Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento del dolor. Del laboratorio a la aplicación clínica. En la actualidad se acepta que las especies reactivas de oxígeno (ERO) contribuyen a la generación y mantenimiento del dolor crónico 1-3. Estas incluyen a los radicales libres y a moléculas derivadas del oxígeno de interés biológico con elevada reactividad que son capaces de producir radicales libres en el organismo humano. Las más comunes son el oxígeno singlete (1O2 ), radical hidroxilo (HO), radical alcoxilo (RO), radical-anión superóxido (O2-), óxido nítrico (NO), peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido hipocloroso (HOCl) y peroxinitrito (ONOO-). En condiciones fisiológicas, la producción y reactividad biológica de las ERO se encuentra balanceada por los mecanismos antioxidantes de tipo preventivo, reparador o secuestrador. Estos se encuentran constituidos por proteínas con núcleos coordinados o con capacidad de enlace de metales, enzimas [glutatión peroxidasa (GPx), glutatión reductasa (GR), metionina sulfóxido-reductasa (MSR)] y otras enzimas como la superóxido dismutasa (SOD), catalasa o entidades químicas con capacidad secuestradora (ácidos grasos poli-insaturados, ácido ascórbico, tocoferoles, carotenoides, flavonoides etc.) respectivamente. El balance oxidativo resulta esencial para la regulación metabólica, la transducción de señales y múltiples funciones biológicas del organismo, pero si este se desequilibra a favor de los sistemas oxidantes por sobre-producción de ERO, debilitamiento de los mecanismos antioxidantes o ambos fenómenos, se establece el estrés oxidativo con el consiguiente daño a biomoléculas (proteínas, lípidos) y la fragmentación del ADN. Existen múltiples fuentes generadoras de ERO, en especial la respiración mitocondrial, la activación de leucocitos polimorfonucleares, el metabolismo del ácido araquidónico, la catálisis por liberación de hierro y cobre y las acciones enzimáticas. También los factores exógenos, algunos controlables por el individuo y otros no, como los hábitos tóxicos y la contaminación ambiental 4. El crecimiento en las publicaciones especializadas dirigidas al estudio del papel de estas especies en la temática que nos ocupa, se ubica en las últimas décadas. Los estudios en el área preclínica en modelos de dolor neuropático e inflamatorio han permitido demostrar sus acciones moduladoras sobre la sensibilización central que subyace en el fenómeno de hiperalgesia 1-3 . Actualmente se acepta que el estrés oxidativo, el sistema inmune y la activación glial participan en la generación y mantenimiento de la hiperexcitabilidad del cuerno dorsal espinal (CDE) en el dolor crónico 2,3 . La microglia activada puede liberar ERO, NO, citocinas proinflamatorias, prostanoides y glutamato. Estas evidencias han permitido introducir el concepto de “sinapsis tetrapartita”, que agrupa a la microglia, el astrocito y las terminaciones pre y post-sinápticas neuronales, como unidad funcional crítica de estos fenómenos. 3. Recientemente se correlacionó la reducción de la hiperalgesia con la administración sistémica e intratecal de agentes antioxidantes en modelos de daño por constricción crónica del ciático y de ligadura del nervio espinal (CCI y SNL, por sus siglas en inglés). De hecho, se pudo corroborar que algunos de estos agentes inducían su efecto analgésico a través de mecanismos espinales 5-7 . Otros estudios en la prueba de la formalina, sugieren que las ERO generadas por la irritación tisular en la periferia son importantes en la mediación de la fase I (nociceptiva) de la prueba. Mientras, que las producidas en sitios espinales median preponderantemente la fase II (hiperalgésica), donde se ha reconocido el establecimiento de la sensibilización central y periférica como expresión de la plasticidad aguda del sistema nociceptivo 8. Por otra parte, en el modelo de dolor inflamatorio inducido por carragenina el tratamiento sistémico con un análogo de la SOD, redujo los parámetros inflamatorios y la hiperalgesia 2,8 . Además, uno de los estudios más sugestivos correlacionó los resultados conductuales, electrofisiológicos e inmunohistoquímicos en un modelo de SNL. Estos autores, tras la administración sistémica de vitamina E observaron el incremento de los umbrales de excitabilidad a los estímulos mecánicos en relación con la reducción de la actividad y los campos receptivos de las neuronas de amplio rango dinámico espinales. Al mismo tiempo, se constató la reducción de la fosforilación del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), un indicador de sensibilización central, a través de la inhibición de la expresión de la proteína pNRI en las láminas I-II y III-VI 5. Este mecanismo desensibilizante de la vitamina E en estados dolorosos crónicos constituye una potente evidencia del papel de las ERO en la fosforilación del receptor NMDA en este complejo proceso y las perfila como nuevas dianas terapéuticas en este contexto. Otro mecanismo en torno al receptor NMDA, es que su activación provee una fuente extra de ONOO- que a su vez contribuye a la sensibilización central mediante la nitración e inactivación de enzimas y transportadores de la vía metabólica glutamatérgica 9. Asimismo, se ha reconocido el papel del H2O2 en la hiperalgesia inflamatoria y la mediación de sus acciones, al menos en parte, a través de los receptores potenciales transitorios vainilloides tipo 1 (TRPV1), de ahí que se acepte como una nueva diana terapéutica para el tratamiento del dolor inflamatorio en enfermedades como la artritis reumatoide, donde la principal fuente de esta especie son los neutrófilos 10 . Los agentes antioxidantes pueden ser coadyuvantes de las terapias convencionales con fármacos modificadores de la enfermedad y se incluyen dentro del grupo de fármacos modificadores de síntomas de acción lenta en la osteoartrosis 11. Pero no es tarea fácil desarrollar la tecnología de un producto para hacerlo biodisponible, aunque muchos de ellos sean de origen natural y menos aún lograr demostrar su eficacia y seguridad mediante ensayos clínicos controlados (ECC) para poder introducir en la práctica clínica el beneficio de todo este cúmulo creciente de información básica experimental. Tampoco es fácil cambiar el paradigma terapéutico en una entidad dolorosa como el síndrome doloroso regional complejo (SDRC), por ejemplo, que por demás requiere un enfoque multifactorial. En el área clínica se ha documentado la utilización de secuestradores de ERO, como el dimetilsulfóxido (DMSO) y el N-acetil-L-cisteína (NAC) en el SDRC tipo I. La crema DMSO 50% mostró mayor efectividad en un ensayo clínico en relación al grupo placebo y se ha establecido el valor profiláctico de la vitamina C en pacientes con fractura de Colles 12,13 . Esta conducta terapéutica se basó en resultados derivados de estudios en el modelo de dolor post-isquemia crónica (CPIP) que mimetiza al síndrome y en pacientes afectados, que demostraron la participación de estas especies, incluso el protagonismo del factor de transcripción nuclear kappa B, implicado en la expresión de genes que participan en la inflamación, el dolor, el estrés oxidativo y la plasticidad sináptica 14,15 . Por otra parte, en modelos de polineuropatía inducida por agentes antitumorales se ha demostrado una verdadera disfunción mitocondrial y el efecto neuroprotector del ácido alfa-lipoico 16 . Las isoflavonas de la soya mostraron un efecto similar en modelos de polineuropatía diabética 17 . Al mismo tiempo, un ECC conducido recientemente en pacientes con pancreatitis crónica, demostró la efectividad analgésica de la suplementación con antioxidantes (selenio orgánico, tocoferol, ácido ascórbico, beta carotenos y metionina) 18. Un tema de interés para las Clínicas del Dolor lo constituye sin duda, el cambio de concepción en la fisiopatología del conflicto disco-radicular, que ha incorporado a la teoría compresiva, otras, en especial la inflamatoria. Esta incluye a las ERO como mediadores del proceso, donde el NO juega un papel crucial. Su repercusión ha permitido el avance en el estudio y la aceptación por la comunidad científica de la infiltración neuroaxial con ozono. Dentro de sus mecanismos de acción, aún en estudio, se sugiere la inducción de episodios agudos de estrés oxidativo que podrían activar a los sistemas antioxidantes del organismo, como se ha constatado en algunos experimentos 19. Los investigadores de múltiples disciplinas de nuestro país han trabajado por décadas en proyectos de investigación-desarrollo de productos naturales con potencialidades antioxidantes, algunos, como las formulaciones del extracto de la corteza del árbol del mango (Vimang®) se están ensayando en pacientes con SDRC, dolor asociado a zoster (DAZ) y enfermedades reumáticas con resultados hasta el momento alentadores 4. Es necesario lograr el acercamiento del médico investigador clínico a esta temática, por su papel protagónico en el largo camino a transitar para lograr introducir en nuestras consultas un producto antioxidante con actividad analgésica. Referencias 1. Kim HK, Park SK, Zhou JL, Taglialatela G, Chung k, Coggeshall RE, Chung JM. Reactive oxygen species (ROS) play an important role in a rat model of neuropathic pain Pain 2004;111:116-124 2. Twining CM, Sloane EM, Milligan ED, Chacur M, Martin D, Pooles S, Marsh H, Maier SF, Watkins LR. 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