3. Lesión y muerte celular

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3. Lesión y muerte celular
CAUSAS Y MECANISMOS DE LESIÓN Y MUERTE CELULAR
Existe una diversidad de factores que pueden dañar la célula. Existe un periodo que se llama reversible en el
que la célula puede adaptarse y es en el que se basa la preservación de los órganos trasplantados. Cuando se
extrae un órgano de un donante, el órgano está sufriendo una agresión (isquemia). Lo que se hace es
reperfundir el órgano con un líquido preservante y darse mucha prisa en el proceso de donación para que el
periodo reversible no se acabe (no se empiecen a morir las células).
El periodo reversible es más largo en órganos como el riñón (unas 12 horas) y más corto en órganos como el
hígado (unas 6 horas).
Después del punto de no retorno (fracaso de la adaptación), la célula entra en el periodo no reversible de
muerte celular. Comienzan a aparecer signos de necrosis hasta que finalmente la célula se lisa (desaparece).
Para el estudio histológico en Anatomía Patológica lo ideal es fijar las muestras (con formaldehído) o
congelarlas (para llevarlas al banco de tumores) en el momento en el que empiezan a aparecer los primeros
signos de necrosis (no queremos que la lesión haya producido grandes estragos en la muestra).








Anoxia
Infección
Agentes físicos
Agentes químicos
Factores endocrinos
Factores nutricionales
Factores genéticos
Factores inmunológicos
Agentes agresores
En el siguiente apartado definiremos los factores agresores anteriormente nombrados
HIPOXIA
La hipoxia es una de las causas más comunes de muerte celular, afecta a la respiración oxidativa aerobia. La
hipoxia se debe diferenciar de la isquemia, que representa una pérdida de aporte del aporte sanguíneo debido
a alteraciones en el flujo arterial o a reducción del drenaje venoso de un tejido. Además en el caso de la
isquemia hay compromiso de la disponibilidad de sustratos metabólicos (aportados por el flujo sanguíneo)
como la glucosa, por lo que conlleva a una lesión tisular más rápida que la hipoxia. Así pues la hipoxia se define
como privación de oxígeno dada por varias causas como la oxigenación insuficiente de la sangre por
insuficiencia cardiorespiratoria, o la perdida de la capacidad de transportadora de oxígeno en sangre por
anemias, intoxicación por monóxido de carbono.
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NUTRICIONALES
En el caso de factores nutricionales se pueden dar situaciones:


Por exceso: se produce obesidad causada por un aumento de la ingesta o por un problema en la
hormona denominada leptina que es la encargada de transmitir la sensación de saciedad. El exceso de
lípidos predisponen a la arterioesclerosis, y la obesidad es una manifestación extraordinaria de la
sobrecarga de algunas células del organismo con grasas.
Por defecto: produciendo una desnutrición observable en la anorexia extrema o nerviosa, en la
caquexia tumoral o no tumoral
METABÓLICOS
Se produce por una acumulación o una disminución que puede ser tanto intra como extracelular de sustancias
metabólicas como: hidratos de carbono, lípidos y proteínas, estas son las más comunes.
AGENTES QUÍMICOS
En este apartado cabe destacar como agente químico más agresivo los radicales libres, aunque en menor
medida existen otros como el cianuro, el arsénico o las sales mercuriales.
FÁRMACOS
Los fármacos no son inocuos. Muchas veces pueden provocar una lesión celular como puede ser en:

Sustancias químicas simples como la glucosa o la sal en concentraciones hipertónicas, pueden causar
una lesión celular de manera directa o por alteración de la homeostasis electrolítica de las células.
 Interacciones que se den entre varios fármacos, esta situación es muy común en polimedicados dando
por ejemplo lesiones de hepatotoxicidad con la siguiente lesión celular.
 Por sobredosificación farmacológica o de otros tóxicos, venenos como el arsénico, el cianuro o las sales
de mercurio.
 Reacciones adversas a los medicamentos como pueden ser las alergias o reacciones por
hipersensibilidad, siendo estas dependientes de cada paciente.
HORMONAS
Puede darse una lesión celular por hormonas debido a un exceso o déficit de su administración o producción
por el organismo. Como por ejemplo:




El exceso de estrógenos puede conllevar a un tumor dando una hipertrofia endometrial.
La disminución de la hormona de la insulina dando lugar a la diabetes.
El consumo de andrógenos y progestágenos puede ser causa de aparición de tumores.
El aumento o disminución de la hormona tiroidea que se manifiesta sobretodo en mujeres.
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AGENTES FÍSICOS
Los agentes físicos comprenden el traumatismo mecánico, las temperaturas extremas (quemaduras y frío
intenso), los cambios súbitos en la presión atmosférica, la radiación y el shock eléctrico.
AGENTES BIOLÓGICOS





Virus
Hongos
Bacterias
Protozoos
Parásitos
EFECTOS INMUNOLÓGICOS
Se pueden dar dos situaciones por nuestro sistema inmune:


Reacción inmune disminuida como es el caso de los inmunodeprimidos lo cual son más susceptibles a
las infecciones
Reacción inmune excesiva que conllevara a una citotoxicidad. Como ejemplo tenemos los casos de
hepatitis autoinmune que dan citotoxicidad generando un aumento de transaminasas, necrosis
celular…
GENÉTICOS
Los defectos genéticos como causa de lesión celular son en la actualidad de gran interés de estudio. La lesión
genética puede provocar una defecto tan visible como las malformaciones congénitas asociadas al síndrome de
Down o bien pueden dar lugar a alteraciones pequeñas como la sustitución de una aminoácido en la
hemoglobina S de la anemia de células falciformes.
Muerte celular
En este apartado detallaremos como se produce la lesión celular y lo que conlleva a la muerte celular.
En primer lugar se produce una lesión celular por medio de los factores agresivos comentados anteriormente ,
tras esto la célula intenta adaptarse a la nueva situación mediante diferentes mecanismo como pueden ser una
hiperplasia, metaplasia, hipertrofia…Un ejemplo de esto podría ser el caso de los fumadores:
Los bronquios de por si tienen un epitelio pseudoestratificado ciliado. Lo que ocurre en un fumador es que este
epitelio se metaplasia pasando de un epitelio pseudoestratificado ciliado a un epitelio pavimentoso pudiendo
generar así uno de los tumores más frecuentes, el carcinoma pavimentoso. El intento de adaptación que la
célula ha hecho mediante la metaplasia debida al tabaco genera esta masa tumoral. En definitiva y lo que nos
debe quedar claro es que la célula intenta adaptarse.
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En el caso de que la agresión sea demasiado fuerte o de forma repetida y la célula no sea capaz de adaptarse
en el período reversible conllevara a llegar al punto de no retorno dando lugar al inicio de la muerte de la
célula, siendo este un período no reversible. Este proceso se tiene muy en cuenta a la hora de la preservación
de los órganos trasplantados, para ello:


Se les inyecta un líquido de preservación que contiene todos los ingredientes que le aportaba la vía
sanguínea
Se cubre con hielo
Mediante este proceso mantenemos el órgano en el período reversible para que no llegue al punto de no
retorno y pueda ser trasplantado con éxito.
Hablaremos en primer lugar del período reversible, período en el cual se pueden dar ciertas degeneraciones
que pueden ser reversibles o pueden hacer que la célula se adapte a la nueva situación. Una vez superado el
punto de no retorno comienza la necrosis o muerte celular dando ciertos indicios de su comienzo, dando como
final la lisis celular. Un ejemplo de esto sería el almacenamiento de sustancias anormales. El caso típico de
degeneración que cursa con el almacenamiento de sustancias anormales es la esteatosis en el hígado por parte
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de un alcohólico: almacenamiento de grasa en el hígado o degeneración grasa en los hepatocitos. Si el
alcohólico deja de beber entonces desaparecerá la grasa ya que las degeneraciones son reversibles pero si este
alcohólico sigue bebiendo pasará el punto de no retorno llegando así a hepatitis agudas alcohólicas etc.
Básicamente lo que la Dra. quiere que entendamos es que hay un punto reversible y luego ya el tejido pasa a
necrosarse.
Durante la fase incipiente (principio) de muerte celular podemos fijar el tejido con formaldehído para
observarlo vía microscopio. El formaldehído es un líquido que fija el tejido celular y no deja proseguir a la
necrosis. Por otro lado también podemos fijar el tejido congelándolo y así preservarlo. Si no usamos ninguno de
estos dos métodos para preservar las células entonces se dará la necrosis y la lisis con la consiguiente muerte
celular.
Una vez pasado el punto de no retorno nos encontramos en el período irreversible, donde empieza a
manifestarse la necrosis mediante una liberación de enzimas por parte del órgano que la sufre. Un ejemplo de
esto es la liberalización de CPKs (Creatina fosfoquinasa, que se eleva en plasma) en el IAM antes incluso que la
modificación del ECG. De igual manera se liberan transaminasas en el daño hepático.
Morfológicamente desde el punto de vista patológico lo único que vamos a ver en estos primeros estadios de
necrosis son cambios en el microscopio electrónico.
Posteriormente la necrosis celular conlleva una respuesta inflamatoria del organismo (en un IAM se puede ver
alrededor de la necrosis del miocardio un aro de inflamación con PMNs delimitando así las áreas de necrosis).
Finalmente esta área de inflamación cicatriza.
En un tejido necrosado morfológicamente veremos:





Picnosis 
Cariorrexis
Cromatolisis 
Rotura de membrana 
Pérdida de la estructura de un tejido no necrosado
Mecanismo de lesión tisular
Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular reversible y de la muerte celular son complejos.
Como hemos visto, la lesión de las células puede tener muchas causas, y existen múltiples mecanismos que
conducen a la muerte celular que interactúan entre sí. Algunos de los mecanismos más relevantes para la
mayor parte de las lesiones celulares son:
 La respuesta celular al estímulo nocivo (agresión) depende del tipo de lesión, duración y gravedad. Esto
comporta que: 

Pequeñas dosis de una toxina química o la isquemia de corta duración pueden inducir una lesión
celular reversible, mientras que dosis elevadas de la misma toxina o una isquemia prolongada puede
causar muerte celular o una lesión irreversible. Típico caso que ya hemos comentado sobre las
degeneraciones lipídicas de un bebedor que se excede pero no demasiado. Por tanto, la respuesta
celular ante el estímulo nocivo dependerá de la lesión, la duración y la intensidad.

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 Las consecuencias del estímulo nocivo dependen del tipo de célula lesionada, su estado, capacidad de
adaptación y constitución genética, es decir, de muchos factores a nivel celular. El estado nutricional y
hormonal de la célula, así como sus necesidades metabólicas son importantes en su respuesta a la
lesión. Un ejemplo sería el caso de los músculos:
 El músculo esquelético tolera isquemias de 2-3h, mientras que el músculo cardiaco muere tras
isquemias de 20-30 min.

 Los elementos estructurales y bioquímicos de la célula están tan estrechamente interrelacionados que,
cualquiera que sea el punto preciso del ataque inicial, la lesión de una locus da lugar a una amplia gama
de efectos secundarios
 El deterioro de la respiración aerobia interrumpe la bomba de sodio dependiente de energía de la
membrana, que mantiene el equilibrio hídrico e iónico de la célula, dando lugar a alteraciones en el
contenido intracelular de iones y agua. Por ejemplo, la intoxicación por cianuro produce una
disminución de la bomba sodio-potasio ATPasa lo cual produce una hinchazón celular rápida de varias
células ubicadas en distintas partes (renal, gástrica) del organismo con lo que genera una rotura celular
sistémica.
En este caso en concreto la Dra. recalcó el hecho de presentar una lesión en una parte del cuerpo como
por ejemplo seria el brazo y que esta acabe derivando en lesiones estomacales debido a la estrecha
relación entre los componentes estructurales y bioquímicos de las células del organismo.
Debemos tener en mente también que existen cuatro sistemas intracelulares especialmente vulnerables a la
lesión celular y sus mecanismos:




El mantenimiento de la integridad de las membranas celulares, de la que dependen la homeostasis
iónica y osmótica de la célula y sus organelas.
La integridad mitocondrial. Un error en este sistema producirá una depleción de ATP y de su síntesis
La síntesis de proteínas (RER)
La integridad del aparato genético (núcleo: DNA y RNA).
La función celular desaparece antes de que se produzca la muerte celular y los cambios morfológicos
característicos de la lesión celular son posteriores a ambas (esto es lo que hemos comentado previamente al
final del apartado muerte celular). Vamos a poner un ejemplo para que quede más claro:
Los miocitos cardiacos ante un IAM:

Pierden la capacidad contráctil a los 1‐2 minutos (función celular perdida) 

Mueren a los 20-30 minutos (muerte celular: a partir de aquí la célula ya es irrecuperable) 

Cambios ultraestructurales a las 2‐3 horas (cambios morfológicos visibles al microscopio electrónico)

Cambios microscópicos (microscopio óptico) a las 6-12 horas 

Cambios macroscópicos pasadas las 12 horas (autopsia). Esto es visible en una autopsia de una persona
que ha muerto por un IAM de forma súbita. Muchas veces al hacer la autopsia no se ve el infarto
macroscópicamente porque no han pasado las 12 horas necesarias para ello pero en cambio si
hacemos una observación a nivel microscópico sí que podremos determinar con certeza el infarto
como la causa de la muerte ya que a ese nivel sí que se pueden ver las características típicas de esta
patología debido a que el paso del tiempo ya ha sido suficiente como para que sean visibles ese nivel. 
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LESIÓN CELULAR: ALTERACIONES DE LAS ORGANELAS
En este apartado detallaremos las estructuras intracelulares que son especialmente vulnerables a la lesión
tisular y qué ocurre en el caso de la necrosis.




Membrana: Se reduce la actividad de la bomba sodio dependiente de energía y localizada en la
membrana plasmática. El fallo de este sistema conlleva a la acumulación de sodio en el interior de la
célula con la salida de potasio hacia el exterior de la misma. Esto provoca un aumento isosmótico de
agua, tumefacción celular y dilatación del retículo endoplasmático. Además surge un incremento de la
carga osmótica intracelular secundario a la acumulación de catabolitos, como fosfatos inorgánicos o
lactato.
Núcleo: alteraciones en la reproducción del material genético
Mitocondrias: se altera el metabolismo energético celular. Se produce un incremento de la tasa de
glucolisis anaerobia con el fin de mantener la producción de energía por parte de la célula mediante la
generación de ATP a través del metabolismo de la glucosa procedente del glucógeno. La glucolisis
produce la acumulación de ácido láctico disminuyendo el pH celular.
La alteración estructural del aparato de síntesis proteica sobre un desprendimiento de los ribosomas
del retículo endoplasmático rugoso y la disociación de los polisomas en monosomas, con la
consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.
En la imagen que veis,
HAY UN ERROR: donde
pone RER debería
poner REL, y viceversa.
Necrobiosis
En el período de reversibilidad se pueden producir una
serie de lesiones que pueden ser revertidas si no se
llega al punto de no retorno, esto es lo que llamamos
necrobiosis, es decir, la lesión celular subletal donde se
observan cambios como:
1. Hinchazón o tumefacción generalizada de la célula,
esta siempre aparece cuando las células son incapaces
de mantener su homeostasis de iones y fluidos.
También se denomina degeneración turbia o
vacuolar.En la siguiente imagen se observan los
hepatocitos hinchados, con una tinción clara (deberían
ser acidófilos, con un color rosado intenso),
fundamentalmente por la entrada de agua.
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2. Depleción del glucógeno
3. Modificación de las membranas
4. Cambios de los orgánulos citoplasmáticos:




Vacuolas lipídicas: se da una esteatosis (como comentamos en el apartado 1)
Inclusiones de tipo proteico: hialina de Mallory
Inclusiones de tipo fibrilar: Alzheimer (neurofibrillas)
Pigmentos: lipofucsina, ferritina
A continuación vemos una imagen de la hialina de Mallory y a parte se puede observar también esteatosis. La
esteatosis son las grandes bolas blancas que se ven en el parénquima hepático (grasa). Por otro lado, lo
observable de color eosinófilo (rosa, marcado con la flecha negra) es la hialina de Mallory, son inclusiones
intracitoplasmáticas compuestas de filamentos intermedios de queratina y matriz citoplasmática amorfa. Esta
sería una de las típicas imágenes morfológicas de un hígado que llevan a pensar en alcoholismo debido a la
presencia de estos dos cambios de los orgánulos citoplasmáticos. Se trata de una lesión reversible (desaparece
si el paciente deja de tomar alcohol).
Otra imagen que podemos observar es la de los cuerpos de Lewy característicos de la enfermedad del
Parkinson. Estas son inclusiones neuronales citoplasmáticas que contienen ubicuitina y neurofilamentos.
Nosotros lo pondremos de manifiesto, lo podemos observar, mediante una tinción inmunohistoquímica con un
anticuerpo anti-ubicuitina.
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Necrosis
El término necrosis hace referencia a un espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo.
La necrosis se da una vez pasado el punto de no retorno, es decir, en el período no reversible de las lesiones celulares.
Algunos de los mecanismos morfológicos de la necrosis son:
1.
Cambios nucleares se presentan en forma de alguno de los tres patrones siguientes:




Rotura de la membrana nuclear.
Cromatolisis o cariolisis: la basofilia de la cromatina se disuelve y desvanece
Picnosis: condensación cromatínica, constricción nuclear y aumento de la basofilia
Cariorrexis: donde el núcleo total o parcialmente picnótico sufre una fragmentación.
2. Cambios en el citoplasma
 Eosinofilia: coloración rojiza uniforme. Unión de la eosina a las proteínas intracitoplasmáticas
desnaturalizadas.
 Pérdida de la estructura
 Figuras de la mielina: fosfolípidos arremolinados, se observan al microscopio electrónico.
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3. Lesión mitocondrial: en la siguiente
imagen observamos a la izquierda las
mitocondrial normales con crestas lisas y
en la zona de la derecha, por situaciones
como la anoxia, el alcohol o la
medicación con antirretrovirales (SIDA)
generan mitocondrias patológicas que se
caracterizan por las crestas desdibujadas
o inexistentes.
RECAPITULACIÓN
A modo de resumen nos debe quedar claro que
una lesión celular pasa primero por una fase
reversible donde lo primero que se pierde es la
función celular y donde puede ser posible la
adaptación de la célula a la nueva situación. Si
esto no es así se llega al punto de no retorno
que una vez sobrepasado nos encontramos en el
período irreversible, donde aparece la muerte
celular, donde comienza con cambios
observables
únicamente
al microscopio
electrónico
(cambios
ultraestructurales),
después lesiones visibles al microscopio óptico y
después cambios a nivel macroscópico. Esta es la
cronología básica de una agresión.
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR
Anteriormente hemos hablado de las causas de la lesión celular pero en este apartado seremos más detallados
con ciertas causas. Imaginemos que tenemos una situación de isquemia (por ejemplo, por una obstrucción
trombótica de una arteria coronaria). En este caso, esta isquemia altera las mitocondrias (bajada del ATP) y
además, provoca un aumento del calcio intracelular. Ambas situaciones alteran la síntesis de fosfolípidos (o los
degradan), y alteran el citoesqueleto.
Como ya hemos dicho, la necrosis celular suscita una reacción inflamatoria con reclutamiento de PMN. Estos
leucocitos producen ROS, que provocan una peroxidación lipídica de la membrana, que también dañan la
integridad de la célula.
En la siguiente imagen vemos una necrosis miocárdica incipiente. Vemos necrosis marginal de las bandas de
contracción. La necrosis también se manifiesta con acidofilia, y una pérdida de los núcleos.
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RADICALES LIBRES




Son moléculas reactivas que tienen un número impar de electrones en las órbitas periféricas
Cualquier compuesto se transforma en un radical libre al ganar o perder un electrón.
Se trata de radicales activados del oxígeno, tóxicos, que provocan reacciones autolíticas.
Existen diferentes tipos de radicales libres (ERO o ROS por sus siglas en inglés): radical anión
superóxido (02), radical hidroperoxilico (HO2), peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroxílico (OH) y
radical peróxido (ROO). Ahora bien también existen agentes inactivantes de los radicales libres como
los antioxidantes (vit. A, vit. E y ácido ascórbico), enzimas como la catalasa, glutatión oxidasa, y por
último sustancias como el hierro y el cobre que catalizan la formación de radicales libres.
ERO: ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO


Causas de la generación de radicales libres:
 Administración de oxígeno terapéutico, en las UCIs, broncópatas que requieren oxigenoterapia
etc.
 El proceso de inflamación. Los PMN liberan ROS, como ya hemos visto.
 La reperfusión de un tejido que esta isquémico: es la lesión llamada por isquemia-reperfusión
 Por toxicidad química
 Radioterapia
 Carcinogénesis
 Envejecimiento
Los radicales libres provocan tres procesos por los que daña la célula:
1. Peroxidación lipídica de membranas
2. Modificación oxidativa de proteínas
3. Lesión en el DNA
LESIÓN DE ISQUEMIA/REPERFUSIÓN
El restablecimiento del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos pueda dar lugar a la recuperación de las
células que presentan lesión reversible. Dependiendo de la intensidad y duración del proceso isquémico, un
número variable de células puede presentar muerte celular después de que se restablece el flujo sanguíneo,
debido a necrosis y a apoptosis. Con frecuencia los tejidos afectados presentan infiltrados por neutrófilos. En
determinadas circunstancias la lesión se puede iniciar durante la reoxigenación debido al aumento en la
generación de radicales libres del oxígeno. Como ejemplos: una persona que sufre un IAM, que después va a
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una unidad de hemodinámica donde le dan vasodilatadores y anticoagulantes, durante la reperfusión de los
tejidos afectados, se está produciendo un daño celular; otro ejemplo lo tenemos con los órganos que tenemos
en “isquemia fría” (se mete el órgano en una nevera a baja temperatura para que aguante mejor la isquemia)
antes de ser trasplantados a un paciente receptor. Al trasplantarlo y reperfundirlo con sangre, el órgano sufre.
En el caso de las lesiones post-reperfusión en los órganos trasplantados puede deberse a:




El flujo restablecido baña las células comprometidas con ion calcio, que es muy tóxico en estos casos. El
aumento el calcio intracelular provoca lesión.
En la zona lesionada acudan células inflamatorias: liberación de radicales libres, peroxidación de
membranas, alteración de la permeabilidad mitocondrial.
Las mitocondrias dañadas pero viables no reducen por completo el oxígeno y por tanto aumentan la
síntesis de radicales libres.
La activación del sistema del Complemento unido a Ac IgM
Siempre que se va a llevar a cabo un
trasplante, se hace una biopsia pre y
post-trasplante. En este caso, es una
PBH (Punción para Biopsia Hepática
post-trasplante y post-reperfusión). Así
vemos, cómo de leve es la lesión por
reperfusión. Aquí vemos hepatocitos
hinchados, agregados de PMN y cierta
necrosis con picnosis nuclear.
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ENVEJECIMIENTO
El envejecimiento celular es consecuencia de un deterioro progresivo de la función y viabilidad celular causado
por alteraciones genéticas y acumulación de lesiones celulares y moleculares por los efectos de exposición a
influencias exógenas. Los cambios implicados en el envejecimiento celular son:
1. Menos replicación celular: tras un número fijo de divisiones, todas las células somáticas quedan
detenidas en un estado terminal de no división denominado senescencia. Se sabe que las células de los
pacientes más mayores tardan más en replicarse. Un ejemplo se detecta en el síndrome de Werner
(progeria del adulto) donde se
produce un defecto en la replicación
del ADN (defecto en las ADN
helicasas
implicadas
en
la
replicación-reparación del ADN)
Hay una disminución de la capacidad
de división celular. El paciente de la
foto tiene 36 años. Este síndrome
cursa con envejecimiento prematuro,
cataratas, esclerodermia (aumento
del colágeno en la dermis) y úlceras
crónicas en extremidades.
Una de las enzimas más importantes que participa en el envejecimiento celular es la telomerasa (enzima de la
inmortalidad) la cual es la encargada de reparar los telómeros tras cada división. Actualmente es indicadora de
la malignidad de los tumores, a mayor cantidad de telomerasa incrementa la malignidad del tumor (ahora se
intenta crear fármacos anti-telomerasa para que los tumores pierdan su capacidad proliferativa).
2. Acumulación de lesiones metabólicas y genéticas
La vida de una célula viene determinada por un equilibrio entre las lesiones secundarias a los acontecimientos
metabólicos que suceden dentro de la célula y las respuestas compensadores moleculares que permitan
reparar estas lesiones
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3. Restricción calórica y “sirtuinas”
La restricción de la ingestión de calorías disminuye los niveles de lesión oxidativa, retrasa las alteraciones
relacionadas con la edad e incrementa el ciclo vital máximo en los mamíferos. El mecanismo de acción viene
mediado por una familia de proteínas llamadas sirtuinas que fomentan la expresión de varios genes cuyos
productos aumentan la longevidad, las sirtuinas tienen como función:




Aumentan la actividad metabólica
Reducen la apoptosis
Inhiben los efectos lesivos de los radicales libres de oxígeno
Aumenta la sensibilidad a la insulina
LESIONES QUÍMICAS
La toxicidad por sustancias químicas sigue siendo un problema para la medicina clínica y una limitación para el
tratamiento farmacológico. El hígado es el principal órgano que se encarga del metabolismo de las sustancias
exógenas que entran en el organismo.
Es importante saber que el hígado no el único órgano que se encarga del metabolismo de los fármacos y otros
productos químicos, sino que también pueden hacer este proceso el riñón, el plasma, el pulmón, el intestino…
Estos productos químicos pueden provocar daño celular que en ocasiones reversible y en otras irreversible.
Pueden actuar de forma:


Directa: por combinación del químico con componentes moleculares esenciales de la célula, destruirla.
Por ejemplo el cianuro, el cloruro de mercurio, algunos fármacos quimioterapéuticos…
Indirecta: el producto químico no es tóxico hasta que se metaboliza y se convierte en un metabolito
tóxico reactivo. En muchas ocasiones intervine el citocromo P450 del REL (orgánulo más afectado) del
hígado y de otros órganos. El mecanismo de lesión indirecto también se ve aumentado por la
producción de radicales libres de oxígeno por parte de los metabolitos.
Lesiones por fármacos terapéuticos
Tratamiento hormonal sustitutivo
La menopausia normalmente se produce alrededor de los 50 años. Hay casos de mujeres post-menopaúsicas
precoces y estas pueden recibir tratamiento hormonal con estrógenos y progesterona. Así se intenta alargar el
ciclo vital ovárico. El tratamiento con THS tiene efectos secundarios a tener en cuenta como:


Aumento del riesgo de cáncer de mama
Incrementa el riesgo de aparición de tromboembolias venosas profundas (TVP) en las extremidades
inferiores y en consecuencia probable tromboembolia pulmonar (TEP)
Cabe destacar que el THS tiene un efecto protector sobre arterioesclerosis
Anticonceptivos orales
Los principales problemas son:




Riesgo de tromboembolia x3
Aumento del riego de IAM, sobretodo en mujeres menores de 35 años y fumadoras
Aumenta la predisposición a padecer cáncer de endometrio y ovario
Pueden aparecer adenomas hepáticos (benigno) o hiperplasia nodular focal hepática
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Esteroides anabolizantes
Normalmente se usan para el aumento de la masa corporal de atletas ya que potencias las vías anabólicas.
Algunos de sus efectos adversos son:


Parada del crecimiento
Acné, ginecomastia, atrofia testicular pudiendo llegar a la esterilidad.
Paracetamol
El paracetamol es un analgésico AINE muy utilizado y por eso hemos de ser conscientes de que puede tener un
efecto tóxico a partir de los 15-25 gr, llevando a una insuficiencia hepática aguda con 30% de mortalidad,
además de una necrosis centro/panlobulillar (donde más se metabolizan los fármacos) cuyo tratamiento sería
un trasplante hepático.
Aspirina (aas)
También es un fármaco muy utilizado, pero en exceso hay que tener en cuenta que puede producir:


Gastritis erosiva aguda, hemorragias, úlceras
Nefropatía analgésica: nefritis intersticial y necrosis papilar.
Lesiones por sustancias no terapéuticas
Cocaina/crack
A nivel fisiológico produce:




Efectos cardiovasculares como taquicardia, hipertensión, vasoconstricción, dilatación de cavidades
cardiacas (insuficiencia cardiaca). Son las más importantes
Perforación del tabique nasal
Fibrosis pulmonar y disminución de la capacidad de difusión pulmonar
Miocardiopatía dilatada
Heroína
Sus efectos adversos son:




Puede provocar muerte súbita
Lesiones pulmonares como edema agudo, infecciones con abscesos, e inflamaciones granulomatosas a
cuerpo extraño como puede ser el talco (que es un adulterante común de la heroína).
Infecciones: endocarditis de la válvula tricúspide (siempre que haya endocarditis TRICUSPÍDEA, no
mitral, no aórtica, pensaremos en un enfermo drogodependiente de heroína), hepatitis víricas por
compartir agujas
Renales: amiloidosis, glomerulonefritis focal, síndrome nefrótico
Marihuana
Es una droga de abusos, tiene efectos beneficiosos sobre las nauseas y también efectos analgésicos, resulta útil
para pacientes que reciben quimioterapia. Por otro lado es un potente cancerígeno, incluso más que el tabaco
(tres veces más).
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Iris Guadalupe Grau
Efectos del tabaco
Es el responsable del 90% de los cánceres de pulmón incluyendo
fumadores activos y pasivos


Fumar un paquete al día durante 20 años equivale a 20
paquetes/año
Para determinar si un paciente es fumador pasivo se mide la
cotinina, un metabolito de nicotina en sangre.
Los efectos del tabaco son:



Cáncer de pulmón, esófago, páncreas y vejiga. Pacientes
susceptibles de trasplante pulmonar.
Aterosclerosis sistémica aumentando el riesgo de infarto
agudo de miocardio
Patología pulmonar grave como enfisemas o bronquitis
crónica
Lesiones producidas por radiación ionizante
Las radiaciones ionizantes actúan sobre las moléculas de agua del cuerpo, formando radicales hidroxilo, que
provocan lesión celular (de las membranas, del ADN). Si se compromete el ADN entonces también se
compromete su replicación celular).
Las radiaciones afectan al feto y a las células germinales. Las radiaciones ionizantes son agentes teratogénicos y
carcinógenos, nunca son inocuas. Las células más susceptibles son aquella que tienen un alto turn-over, es
decir, alta tasa de recambio y replicación celular. Entre ellas encontramos:
1.
2.
3.
4.
Gónadas
Médula ósea
Tejido linfoide y tejidos hematopoyéticos
Mucosa gastrointestinal
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Iris Guadalupe Grau
A continuación, adjuntamos dos diapositivas que por falta de tiempo no se comentaron en clase:
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