Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno

Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Nuevas dianas terapéuticas en el
tratamiento del dolor. Del laboratorio a la aplicación clínica.
En la actualidad se acepta que las especies reactivas de oxígeno (ERO) contribuyen a la
generación y mantenimiento del dolor crónico 1-3. Estas incluyen a los radicales libres y a
moléculas derivadas del oxígeno de interés biológico con elevada reactividad que son
capaces de producir radicales libres en el organismo humano. Las más comunes son el
oxígeno singlete (1O2 ), radical hidroxilo (HO), radical alcoxilo (RO), radical-anión
superóxido (O2-), óxido nítrico (NO), peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido hipocloroso
(HOCl) y peroxinitrito (ONOO-). En condiciones fisiológicas, la producción y reactividad
biológica de las ERO se encuentra balanceada por los mecanismos antioxidantes de tipo
preventivo, reparador o secuestrador. Estos se encuentran constituidos por proteínas con
núcleos coordinados o con capacidad de enlace de metales, enzimas [glutatión peroxidasa
(GPx), glutatión reductasa (GR), metionina sulfóxido-reductasa (MSR)] y otras enzimas
como la superóxido dismutasa (SOD), catalasa o entidades químicas con capacidad
secuestradora (ácidos grasos poli-insaturados, ácido ascórbico, tocoferoles, carotenoides,
flavonoides etc.) respectivamente. El balance oxidativo resulta esencial para la regulación
metabólica, la transducción de señales y múltiples funciones biológicas del organismo,
pero si este se desequilibra a favor de los sistemas oxidantes por sobre-producción de
ERO, debilitamiento de los mecanismos antioxidantes o ambos fenómenos, se establece
el estrés oxidativo con el consiguiente daño a biomoléculas (proteínas, lípidos) y la
fragmentación del ADN. Existen múltiples fuentes generadoras de ERO, en especial la
respiración mitocondrial, la activación de leucocitos polimorfonucleares, el metabolismo
del ácido araquidónico, la catálisis por liberación de hierro y cobre y las acciones
enzimáticas. También los factores exógenos, algunos controlables por el individuo y
otros no, como los hábitos tóxicos y la contaminación ambiental 4.
El crecimiento en las publicaciones especializadas dirigidas al estudio del papel de estas
especies en la temática que nos ocupa, se ubica en las últimas décadas. Los estudios en el
área preclínica en modelos de dolor neuropático e inflamatorio han permitido demostrar
sus acciones moduladoras sobre la sensibilización central que subyace en el fenómeno de
hiperalgesia
1-3
. Actualmente se acepta que el estrés oxidativo, el sistema inmune y la
activación glial participan en la generación y mantenimiento de la hiperexcitabilidad del
cuerno dorsal espinal (CDE) en el dolor crónico
2,3
. La microglia activada puede liberar
ERO, NO, citocinas proinflamatorias, prostanoides y glutamato. Estas evidencias han
permitido introducir el concepto de “sinapsis tetrapartita”, que agrupa a la microglia, el
astrocito y las terminaciones pre y post-sinápticas neuronales, como unidad funcional
crítica de estos fenómenos. 3.
Recientemente se correlacionó la reducción de la hiperalgesia con la administración
sistémica e intratecal de agentes antioxidantes en modelos de daño por constricción
crónica del ciático y de ligadura del nervio espinal (CCI y SNL, por sus siglas en inglés).
De hecho, se pudo corroborar que algunos de estos agentes inducían su efecto analgésico
a través de mecanismos espinales
5-7
. Otros estudios en la prueba de la formalina,
sugieren que las ERO generadas por la irritación tisular en la periferia son importantes en
la mediación de la fase I (nociceptiva) de la prueba. Mientras, que las producidas en sitios
espinales median preponderantemente la fase II (hiperalgésica), donde se ha reconocido
el establecimiento de la sensibilización central y periférica como expresión de la
plasticidad aguda del sistema nociceptivo 8. Por otra parte, en el modelo de dolor
inflamatorio inducido por carragenina el tratamiento sistémico con un análogo de la
SOD, redujo los parámetros inflamatorios y la hiperalgesia
2,8
. Además, uno de los
estudios más sugestivos correlacionó los resultados conductuales, electrofisiológicos e
inmunohistoquímicos en un modelo de SNL. Estos autores, tras la administración
sistémica de vitamina E observaron el incremento de los umbrales de excitabilidad a los
estímulos mecánicos en relación con la reducción de la actividad y los campos receptivos
de las neuronas de amplio rango dinámico espinales. Al mismo tiempo, se constató la
reducción de la fosforilación del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), un indicador de
sensibilización central, a través de la inhibición de la expresión de la proteína pNRI en las
láminas I-II y III-VI 5. Este mecanismo desensibilizante de la vitamina E en estados
dolorosos crónicos constituye una potente evidencia del papel de las ERO en la
fosforilación del receptor NMDA en este complejo proceso y las perfila como nuevas
dianas terapéuticas en este contexto. Otro mecanismo en torno al receptor NMDA, es que
su activación provee una fuente extra de ONOO- que a su vez contribuye a la
sensibilización central mediante la nitración e inactivación de enzimas y transportadores
de la vía metabólica glutamatérgica 9. Asimismo, se ha reconocido el papel del H2O2 en
la hiperalgesia inflamatoria y la mediación de sus acciones, al menos en parte, a través de
los receptores potenciales transitorios vainilloides tipo 1 (TRPV1), de ahí que se acepte
como una nueva diana terapéutica para el tratamiento del dolor inflamatorio en
enfermedades como la artritis reumatoide, donde la principal fuente de esta especie son
los neutrófilos
10
. Los agentes antioxidantes pueden ser coadyuvantes de las terapias
convencionales con fármacos modificadores de la enfermedad y se incluyen dentro del
grupo de fármacos modificadores de síntomas de acción lenta en la osteoartrosis 11. Pero
no es tarea fácil desarrollar la tecnología de un producto para hacerlo biodisponible,
aunque muchos de ellos sean de origen natural y menos aún lograr demostrar su eficacia
y seguridad mediante ensayos clínicos controlados (ECC) para poder introducir en la
práctica clínica el beneficio de todo este cúmulo creciente de información básica
experimental. Tampoco es fácil cambiar el paradigma terapéutico en una entidad dolorosa
como el síndrome doloroso regional complejo (SDRC), por ejemplo, que por demás
requiere un enfoque multifactorial. En el área clínica se ha documentado la utilización de
secuestradores de ERO, como el dimetilsulfóxido (DMSO) y el N-acetil-L-cisteína
(NAC) en el SDRC tipo I. La crema DMSO 50% mostró mayor efectividad en un ensayo
clínico en relación al grupo placebo y se ha establecido el valor profiláctico de la
vitamina C en pacientes con fractura de Colles
12,13
. Esta conducta terapéutica se basó en
resultados derivados de estudios en el modelo de dolor post-isquemia crónica (CPIP) que
mimetiza al síndrome y en pacientes afectados, que demostraron la participación de estas
especies, incluso el protagonismo del factor de transcripción nuclear kappa B, implicado
en la expresión de genes que participan en la inflamación, el dolor, el estrés oxidativo y la
plasticidad sináptica
14,15
. Por otra parte, en modelos de polineuropatía inducida por
agentes antitumorales se ha demostrado una verdadera disfunción mitocondrial y el
efecto neuroprotector del ácido alfa-lipoico
16
. Las isoflavonas de la soya mostraron un
efecto similar en modelos de polineuropatía diabética
17
. Al mismo tiempo, un ECC
conducido recientemente en pacientes con pancreatitis crónica, demostró la efectividad
analgésica de la suplementación con antioxidantes (selenio orgánico, tocoferol, ácido
ascórbico, beta carotenos y metionina) 18.
Un tema de interés para las Clínicas del Dolor lo constituye sin duda, el cambio de
concepción en la fisiopatología del conflicto disco-radicular, que ha incorporado a la
teoría compresiva, otras, en especial la inflamatoria. Esta incluye a las ERO como
mediadores del proceso, donde el NO juega un papel crucial. Su repercusión ha permitido
el avance en el estudio y la aceptación por la comunidad científica de la infiltración
neuroaxial con ozono. Dentro de sus mecanismos de acción, aún en estudio, se sugiere la
inducción de episodios agudos de estrés oxidativo que podrían activar a los sistemas
antioxidantes del organismo, como se ha constatado en algunos experimentos 19.
Los investigadores de múltiples disciplinas de nuestro país han trabajado por décadas en
proyectos de investigación-desarrollo de productos naturales con potencialidades
antioxidantes, algunos, como las formulaciones del extracto de la corteza del árbol del
mango (Vimang®) se están ensayando en pacientes con SDRC, dolor asociado a zoster
(DAZ) y enfermedades reumáticas con resultados hasta el momento alentadores 4. Es
necesario lograr el acercamiento del médico investigador clínico a esta temática, por su
papel protagónico en el largo camino a transitar para lograr introducir en nuestras
consultas un producto antioxidante con actividad analgésica.
Referencias
1.
Kim HK, Park SK, Zhou JL, Taglialatela G, Chung k, Coggeshall RE, Chung JM. Reactive
oxygen species (ROS) play an important role in a rat model of neuropathic pain Pain
2004;111:116-124
2.
Twining CM, Sloane EM, Milligan ED, Chacur M, Martin D, Pooles S, Marsh H, Maier SF,
Watkins LR. Peri-sciatic proinflammatory cytokines, reactive oxygen species and complement
induce mirror-image neuropathic pain in rats. Pain 2004; 110: 299-309.
3.
De Leo JA, Tawfik VL, La Croix-Fralish ML. The tetrapartite synapse: Path to CNS sensitization
and chronic pain. Pain 2006; 122:7-21.
4.
Núñez Sellés AJ y colectivo de autores. Conceptos y definiciones de la terapia antioxidante En: El
reto en la terapia antioxidante. La Habana: Editorial Científico-Técnica, 2008:144-162.
5.
Kim HK, Kim JH, Gao X, Zhou JL, Lee I, Chung K, Chung JM. Analgesic effect of vitamin E is
mediated by reducing central sensitization in neuropathic pain. Pain 2006; 122: 53-62.
Gao X, Kim, HK, Chung JM, Chung K. Reactive oxygen species (ROS) are involved in
enhancement of NMDA-receptor phosphorylation in animal models of pain. Pain 2007; 131:262271.
Naik AK, Tandan SK, Dudhgaonkar SP, Jadhav SH, Kataria M, Prakash VR, Kumar D. Role of
oxidative stress in pathophysiology of peripheral neuropathy and modulation by N-acetyl-Lcysteine in rats. Eur. J. Pain 2006;10:573-579
6.
7.
8.
Hacimuftuoglu A, Handy CR, Goettl VM, Lin CG, Dane S, Stephens RL Jr. Antioxidants
attenuate multiple phases of formalin-induced nociceptive response in mice. Behav. Brain Res.
2006; 173:211-216
9.
Chen Z, Muscoli C, Doyle T, Bryant L, Cuzzocrea S, Mollace V, et al. NMDA-receptor activation
and nitroxidative regulation of the glutamatergic pathway during the nociceptive processing. Pain
2010; 149:100-106
10. Keeble JE, Bodkin JV, Liang L, Wodarski R, Davies M, Soarez Fernandes E, et al. Hydrogen
peroxide is a novel mediator of inflammatory hyperalgesia acting via transient receptor potential
vanilloid 1-dependent and independent mechanisms. Pain 2009; 141:135-142
11. Mongil E, Sánchez I, Torre I, Callejo A, Arizaga A. Fármacos de acción lenta (Sysadoa) en el
tratamiento de la osteoartrosis. Rev. Soc. Esp. Dolor 2006; 7:485-496
12. Pérez RSGM, Zuurmond WWA, Bezemer PD, Kuik DJ, van Loenen AC, de Lange JJ, Zuidhof
AJ. The treatment of complex regional syndrome type I with free radicals scavengers: e
randomized and controlled study. Pain 2003; 102:297-307
13. Zollinger PE, Tuinibreijer WE, Kreis RW, et al. Effects of vitamin C on frequency of reflex
sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomised trial. Lancet 1999; 354: 2025-2028
14. Coderre TJ, Xanthos DN, Francis L, Bennett GJ. Chronic post-ischemis pain (CPIP), a novel
animal model of complex regional pain syndrome type I (CRPS-I;reflex sympathetic dystrophy )
produced by prolonged hindpaw ischemia and reperfusion in the rat. Pain 2004;112:94-105
15. de Moss M, Laferriere A, Millecamps M, Pilkington M, Sturkenboom M, Huygen F, Coderre TJ.
Role of NFκB in animal model of Complex Regional Pain Syndrome-type I (CRPS-I). J Pain
2009; 10:1161-1169
16. Melli G, Taiana M, Camozzi F, Triolo D, Podini P, Quatrrini A, et al. Alpha Lipoid acid prevents
mitochondrial damage and neurotoxicity in experimental chemotherapy neuropathy. Exp Neurol
2008; 214:276-284
17. Valsecchi AE, Franchi S, Panerai AE, Rossi A, Sacerdote P, Colleoini M. The soy isoflavone
genistein reverses oxidative stress and inflammatory state, neuropathic pain, neurotrophic and
vasculature deficits in diabetes mouse model. Eur J Pharmacol 2011; 650; 694-702
18. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A, Tandon RK, Acharya SK. A randomized controlled
trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis
Gastroenterology 2009; 136:149-159
19. Bocci V. Mecanismos de acción generales de la ozonoterapia y mecanismos en el tratamiento del
dolor. Rev Soc Esp Dolor 2005; 12:24-36