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EDI TORI ALES
Infección por el VIH-1:
¿erradicarla o controlarla?
José M. Gatell
Servicio de Infecciones. Hospital Clínic. Barcelona.
carga viral; estudios de seguimiento; infecciones por VIH; linfocitos T
CD4+; replicación vírica; sistema inmunológico
El objetivo último de cualquier tratamiento antimicrobiano
es erradicar el microorganismo patógeno contra el que va
dirigido. En la práctica, para lograrlo se necesita la colaboración del sistema inmunológico. Se puede alcanzar una situación de equilibrio en la que el microorganismo persista
de forma latente, o con un bajo nivel de proliferación, gracias a la capacidad del sistema inmunológico de contener o
frenar su replicación activa. Esta situación puede persistir
toda la vida, no suele acarrear ninguna consecuencia nociva para el huésped y la persistencia del microorganismo
sólo es «visible» para el sistema inmunológico (se puede
detectar un título bajo de anticuerpos circulantes y persiste
la capacidad de respuesta proliferativa o citotóxica específica por parte de los linfocitos T). La falta de colaboración por
parte del sistema inmunológico (huéspedes inmunodeprimidos) obliga a tratamientos más agresivos y prolongados y en
ocasiones a tratamientos de mantenimiento (profilaxis secundaria) de por vida1. El deterioro espontáneo o iatrogénico del sistema inmune facilita la reactivación de estas
infecciones latentes. Sólo para mencionar dos ejemplos
concretos, la tuberculosis2 y las infecciones por los virus de
la familia herpes3, se comportan siguiendo este patrón.
La célula diana primaria del VIH-1 son los linfocitos CD4+
activados (mayoritariamente con fenotipo de células memoria o CD4+CD45RO) que se encuentran situados en el
tejido linfático (menos del 2% circulan por sangre periférica en una situación de equilibrio dinámico). Pueden
también infectarse otros subtipos celulares como los macrófagos, células dendríticas y linfocitos CD4+ con fenotipo
(CD4+CD45RA) correspondiente a células nativas (la mayor
parte de las cuales están en reposo). Entre los años 1995 y
1997 se caracterizó la dinámica de la replicación del VIH-1
mediante el análisis matemático de la caída de la carga viral
plasmática (que es un reflejo de la carga viral total del organismo y se encuentra en una situación de equilibrio dinámico con ella) tras la introducción de un factor que perturbaba
este equilibrio4-7. Este factor consistió en un tratamiento capaz, al menos en teoría, de suprimir de forma completa la
replicación del VIH-1. La caída de la carga viral se ajustaba
a un modelo bicompartimental. La vida media del virus en
el primer compartimiento (linfocitos CD4+ activados y con
infección productiva y probablemente lítica) era de 1-2 días
y en el segundo compartimiento (macrófagos y linfocitos en
reposo) era también relativamente corta (del orden de 1-4
semanas). Asumiendo que con el tratamiento se lograra interrumpir totalmente el ciclo replicativo, sin que se infectaran nuevas células a partir de este momento, bastaría con
mantener el tratamiento un período de tiempo lo suficiente-
Correspondencia: Dr. J.M. Gatell.
Servicio de Infecciones. Hospital Clínic.
Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 18-10-1999; aceptado para su publicación el 2-11-1999
Med Clin (Barc) 1999; 113: 741-742
mente prolongado como para que las células infectadas
murieran de forma espontánea por apoptosis o por otros
mecanismos de acuerdo con su ciclo vital fisiológico. Teniendo en cuenta la cantidad total de células infectadas (del
orden de 109) y basándonos en una vida media de unas
4 semanas se estimó que un tratamiento de unos 3 años
serían suficientes para erradicar la infección. Curiosamente
los autores de este estudio detectaron la presencia de linfocitos con ADN proviral integrado y cuya vida media era considerablemente mas larga (entre uno y 14 meses aproximadamente)5. Se consideró que lo más probable es que se
tratara de virus defectivos, sin capacidad para replicarse, y
que esta vida media reflejaría la vida media de las células. A
este hallazgo se le dio poco valor. Este mismo año (1997) y
en un artículo8 publicado en el mismo número de la revista
Nature en el que se describían los datos anteriores, otro
grupo de investigadores caracterizó un tercer compartimiento celular (linfocitos CD4+ con fenotipo memoria o
CD4+CD45RO y en situación de reposo) con provirus integrado y con capacidad replicativa conservada si el cultivo se
efectuaba en condiciones adecuadas. Estas células se encontraban tanto en los ganglios linfáticos como en la sangre
periférica y representan sólo alrededor de una célula infectada por millón de linfocitos CD4+. Por ello, la cantidad total
de células infectadas es relativamente baja (del orden de
105-6 células). La existencia de este tercer compartimiento
fue confirmada rápidamente por otros tres grupos independientes el mismo año9-11 y también se constató que los virus
que se aislaban persistían sensibles a los medicamentos
que estaban recibiendo los pacientes. Dos equipos de investigadores calcularon la vida media de este tercer compartimiento. Los resultados del primer equipo12 fueron de
unos 40-70 meses, según el método de cálculo utilizado, y
entre un mínimo de 12 meses y un máximo de infinito. Esto
representaría que la erradicación por autodestrucción fisiológica del compartimiento requeriría entre 50 y más de
100 años. La estimación del segundo grupo13 fue más corta
(alrededor de 6 meses), lo que implicaría la posibilidad de
que el compartimiento se autodestruyera en unos 7-10
años. Estas discrepancias se explicarían por la persistencia
en muchos pacientes, si no en todos, de un bajo nivel de
replicación residual13,14 fuera del alcance de la presión selectiva de los medicamentos (puede haber evolución genética pero no se seleccionan resistencias) o por fallos transitorios del tratamiento antirretroviral por diversos motivos15.
Ambos fenómenos, pero sobre todo el segundo, son capaces de volver a rellenar un compartimiento que se estaba
vaciando. En la práctica, por tanto, la posibilidad de efectuar un tratamiento antirretroviral muy activo durante un período de tiempo razonable y confiar en que los compartimientos se agoten por autodestrucción fisiológica de las
células infectadas parece que debe descartarse.
Una segunda posibilidad es tratar de acelerar este proceso
de autodestrucción fisiológica mediante la estimulación de
las células con infección latente. Se ha intentado con IL-2
(que no es un estímulo excesivamente potente para estas
células que están en reposo). Desgraciadamente, sólo en 3
de 14 pacientes no se consiguió cultivar el VIH-1 tras períodos de más de 3 años de tratamiento antirretroviral muy activo más la administración intermitente de IL-2, utilizada
como estimulante. Además, en los 3 pacientes mediante
técnicas de PER16 se pudo detectar ADN proviral del VIH-1
integrado. Informaciones preliminares indican que en los
tres se ha producido un rebrote de la carga viral al interrumpir el tratamiento. Se esta pensando en otros posibles estimulantes y se han llegado a utilizar los anticuerpos
anti-OKT3 con y sin IL-2 con poco éxito debido a su toxi-
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 113. NÚM. 19. 1999
cidad17.
La tercera posibilidad consistiría en abandonar el concepto
de erradicación y apostar por una reconstitución del sistema
inmunológico lo suficientemente importante como para
mantener la infección en situación de latencia virológica tras
la retirada del tratamiento. La reconstitución espontánea
del sistema inmunológico como respuesta al tratamiento antirretroviral y activo iniciado cuando la infección estaba ya
establecida suele ser parcial y no es suficiente para esta finalidad18,19. Se puede pensar en la utilización de alguna
sustancia inmunostimulante20 como el Remune® (que esencialmente es virus inactivado, deplecionado de la envoltura
y emulsificado con adyuvante incompleto de Freund) o potencialmente inmunomoduladora como la hidroxiurea21; en
ambos casos los estudios iniciales no parecen muy prometedores. Finalmente, se han depositado grandes esperanzas
en una técnica de inmunostimulación que consistiría en
una especie de autovacuna mediante una estrategia denominada interrupción estructurada de la terapéutica o STI.
Consiste en retiradas breves y cíclicas del tratamiento para
lograr una reexposición al propio virus, lo que podría ser
considerado como sucesivas dosis de recuerdo de una autovacuna. En casos aislados22,23 se ha demostrado un retraso en el rebrote virológico y una mejora en la reconstitución
inmunológica tras dos o más períodos no programados de
interrupción terapéutica. Nuestros datos indican24 que en
4 de 9 pacientes, tras un segundo ciclo de interrupción estructurada del tratamiento, se recuperó la respuesta proliferativa específica de los linfocitos CD4+ frente a los antígenos
del VIH-1 y se produjo una caída espontánea y significativa
de la carga viral respecto a los valores basales antes de empezar el tratamiento antirretroviral pero sin que se alcanzaran valores indetectables. En este grupo de 9 pacientes está
programada una tercera interrupción y los datos estarán
disponibles hacia finales de 1999. Simplemente alcanzar o
redefinir un equilibrio virológico a un valor más bajo que el
de antes de iniciar el tratamiento o convertir a algunos pacientes en progresores lentos podría considerarse un éxito
terapéutico.
En resumen, controlar de forma definitiva la infección por el
VIH-1, bien erradicando el virus o bien evitando las recidivas tras retirar el tratamiento, es un objetivo difícil pero no
inalcanzable. Vale la pena continuar investigando por este
camino aunque sabemos que estará plagado de obstáculos.
El reverso de la moneda es que con los medicamentos disponibles y las estrategias terapéuticas actuales hemos recorrido un largo trecho pero no parece que vayamos a poder
llegar mucho más lejos.
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