ALCALOIDES: Aspectos generales En este

ALCALOIDES: Aspectos generales
En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de
actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por
W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos
activos que se encontraban en los vegetales y que poseían carácter básico. Mas tarde,
Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos
básicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal.
A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805
Sertürner separó el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por citar
alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y la coniina
en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codeína en 1832. Runge
descubrió la cafeína en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se consiguió
sintetizar fue la coniína en 1886, después se fueron sintetizando muchos mas, anque en
algunos casos su síntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido aún posible
realizarla.
Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacología experimental
se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el primero en estudiar la
actividad farmacológica de algunos de estos compuestos en animales de experimentación.
Centró principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado de la nuez vómica (Strychnos nuxvomica L.), estricnina. Este alcaloide es un estimulante neuronal muy tóxico y se utiliza
todavía como raticida. Posteriormente Claude Bernard (1813-1878), continuó con los ensayos
de la actividad farmacológica de otros alcaloides como los que se encuentran en el curare,
la nicotina del tabaco, el opio y los alcaloides que contiene y algunos otros.
En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un número corto de
familias botánicas y se continúa investigando en la búsqueda de nuevos compuestos
pertenecientes a este grupo. Su distribución es abundante en Angiospermas, especialmente
Dicotiledóneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae,
Asteraceae,
Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc. Entre las
Monocotiledóneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y Liliaceae.
Aparecen raramente en hongos, Criptógamas y Gimnospermas.
Desde el punto de vista químico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados, estando
en la mayoría de los casos el nitrógeno formando parte de un heterociclo y en algunas
ocasiones formando parte de una cadena abierta. Están constituidos además por carbono e
hidrógeno, muchos llevan oxígeno, lo que les confiere una serie de propiedades físicas
(sólidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre.
Algunos autores hacen una diferenciación entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y
pseudoalcaloides. Los primeros serían compuestos de origen vegetal, con nitrógeno
heterocíclico, con carácter básico y siempre procedentes de aminoácidos. Los protoalcaloides
son aminas simples, con nitrógeno no heterocíclico, también con carácter básico y formados
biogenéticamente a partir de aminoácidos y los pseudoalcaloides tendrían las propiedades
de los alcaloides pero su biosíntesis no sería a partir de aminoácidos. Esta diferencia entre
los alcaloides no es compartida por muchos autores ya que excluye auténticos alcaloides
como son la efedrina, colchicina o cafeína, por citar algunos de interés. De acuerdo con
Hesse (1978), el límite existente entre alcaloides y no alcaloides dentro las sustancias
naturales que contienen nitrógeno, es un tanto arbitrario y puede situarse en diferentes
posiciones según el interés de los investigadores. En general se excluyen del grupo de
alcaloides, las aminas biógenas, aminoácidos, aminoazúcares y compuestos como la tiamina
o vitamina B1, que a pesar de tener nitrógeno heterocíclico y actividad fisiológica, está
ampliamente distribuida en la materia viva.
La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado alguno
de animales, como la samandarina de las glándulas de la piel de Salamandra maculosa o
diversos alcaloides de artrópodos. Generalmente en las plantas no se encuentran como bases
libres sino en forma de sales unidos a ácidos orgánicos banales como el ácido cítrico, málico,
succínico, etc. En algunas ocasiones se unen a ácidos orgánicos específicos como al ácido
mecónico en el opio o al ácido trópico en las Solanáceas tropánicas. También se encuentran
a veces unidos a taninos o a azúcares, otras veces están como amidas o como ésteres.
Normalmente se trata de bases débiles, pero algunos son bases fuertes o también
compuestos neutros o anfóteros, es decir que pueden actuar a la vez como bases y como
ácidos.
Los alcaloides van a poseer estructuras químicas muy diversas lo que además de dificultar
su definición, explica el abanico de actividades farmacológicas que pueden presentar. Entre
las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso central,
como por ejemplo la morfina aislada de las cápsulas de adormidera y del opio, que deprime
el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafeína, que por el contrario excita el SNC;
otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autónomo, como por ejemplo
la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades parasimpaticolíticas, la atropina
aislada de las hojas de belladona con actividad anticolinérgica, o la efedrina de las sumidades
de efedra útil como vasoconstrictor en casos de asma por sus propiedades
simpaticomiméticas; en algún caso como por ejemplo la cocaína aislada de las hojas de coca,
la actividad es anestésica local (hoy prácticamente este alcaloide no tiene utilidad en
terapéutica, pero si un extenso comercio como droga de abuso); actividad sobre el corazón,
como la quinidina aislada de las cortezas de quina, con propiedades antiarrítmicas; la
colchicina, alcaloide que se encuentra en el cólchico y presenta actividad en el ataque agudo
de gota; alcaloides como vincristina o vinblastina del Catharanthus roseus, con actividad
antitumoral que han resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de
cáncer; etc.
Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente tóxicos
y que es preciso conocer como la aconitina de la raíz de acónito, o la coniína de la cicuta
o alcaloides pirrolizidínicos del género Senecio responsables de la toxicidad hepática originada
por estas especies.
Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes
ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados de
las mismas, bien controlados y dosificados.
Su clasificación es compleja pudiendose acometer desde distintos puntos de vista. En el
momento actual parece ser la clasificación biogenética la de elección, es decir, según su
origen o formación en el vegetal. Esta clasificación está bastante relacionada, en la mayoría
de los casos, con la clasificación química que venía siendo la utilizada en tiempos anteriores.
Así, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminoácidos, bien de
cadena abierta o aromáticos, la clasificación puede realizarse de la siguiente forma:
I.Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropánicos, pirrolizidínicos, piperidínicos y
quinolizidínicos.
II.Alcaloides derivados del ácido nicotínico.
III.Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos.
IV.Alcaloides derivados del triptófano: indólicos y quinoleinicos.
V.Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos
VI.Alcaloides derivados del ácido antranílico.
VII.- Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos.
VIII.- Otros alcaloides: bases xánticas.
I.- ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA:
PIRROLIZIDÍNICOS, PIPERIDÍNICOS Y QUINOLIZIDÍNICOS.
TROPÁNICOS,
Alcaloides tropánicos
Son alcaloides que poseen una estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos
orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico,
compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en
forma de silla. La disposición espacial del grupo alcohólico situado sobre el C3, determina la
existencia de dos tipos de estructuras tropánicas: 3-á-hidroxitropano o tropanol (hiosciamina,
atropina, escopolamina,) y 3-â-hidroxitropano o pseudotropanol (cocaína, tropococaína).
Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos (butírico, angélico, tíglico, etc.) o aromáticos
(trópico, apotrópico, truxílico).
Los alcaloides derivados del 3-á-tropanol son especialmente abundantes en la familia
Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarán, puesto que
prácticamente no se emplean como tales en la terapéutica, las solanáceas belladona,
estramonio y beleño. Los derivados del 3-âtropanol se encuentran en las Erythroxylaceae y
en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum
coca Lam. var. coca y E. novogranatense de la
que se conocen dos variedades. Estas hojas no
se utilizan mas que en las zonas de origen (Perú,
Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la
sensación de fatiga y hambre o en forma de
infusión “mate de coca”. La mayor parte de la
producción se destina a la extracción de
cocaína, para su comercio ilícito. La cocaína es
un anestésico local que se utilizó en pequeñas
intervenciones quirúrgicas pero que en la
actualidad prácticamente no se emplea, solo en
alguna formulación magistral. Sin embargo hay
que destacar que fue el modelo para diversos
anestésicos tópicos sintéticos.
BELLADONA
La droga corresponde a las hojas y en
determinados casos las raíces de la especie
Atropa belladonna L. Solanaceae, sin embargo,
también se emplean otras especies del género
Atropa.
Contiene un elevado porcentaje de materias
minerales, cumarinas (escopoletol) y alcaloides tropánicos: L-hiosciamina, mayoritario en
esta droga, atropina y escopolamina.
La Comisión E alemana indica su empleo en espasmos y dolores cólicos del tracto
gastrointestinal y conductos biliares. Está incluida en alguna farmacopeas con las
indicaciones: tos no productiva, espasmolítico en el tratamiento del estreñimiento, antálgico
y antineurálgico. Suele utilizarse asociada a otras especies vegetales.
Puede provocar la aparición de distintos efectos adversos directamente relacionados con su
actividad anticolinérgica: sequedad de boca, midriasis, disminución de secreciones,
hipertermia, taquicardia, espasmos y alucinaciones. Sintomatología característica del cuadro
tóxico
producido por su ingestión
accidental (bayas consumidas por niños,
principalmente).
Sin embargo, como muchas drogas con
alcaloides
presenta
distintas
contraindicaciones: arritmias, adenoma
prostático, glaucoma, edema pulmonar,
obstrucciones
mecánicas
del
tracto
gastrointestinal y megacolon. Puede
interactuar con fármacos que induzcan
efectos anticolinérgicos, potenciando su
acción,
con
fármacos
antiarrítmicos
(quinidina), andipresivos tricíclicos y
amantadina.
ESTRAMONIO
También, en este caso, la droga oficinal la constituyen las hojas, aunque se encuentran
alcaloides en las semillas y otras partes de la especie Datura stramonium L. Se citan
intoxicaciones accidentales y voluntarias por el consumo de la planta.
La droga contiene los mismos alcaloides tropánicos citados en belladona. No se utiliza en
terapéutica.
BELEÑO
La droga está constituida por las hojas de Hyoscyamus niger L., además de alcaloides
tropánicos, contiene una amina de olor nauseabundo: tetrametilputrescina. Tampoco es
empleada prácticamente en terapéutica.
Alcaloides pirrolizidínicos
Los alcaloides pirrolizidínicos son sustancias muy tóxicas que
carecen de aplicación a la terapéutica. Sin embargo es
necesario conocer cuales son las plantas que contienen este
tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo
caso, establecer las dosis máximas toleradas. Los efectos
tóxicos, más importantes para compuestos que poseen
estructura de diéster macrocíclico, se manifiestan de forma
crónica, cursando con dolores abdominales, ascitis, pérdida de
apetito, incremento considerable de los valores de
transaminasas
en
sangre
y
hepatomegalia.
Esta
sintomatología es consecuencia de una oclusión importante
del sistema venoso hepático que conduce a hepatonecrosis.
Estos alcaloides también actúan como agentes mutágenos,
teratógenos e inductores de tumores hepáticos. Se localizan en diferentes familias
botánicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. Algunas, como el tusílago o la
consuelda, se utilizan como plantas medicinales en distintos preparados terapéuticos sin que
esté demostrada claramente su eficacia. De las especies que contienen alcaloides
pirrolizidínicos se mencionarán simplemente, como ejemplo, consuelda, tusílago y senecios,
aunque dentro de este grupo también estarían por ejemplo eupatorio ( Eupatorium
cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L. Boraginaceae).
CONSUELDA
Planta de gran tamaño, con flores
blancas, rosadas o violetas agrupadas en
cimas que corresponde a la especie
botánica
Symphytum
officinale
L.
(Borraginaceas). Se recolecta tanto la
parte aérea como su raíz.
Se utilizaba para las inflamaciones debidas
a fracturas óseas o pequeñas heridas por
vía tópica. Favorece la proliferación
celular, es astringente, antihemorrágico y
demulcente. Sus propiedades terapéuticas
se atribuyen a la presencia de alantoina
(proliferación
celular)
y
al
ácido
rosmarínico (antiinflamatorio). Contiene
además polímeros de la fructosa, compuestos triterpénicos y un pequeño porcentaje (0,2 0,4 %) de alcaloides pirrolizidínicos (licopsamina, intermedina y sus derivados acetilados,
equimidina, sinfintina).
En Canadá se prohíbe registrar raíces de la planta en preparados de aplicación medicinal. De
todas formas se sigue utilizando en medicina popular tanto por vía interna como tópica.
No se ha observado ninguna intoxicación aguda (inmediata) por consumo de la especie, las
intoxicaciones hepáticas se deben a utilización durante periodos prolongados de tiempo y de
forma masiva, de preparados a base de consuelda.
La Comisión E alemana considera para esta droga una actividad antiinflamatoria y la indica
para tratamientos, por vía externa, de afecciones en las que la piel esté intacta
(hematomas, torceduras), indicando que la duración del tratamiento debe ser siempre inferior
a 6 semanas al año.
TUSÍLAGO
En algunas medicinas tradicionales se emplean las hojas de Tussilago farfara L. (Asteraceae)
en el tratamiento de afecciones respiratorias del tracto superior: tos, inflamaciones e
irritaciones de la mucosa oral y faríngea. Se pueden emplear también las flores.
Contiene una gran cantidad de compuestos mucilaginosos y taninos, que pueden justificar
su actividad. Sin embargo posee también un pequeño porcentaje de alcaloides pirrolizidínicos
altamente
tóxicos
(senkirkina,
senecionina, necina 1,2 insaturada y
sus N-óxidos). Se encuentran además
ácidos
fenólicos,
flavonoides,
fitosteroles y aceite esencial.
Las dosis administradas no deben
contener, según la Comisión E Alemana,
una cantidad mayor
de 10 ìg de
alcaloides totales por vía oral y 100 ìg
por vía externa. Además el tratamiento
no tener una duración mayor de 6
semanas al año.
SENECIOS
En medicina tradicional se han venido
empleando en el tratamiento de las alteraciones de la circulación venosa, distintas especies
pertenecientes al género Senecio: S. vulgaris L., S. jacobea L., S. aureus L., S. nemorensis
ssp. fuchsii C. Gmelin, etc. de la familia Asteraceae. Estas plantas, sobre todo el S. vulgaris
L. crece con facilidad y abundancia, por lo que puede considerarse incluida en el grupo de
las “malas hierbas” . Formando parte de su composición química se encuentra un pequeño
porcentaje de alcaloides pirrolizidínicos (senecifilina, senecionina, retrorsina, etc.) también
hepatotóxicos.
La Comisión E Alemana describe para la especie S. nemorensis ssp. fuchsii C. Gmelin., una
acción antihemorrágica y su utilización para el tratamiento de hemorragias, hipertensión
arterial y espasmos y como estimulante uterino. Sin embargo advierte de su elevada
hepatotoxicidad y de la falta de ensayos clínicos que avalen su eficacia para estas
aplicaciones.
Alcaloides piperidínicos
LOBELIA
La
especie
Lobelia
inflata
L.
(Campanulaceae) es una planta herbácea
anual con flores azul claro, originaria de
América del Norte (Apalaches) y conocida
con el nombre vulgar de tabaco indio,
pues toda su parte aérea era empleada
por los indios americanos como sustitutivo
del tabaco. Sus principios activos son
alcaloides
piperidínicos,
siendo
el
mayoritario la lobelina. Contiene además
ácido quelidónico, goma, resina, y
heterósidos amargos. La droga presenta
actividad
estimulante respiratoria,
expectorante, antiasmática y emética. La
lobelina posee efectos similares a la
nicotina por lo que la droga se ha
empleado en la deshabituación del
tabaquismo.
Recientes estudios indican que la lobelina
no actúa como agonista nicotínico, sino
que altera el almacenamiento presináptico
de dopamina, debido a que inhibe su
recaptación en las vesículas sinápticas.
Por otra parte, estudios con animales de
experimentación han puesto de manifiesto
para esta droga una actividad antidepresiva debido a la presencia de palmitato de â-amirina
. Este compuesto actúa induciendo la liberación de noradrenalina y por ello incrementado la
actividad noradrenérgica.
La droga, además de emplearse en el tratamiento del tabaquismo, también se ha utilizado en
casos de asma, especialmente asma espasmódica. Sin embargo no se recomienda su empleo
porque su margen terapéutico es muy pequeño.
CICUTA
Esta planta herbácea de gran tamaño, que pesar de su elevada toxicidad ha sido utilizada
durante muchos años como antineurálgica, corresponde a la especie botánica Conium
maculatum (Apiaceae) y se caracteriza por sus inflorescencias blancas en forma de umbela
y tallos con manchas oscuras. La actividad farmacológica es debida a la presencia,
especialmente en sus frutos, de alcaloides piperidínicos de los cuales los mas abundantes son
coniína y γ-coniceína. Estos alcaloides no derivan biogenéticamente del metabolismo de la
lisina sino de los poliacetatos, sin embargo poseen todos ellos en su estructura el anillo
piperidínico.
La coniína y el resto de los alcaloides, inducen toxicidad aguda y crónica. Actúan bloqueando
la transmisión ganglionar en la unión neuromuscular. En animales inducen efectos
teratogénicos, probablemente debidos a la inhibición de movimientos en el feto, por bloqueo
del receptor nicotínico.
En la actualidad la cicuta se emplea únicamente en la fabricación de algunos productos
homeopáticos.
Alcaloides quinolizidínicos
En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenéticamente derivan de la
lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura
heterocíclica nitrogenada bicíclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcaloídicas
en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son
especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque también se han identificado en
plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y
Quenopodiaceae.
Por lo general pueden considerarse como sustancias tóxicas (hepatotóxicas, neurotóxicas,
teratógenas) con excepciones como es el caso de la esparteína, alcaloide volátil que aunque
a altas dosis también es tóxico, figura en algunas farmacopeas por su acción sobre el
corazón.
RETAMA
Cytisus scoparius (L.) Link. Fabaceae. Arbusto muy común en toda Europa presenta ramas
peladas donde se insertan flores sésiles de color amarillo.
Sus ramas y flores han sido oficinales en distintas farmacopeas. Contiene aminas,
principalmente en la flores, tiramina, dopamina y N- metil dopamina; isoflavonoides y Cheterósidos de flavonoides (escoparósido); y alcaloides, el mas abundante (-) esparteína.
Contiene además otros alcaloides tóxicos como la lupanina y sus derivados hidroxilados.
La esparteína tiene actividad gangliopléjica que se manifiesta en el tejido cardiaco induciendo
una disminución de la conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones miocárdicas.
Por ello se ha empleado como antiarrírmico. Origina además un bloqueo neuromuscular a nivel
periférico y propiedades oxitócicas. Parece ser que en su mecanismo de acción está implicado
un bloqueo de canales de potasio.
BIBLIOGRAFÍA
Bruneton J . Plantes toxiques. Végétaux dangereux pour l’Homme et les animaux. Tec & Doc, 1996.
Hesse M. Alkaloid Chemistry. Georg Thieme Verlag, 1978.
López TA, Cid MS, Bianchini ML. Biochemistry of hemlock (Conium maculatum L.) Alkaloids and their acute and
chronic toxicity in livestock. A review. Toxicon 1999 37(6):841-65.
Ortiz A, Crespo E, Morales P et al. Veno-occlusive liver disease due to intake of Senecio vulgaris tea.
Gastroenterol Hepatol. 1995, 18(8): 413-6.
Pelletier SW. Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives. Volume 1. John Wiley & Sons 1983.
Pothier J, Cheav SL, Galand N et al. A comparative study of the effects of sparteine, lupanine and lupin extract
on the central nervous system on the mouse. J Pharm Pharmacol 1998, 50(8):949-54.
Subarnas A, Tadano T, Oshima Y et al. Pharmacological properties of beta-amyrin palmitate, a novel centrally
acting compound, isolated from Lobelia inflata leaves. J Pharm Pharmacol 1993, 45(6):545-50.
Teng L, Crooks PA, Dwoskin LP. Lobeline displaces [3H] dopamine from rat striatal synaptic vesicles:
comparison with d-amphetamine. J Neurochem 1998, 71(1):258-65.