación proteica, se conoce que se necesita al menos un 10% de proteína
para que funcione adecuadamente. Existen líneas
de investigación que inciden en los mecanismos
por los que una mutación produciría la disfunción
de la proteína y se esta desarrollando sobre las clases I, II, IV y V con nuevos fármacos estudiados
como fenilbutirato, milrinone, genistein.
En el tratamiento sobre el transporte iónico se
han realizado estudios con drogas que actúan sobre
el daño epitelial (antiproteasas y antielastasas) o
como bloqueantes del canal de sodio (amiloride)
sobre el aclaramiento del moco. Los últimos fármacos investigados han sido los bloqueadores de
la colonización como el dextrano que perece inhibir la adhesión de PsA.
BIGLIOGRAFÍA
1.
Tsui LC, Buchwald M, Barrer D, Braman JC, Knowlton R,
Schumm JW et al. Cystic fibrosis Locus defined by a
genetically linked polymorphic DNA Marker. Science,
1985; 29: 1054-57.
2.
Ratjen F, Doring G. Cystic fibrosis. Lancet, 2003; 22:
681-89.
3.
Lyczak JB, Cannon CL, Pier GB. Lung Infection associated with cystic fibrosis. Clin Microbiology Rews, 2002;
15: 194-222.
4.
Riordan SR, Rommens JM, Kerem B et al. Identification of the cystc fobrosis gene: Cloning and characterization of complemetary DNA. Science, 1989; 245: 106673.
5.
Rosentein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr, 1988; 132: 58999.
6.
Libro Blanco de atención a la Fibrosis Quistica. Federación Española contra la Fibrosis Quistica. 2002.
7.
Maiz L, Baranda F, Coll R, Prados C, Vendrell M, Escribano A et al. Normativa del diagnóstico y el tratamiento de la afección respiratoria en la Fibrosis Quistica. Arch
Bronconeumol, 2001; 37: 316-24.
8.
Muñoz L, Mayordomo F, Vega G, Rodríguez-Caños M,
Mejías M, Prieto M. Rehabilitación en Fibrosis Quistica.
Mesa Redonda XXXI Congreso Neumosur 2005; 17,1:
43-60.
9.
Bradley J, Moran F. Entrenamiento físico para el tratamiento de la Fibrosis Quistica. En: La Cochrane Library
plus en español. 2002. Oxford: Update Sofware.
10. Salcedo A, Girón RM, Beltrán B et al. Conferencia de
Consenso. Tratamiento antibiótico intravenoso domiciliario en la Fibrosis Quística. Arch Bronconeumol. 2003,
39: 469-75.
11. Sarman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. A multicenter, randomized, placebo controlled, double-blind
trial of azithromycin in patients with cystic fibrosis, chornically infected with Pseudomonas aeruginosa. JAMA
2003; 290: 1749-56.
12. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, Otto KL, Montgomery
AB, Williams-Warren J, et al. Intermittent administration
of Inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis.
Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl
J Med 1999; 340: 23-30.
13. Cantón R, Cobos N, De Gracia J, Baquero F, Honorato J,
Gartner S, et al. Tratamiento antimicrobiano frente a la
colonización pulmonar por Pseudomona Aeruginosa en
el paciente con Fibrosis Quística. Arch Bronconeumol.
2005; 41 Supl 1: 1-25.
14. Maselli JH, Sontag MK, Norris JM, Mackenzie T, Wagener SJ, Accurso FJ. Risk factors for initial acquisition of
Pseudomona Aeruginosa in children with Cystic Fibrosis identified by newborn screening, Pediatr Pulmonol.
2003; 35: 257- 62.
15. Suri R, Marshall LJ, Wallis C, Metcalfe C, Shute JK, Bush
A. Safety and use of sputum induction in children with
cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2003; 35: 309-13.