mortalidad

? Mecanismos de Toxicidad y Efectos
Adversos de los Fármacos.
Dr. Pedro Guerra López
Desarrollo de un Nuevo Medicamento
EFECTO DE UN FÁRMACO
ADVERSO
TERAPÉUTICO
↓ MORBILIDAD
↑ MORBILIDAD
↓ MORTALIDAD
↑ MORTALIDAD
FRECUENCIA > PLACEBO
Y BAJA
FRECUENCIA > PLACEBO
Y ALTA
???
??
ENSAYO CLÍNICO
ESTUDIOS OBSERVACIONALES
NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA
?
??
???
DEFINICIÓN de RAM
? Una respuesta a un fármaco que es nociva e involuntaria,
que se produce a dosis utilizadas normalmente en el
hombre para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de
una enfermedad, o para la modificación de funciones
fisiológicas (OMS y Directiva 93/39 de la UE).
? SINÓNIMOS Y TÉRMINOS RELACIONADOS:
z Efecto indeseable.
z Evento adverso.
z Enfermedad yatrogénica.
z Efecto colateral.
z Efecto secundario.
ESTADO ACTUAL DEL TEMA
? El 6% de todos los ingresos hospitalarios son
atribuibles a RAM con una estancia media
debida a RAM de 9 días.Entre el 20-51% se
pueden prevenir.
? El 3% de los nuevos medicamentos aprobados
tuvieron que ser retirados por razones
primarias de seguridad (datos de España,
EEUU y Reino Unido entre 1974-1993).
CLASIFICACIÓN DE LAS RAM
?TIPO A (exageradas)
?TIPO B (aberrantes)
?TIPO C
RAM TIPO A
? Características
‹ Relacionadas
con el mecanismo farmacológico
‹ Frecuentes
‹ Relacionadas
con la dosis
‹ Reproducibles de forma experimental
‹ Identificadas habitualmente antes de la
comercialización del fármaco
? Problemas
‹ Cuando sólo afecta a una minoría de la población
‹ Cuando la relación con la dosis no es “fuerte”
‹ Cuando el evento es trivial
‹ Cuando no se puede reproducir experimentalmente
‹ Cuando el mecanismo es aún desconocido
RAM Tipo A
? Variabilidad en la respuesta a fármacos.
‹
Predisposición a la aparición de Toxicidad
Alteraciones Farmacocinéticas
‹ Factores Genéticos
‹
‹
Fármacos con Estrecho Margen Terapéutico
Relación Concentración Plasmática-Efecto FarmacológicoEfecto Tóxico
‹ Digoxina
‹ Aminoglucósidos
‹ Anticomiciales
‹ Inmunosupresores.
‹
Factores que afectan a la disposición de fármacos.
Parámetro
Variable fisiológica
Farmacocinético
Factores que
afectan
Velocidad de absorción
y
Extensión
(Biodisponibilidad)
· Motilidad de vaciamiento
gástrico
· Actividad enzimatica
intestinal
· Glicoproteina P
· Fármacos, alimento,
enfermedad
Volumen de distribución
(Vd)
· Proporción unida/no unida
en sangre y tejidos
· Concentración de
albumina y glicoproteina
acida
Aclaramiento hepático
Clh
· Actividad enzimatica
hepatocelular
· Farmacos, alcohol,
enfermedad,
farmacogenetica
Aclaramiento renal
Clr
· Sistemas de transporte renal
· Fármacos, Enfermedad
· Flujo renal
· Gasto cardiaco,
enfermedad
Fuentes de variabilidad farmacocinética
Parámetro
Tasa de absorción
Biodisponibilidad
Aclaramiento
hepático
Aclaramiento renal
Respuesta
↑
Metoclopramida aumenta velocidad de vaciamiento
↓
Morfina enlentece velocidad de vaciamiento
↓
Presencia de comida disminuye la absorción
↑
La comida grasa aumenta la absorción
↓
Algunos zumos inhiben metabolismo de pared intestinal
↓
Calcio y antiácidos forman complejos insolubles
↑
Rifampicina induce cambios
↓
Ritonavir inhibe el metabolismo
↑
Elevación del pH urinario disminuye reabsorcion tubular
↓
Probenecid inhibe la secreción
microsomales
RAM Tipo A
? Variabilidad en la respuesta a fármacos.
‹ Efecto
Terapéutico Excesivo
‹ Hipoglucemia
‹ Hipotensión
‹ Bradicardia
‹ Efecto
Farmacológico sobre otros órganos
‹ Ulcera,
‹ Otros
HDA
Efectos Farmacológicos
‹ Síndrome
‹
Atropínico
Sequedad de boca, dificultad acomodación, retención urinaria
RAM TIPO B
?Características
Mecanismo inmunológico o ‘idiosincrásico’
‹ Frecuencia baja (< 1:1000)
‹ Graves
‹ Inesperadas e impredecibles
‹ Difíciles de detectar
‹
?A favor
Cuando la R.A. tiene una frecuencia basal baja
‹ Cuando la secuencia temporal es característica o el
tiempo de latencia corto
‹
Tipos de Reacciones Adversas.
Clasificación de Rawlins y Thompson.
Reacciones tipo A Reacciones tipo B
Mec. producción
Conocido
Desconocido
Dosis-dependencia
si
no
Incidencia
Alta
Baja
Mortalidad
Ba ja
Alta
Detección precoz
si
no
Tratamiento
Dism inuir dosis
Retir a r
R.A. De Mecanismo Alérgico
CLASIFICACION DE Gell y Coombs:
z Tipo 1
zHipersensibilidad Inmediata:
zIgE, Histamina, 5HT, Cininas
Anafilaxia
zReacciones Anafilactoides
z
z
z
z
Tipo 2
zReacciones Citotóxicas
zIgA, IgM, IgG y Activación Complemento
z
Hemólisis Trombopenia, Agranulocitosis
z
Enfermedad del Suero: Fiebre, urticaria, vasculitis
z
Dermatitis de Contacto
Tipo 3
zInmunocomplejos
zIgG + Hapteno + Act. Complemento
Tipo 4
zHipersensibilidad Retardada
zHapteno + Linfocitos Sensibilizados
REACCIONES ALERGICAS A
FARMACOS
CARACTERISTICAS:
No
relacionadas con las propiedades farmacológicas.
No relacionadas con la dosis.
Necesidad de un periodo de inducción o sensibilización en
el primer episodio, pero no en la reexposición.
Desaparecen al interrumpir la administración.
Afectan a una minoría de pacientes.
Es posible la desensibilización.
Amplia variedad de expresión Clínica.
EL FARMACO COMO ALERGENO
FACTORES:
Ruta o vía de administración.
Parenteral vs Oral.
Tratamientos Concomitantes.
Alopurinol + Ampicilina, rahs cutáneo.
El Paciente:
Factores Genéticos Individuales.
Historia previa de enf. alérgica.
Antígenos
de
histocompatibilidad
hipersensibilidad por Hidralazina.
(HLA
DR4),
RAM TIPO C
?Características
‹ Nueva
morbilidad o cambios en la
frecuencia natural de enfermedades
‹ Relativamente frecuentes
‹ Efecto sobre la salud pública
‹ En un paciente individual discernir entre
efecto causal o coincidente es imposible
‹ No existe relación temporal característica
Carcinogénesis. Clasificación IARC.
Grupo 1
Sustancias asociadas a la aparición de Cancer
Dietiletilbestrol
Melfalán
Mostazas Nitrogenadas
Grupo 2A
Sustancias Probablemente Carcinógenas
Ciclofosfamida
Clorambucil
Grupo 2b y 3
Sustancias sin evidencia definitiva
Isoniazida
Fenitoina
Toxicidad Embrionaria y Fetal. Teratogenesis
1.- Menor número de células diferenciadas.
Daño a pocas células, GRANDES consecuencias.
2.- Células en rápida división.
3.- Complejos procesos de Organogénesis con
mecanismos de regulación muy precisos y sensibles.
4.- Procesos Metabólicos fetales diferentes del adulto y
generalmente menos eficientes.
5.- No existe un sistema inmune funcionante.
Teratogenicidad. Postulados de Wilson
1.- La susceptibilidad fetal a un teratógeno depende del
genotipo
2.- la susceptibilidad varía en función del tiempo
3.- Los teratógenos actúan según mecanismos específicos
4.- Las anomalías causadas por los teratógenos se
traducen en:
Malformaciones
Retraso en el desarrollo
Alteraciones funcionales
5.- La capacidad de alcanzar al feto depende del P.M. del
teratógeno
6.- Existe un gradiente entre Dosis (cantidad), Tiempo de
Exposición y Efecto.