Caracterización de los diferentes territorios microcirculatorios

Caracterización de los diferentes territorios microcirculatorios durante el
postoperatorio de cirugía intestinal
INTRODUCCIÓN Y RELEVANCIA
El fallo multiorgánico (FMO) se define como la disfunción progresiva de dos o
más órganos que ocurre luego de la disrupción de la homeostasis (1), y es la causa más
frecuente de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UTIs) (2). En general, a mayor
número de fallas orgánicas, mayor es la mortalidad. La sepsis severa, el shock séptico y el
shock perioperatorio son las causas más frecuentes de FMO (2). En pacientes quirúrgicos
de alto riesgo, Shoemacker y cols. demostraron que el pronóstico de los mismos depende de
la magnitud del shock perioperatorio (3). En un estudio que se realizó en 217 pacientes con
síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA), el shock perioperatorio fue, luego de la
sepsis, la etiología más frecuente (4).
Es probable que la hipoxia tisular juegue un rol predominante en el desarrollo de
FMO. Por ende, la oxigenación tisular adecuada es un determinante mayor de las funciones
orgánicas y la sobrevida en UTI. El mantenimiento de una función orgánica normal
requiere de la integración de los sistemas cardiovascular, respiratorio y hematopoyético
para garantizar una adecuada entrega de oxígeno a los tejidos. Cuando el transporte de
oxígeno (DO2) es adecuado, las necesidades metabólicas del mismo están completamente
satisfechas y el metabolismo se desarrolla aeróbicamente. En estas condiciones, el consumo
(VO2) equipara los requerimientos metabólicos de oxígeno, que son a su vez, sus
principales determinantes. Si el DO2 se vuelve limitado, el VO2 celular disminuye y se
vuelve dependiente de la disponibilidad. Este proceso puede llevar a disfunciones celulares
y orgánicas y si se prolonga resulta en daño irreversible que conduce a la muerte celular.
Por lo tanto, el mantenimiento de un DO2 adecuado es fundamental para la sobrevida
celular. Consecuentemente, la rápida detección y corrección de la hipoxia tisular es crucial
(5).
El desarrollo del fallo multiorgánico en la sepsis y el shock está estrechamente
relacionado con alteraciones en la microcirculación (6). Los pacientes sépticos presentan
severas alteraciones de la microcirculación sublingual, que consisten fundamentalmente en
una disminución de los capilares perfundidos. Estos trastornos en la perfusión
microcirculatoria sublingual son más graves en los no sobrevivientes. De hecho, la mejoría
del flujo microcirculatorio durante las primeras 24 horas es, junto con el lactato, uno de los
mejores factores predictivos de sobrevida. Actualmente, el desarrollo de nuevas tecnologías
permite la evaluación directa y no invasiva de la microcirculación en pacientes. Esto no
sólo aporta información hasta ahora desconocida sobre la fisiopatología de la enfermedad,
sino que también puede contribuir al monitoreo del tratamiento de la sepsis y su terapéutica
(6).
EVALUACIÓN DE LA MICROCIRCULACIÓN
Debido a que las anormalidades de la perfusión microvascular juegan un rol
significativo en las alteraciones de la oxigenación tisular, se ha puesto un gran énfasis en la
búsqueda de técnicas que evalúen la oxigenación tisular y la microcirculación.
Recientemente se ha introducido, validado y aplicado clínicamente un nuevo método para
la observación de la microcirculación (Orthogonal Polarization Spectral Imaging, OPS
imaging). Esta
técnica genera imágenes de alta definición sin el uso de contrastes
fluorescentes (7). Una versión mejorada del OPS es el SDF (sidestream dark field –SDFimaging device, Microscan®, MicroVision Medical, Amsterdam, Netherlands) (8). Las
imágenes de SDF son generadas por diodos que emiten luz verde (longitud de onda 530
nm) que penetra los tejidos e ilumina la microcirculación. Una parte de la luz es absorbida
por la hemoglobina de los glóbulos rojos haciéndolos visibles, mientras que el resto es
captado por una lente de aumento que proyecta la imagen en una cámara de video. Al ser
un pequeño aparato, se puede utilizar al lado de la cama del paciente, así como durante
cirugías y en escenarios experimentales.
DISFUNCIÓN MICROVASCULAR DURANTE LA SEPSIS Y EL SHOCK
En los últimos años ha surgido abundante evidencia que sugiere a la disfunción
microcirculatoria como la causa del FMO en la sepsis. Estudios clínicos y animales
demuestran que todos los componentes de la microcirculación, arteriolas, capilares y
vénulas, se encuentran afectados durante esta condición (9). La sepsis, especialmente la
inducida por LPS, atenúa la respuesta arteriolar tanto a los vasoconstrictores como a los
vasodilatadores, siendo el resultado neto la disminución de la resistencia periférica e
hipotensión arterial. En el extremo venular ocurren los eventos inflamatorios con activación
endotelial y sobreexpresión de moléculas de adhesión, edema y formación de pseudópodos,
acumulación de leucocitos en los órganos, adhesión y emigración de los mismos, y la
pérdida proteica secundaria. Estos eventos llevan a una respuesta inflamatoria exagerada.
La función capilar está también afectada, como lo evidencia la disminución de la O2ER
tisular.
Durante la hipoxia, la oxigenación de la microcirculación puede volverse altamente
heterogénea con unidades microcirculatorias bien oxigenadas cercanas a unidades
hipóxicas. Utilizando la técnica de Fluorescencia del NADH, Ince y cols encontraron que
estas
unidades
están
compuestas
por
capilares.
Fueron
llamadas
unidades
microcirculatorias débiles, debido a que son las primeras en volverse hipóxicas y las
últimas en recuperarse luego de un episodio de isquemia. La presencia de estas unidades
sugiere fuertemente que las mismas son ¨evitadas o salteadas¨ durante la hipoxia. Esto
puede llevar a esperar una PO2 microcirculatoria más baja que la PO2 en el extremo venoso.
El shunt de O2 en la microcirculación puede explicar la condición que ocurre en la sepsis en
donde los signos de disoxia son evidentes a pesar de una oferta de oxígeno aparentemente
adecuada (10).
De Backer y cols. describieron profundas alteraciones de la microcirculación en la
mucosa sublingual de pacientes con sepsis. Estos investigadores encontraron una
disminución significativa en el porcentaje de capilares perfundidos, debido a un aumento en
el número de capilares con flujo detenido o intermitente. Las alteraciones fueron más
graves en aquellos pacientes que fallecieron (11). Posteriormente se comprobó que las
alteraciones de la microcirculación sólo mejoraron en los sobrevivientes (12). Además, la
mejoría de la microcirculación sublingual durante el primer día fue el mejor factor
predictivo de sobrevida, en relación con otros parámetros como variables hemodinámicas y
parámetros globales de oxigenación. Por primera vez se demuestra que las alteraciones
microcirculatorias son marcadores pronósticos y de severidad, y están asociadas a la falla
multiorgánica.
La disfunción microcirculatoria no sólo ha sido encontrada en la sepsis, sino en
varios modelos de shock como el hemorrágico y el cardiogénico, y la isquemia/reperfusión.
Estas alteraciones también se han relacionado con la evolución. En modelos experimentales
de shock, las alteraciones microcirculatorias se han descripto en todos los sitios estudiados
(musculo esquelético, piel, intestino, corazón, cerebro, riñón, etc). Llamativamente, las
mismas no pudieron ser previstas por cambios en los flujos sistémicos o incluso regionales
y se correlacionaron directamente con la mortalidad (13). En un pequeño grupo de
pacientes con shock cardiogénico, las alteraciones microcirculatorias fueron más
frecuentemente constatadas en aquellos que no sobrevivieron (14).
Planteamiento
del
problema,
fundamentación
teórica.
Objetivos.
Hipotesis de estudio.
Una de las características centrales de las alteraciones microcirculatorias de la sepsis es la
heterogeneidad del flujo y la perfusión. La heterogeneidad no ocurre únicamente dentro de
cada territorio microcirculatorio sino que también puede suceder entre diferentes tejidos.
Una importante controversia relacionada con el monitoreo de la microcirculación a nivel
sublingual, es si la misma refleja los cambios en otros territorios más relevantes como la
mucosa intestinal. Esta cuestión ha sido insuficientemente estudiada.
Nuestros objetivos son:
a. Estudiar la correlación de las microcirculaciones cutánea, sublingual e intestinal,
temporalmente y en respuesta a la expansión del volumen intravascular, en el
postoperatorio de cirugía abdominal, en pacientes sépticos y no sépticos.
b. Correlacionar las alteraciones microcirculatorias con las disfunciones orgánicas. Este
objetivo es una extensión del estudio realizado en ovejas sépticas donde demostramos que
luego de la resucitación con fluidos, la perfusión de las vellosidades intestinales persiste
alterada pese a la normalización de la hemodinamia sistémica e intestinal y la
microcirculación sublingual (15).
Fundamento: En los últimos años, se ha desarrollado una importante evidencia científica
demostrando el valor del monitoreo de la microcirculación sublingual en pacientes críticos.
La microcirculación sublingual está severamente alterada en pacientes sépticos y es un
predictor de pronóstico, como se mencionó y detalló en la sección Relevancia del
problema. La microcirculación sublingual también puede contribuir al monitoreo de
intervenciones terapéuticas particulares. De Backer y cols. demostraron que la dobutamina
mejora la microcirculación sublingual independientemente de sus efectos sobre la presión
arterial y el volumen minuto cardíaco (16). Por otra parte, Dubin y cols. describieron que
los cambios hemodinámicas sistémicos pueden tener efectos variables sobre la
microcirculación sublingual, dependiendo del estado basal de la microcirculación (17).
No obstante, existen controversias sobre si los cambios microvasculares
sublinguales son representativos de los que ocurren en otros territorios, particularmente en
el intestino. En primer lugar, esto es sospechado por el origen embriológico común. En
segundo término, estudios clínicos y experimentales muestran buenas correlaciones entre
las PCO2 tisulares sublinguales y gastrointestinales. Sin embargo, los estudios que
comparan directamente ambas microcirculaciones son escasos. Experimentalmente,
nosotros describimos, en un modelo de shock endotóxico y resuscitación en ovejas, la
presencia de hipoperfusión vellositaria a pesar de la normalización de la hemodinamia
sistémica e intestinal y los flujos microcirculatios sublinguales y serosos intestinales (15).
Por el contrario, Verdant y cols. encontraron una excelente correlación entre las
microcirculaciones sublingual y mucosa intestinal en un modelo de colangitis
hiperdinámica en cerdos (18). En el único estudio realizado en humanos, Boerma y cols.
demostraron una falta de correlación entre ambos territorios, en el 1er día postoperatorio en
pacientes con sepsis abdominal (19). Lamentablemente, la PIA no fue medida y la
microcirculación sólo fue evaluada con el índice de flujo microvascular. La correlación se
volvió significativa en el día 3. Boerma y cols. también describieron un comportamiento
dispar entre las microcirculación sublingual y la perfusión de la piel (20).
Objetivo: comparar los comportamientos de las microcirculaciones sublingual, mucosa
intestinal y cutánea durante el 1er día del postoperatorio de cirugía abdominal y en respuesta
a la resucitación con fluidos.
Hipótesis: los diferentes compartimientos microcirculatorios tienen una respuesta
semejante a la expansión del volumen intravascular y evolucionan temporalmente de forma
similar, pese a existir una considerable heterogeneidad entre los mismos. Asimismo, se
buscarán correlaciones entre la evolución y las alteraciones de la microcirculación en los
diferentes territorios.
Material y métodos
Pacientes: se incluirán 30 pacientes consecutivos, en el 1er día postoperatorio de cirugía
abdominal y que presenten una ostomía intestinal. Los enfermos serán divididos de acuerdo
a la presencia o ausencia de sepsis (1). Se le solicitará a cada paciente consentimiento para
participar en el estudio. Si el paciente se encontrase imposibilitado de otorgar el
consentimiento, el mismo se solicitará al familiar más cercano.
Criterios de Exclusión: se excluirán pacientes menores de 21 años, embarazadas,
pacientes
con
dificultades
técnicas
para
la
realización
de
las
mediciones
videomicroscópicas y enfermos con hipotermia central (<36°C) e isquemia atribuible a
oclusión vascular. La falta se consentimiento informado será también un criterio de
exclusión.
Mediciones: se registrarán datos clínicos y epidemiológicos (edad, sexos, puntajes
APACHE II y SOFA, balance hídrico y uso de drogas vasoactivas). Se realizarán
mediciones de signos vitales, albúmina, gases, co-oximetría e ionograma en sangre arterial
y venosa central.
Las microcirculaciones sublinguales y mucosa intestinal se estudiarán usando un
sistema de videomicroscopía (8). Diferentes precauciones y pasos específicos se seguirán
para obtener imágenes de adecuada calidad y asegurar una buena reproducibilidad. La
adquisición de los videos y el análisis de las imágenes las realizarán investigadores
entrenados. Se obtendrán imágenes estables de al menos 20¨ evitando artefactos de presión
por medio de una computadora portátil y un conversor analógico/digital de video
(ADVC110, Canopus Co, San Jose, CA, USA). Las imágenes de SDF se adquirirán en por
lo menos 5 sitios diferentes en cada mucosa. Se verificarán el foco adecuado y el ajuste de
contraste. Las imágenes de pobre calidad serán descartadas. La secuencia entera se
empleará para determinar las características semicuantitativas del flujo sanguíneo
microvascular, particularmente la presencia de flujo detenido e intermitente. Los videos
serán analizados en forma ciega y al azar usando diferentes métodos. En primer lugar, se
usará un puntaje semicuantitativo previamente validado (21). El mismo distingue ausencia
de flujo (0), flujo intermitente (1), flujo enlentecido (2) y flujo continuo (3). Un valor se
asignará a cada vaso individual. El puntaje global, llamado índice de flujo microvascular
(MFI), es el promedio de los valores individuales. Para cada paciente, se promediarán los
valores de cinco videos. Además, la densidad vascular se cuantificará como el número de
vasos/mm2. Para determinar la heterogeneidad de la perfusión, se calculará el índice de
heterogeneidad del flujo como el mayor MFI menos el menor MFI divididos por el MFI
promedio. Finalmente, se calcularán el porcentaje de vasos perfundidos y la densidad
vascular perfundida. Estas cuantificaciones se harán en los diferentes grupos de vasos
acorde a su diámetro: pequeños (capilares), 10 a 20 μm; medianos, 21 a 50 μm; y grandes,
51 to 100 μm. Adicionalmente, la microcirculación se analizará con un software aplicado
para medir la densidad vascular y la velocidad de los glóbulos rojos en vasos individuales
(22).
La evaluación de la perfusión cutánea se realizará a través de los siguientes
métodos: 1) Diferencias de temperatura central-periférica medidas por termistores rectales
y cutáneos. Estas incluirán las diferencias con la cara ventral del primer dedo del pie y el
lado radial del antebrazo en un punto equidistante de la muñeca y el codo (23). 2) Tiempo
de relleno capilar (retorno al color normal) medido con un cronómetro después la
aplicación de una presión firme a la falange distal del dedo índice durante 15” 3) Índice de
perfusión periférica (IPP) medido como la relación entre los componentes pulsátil y no
pulsátil de la señal oximétrica de pulso (24).
Procedimiento: los pacientes serán evaluados durante el primer día postoperatorio en un
momento en que los médicos tratantes consideren la necesidad de expansión del volumen
intravascular, considerando la presencia de hipotensión arterial, taquicardia, livideces,
hiperlactacidemia o alguna otra evidencia de hipoperfusión tisular. En ese momento se
practicarán mediciones basales que incluyen evaluación de la perfusión periférica,
videomicroscopía sublingual y del estoma intestinal, signos clínicos y determinaciones
sanguíneas. Finalizadas las mismas se administrarán 500 cc de solución al 6% de
hidroxietilalmidón en solución fisiológica. Veinte minutos después de terminada la
infusión, se realizarán nuevas mediciones que se repetirán durante el 2do día postoperatorio.
Cálculo del tamaño de la muestra:
De acuerdo a la información disponible, el MFI esperable en sujetos sin alteraciones de la
microcirculación es de 3. En cambio en sujetos sépticos, el MFI varía de 1.6 (25) a 2.2 (26).
Siendo más conservadores y esperando una alteración más modesta se realizó el cálculo del
tamaño de la muestra de la siguiente forma:
MFI m1 esperable en sujetos sin alteraciones: 3
MFI m2 en pacientes sépticos: 2.6
Diferencia de medias (m2-m1): 0.4
DS: 0.3
Muestra: d= [m1-m2]/s= 1.33
Poder= 85%
Nivel alfa= 0.05 (test a dos colas)
N por grupo: 12
Tomando en cuenta la posible pérdida de datos o videos no analizables por el software
debido a defectos técnicos, se extiende el número de pacientes a incluir a 30.
Análisis de los datos: se analizará la distribución de los datos y consecuentemente se
analizarán con ANOVA o test no paramétricos. Se buscarán correlaciones entre los
diferentes territorios.
Cronograma del estudio y tiempo estimado hasta obtener resultados: Se comenzará a
incluir pacientes en el próximo mes. En el sanatorio se realizan al menos 5 cirugías de
colon por semana, algunas de las cuales presentan ostomías temporarias o definitivas. Por
otro lado, tenemos una tasa de cirugía abdominal de urgencia que oscila a lo largo del año,
pero no es menor en promedio a 1 caso por semana. Por lo tanto esperamos incluír la
totalidad de los pacientes en un período de 6 a 8 meses.
La mayor limitación está dada por el tiempo que se requiere para analizar los videos. En
efecto, cada video requiere un tiempo de al menos 30 minutos y en muchos casos 60
minutos para finalizar un estudio completo de la microcirculación. En cada región
(sublingual y ostoma intestinal) se analizarán 3 a 5 videos por cada punto de medición
(basal, luego de la expansión y a las 24 hs de la primera medición). Es decir que se
obtendrán alrededor de 24 videos por paciente y unos 720 videos en el protocolo completo.
Sin contar el tiempo de recolección de los datos, los tiempos de medición, solamente el
análisis de los videos supondrá como mínimo 360 horas (30 minutos por video) de análisis
para cada operador bien entrenado.
Implicancias y Posibles interpretaciones: Los resultados de este estudio podrían resultar
clínicamente relevantes. Si se confirmara que el comportamiento de la microcirculación
sublingual refleja el de la microvasculatura intestinal, se facilitaría el monitoreo de los
pacientes críticos ya que el acceso a la mucosa sublingual es directo, sencillo y no invasivo.
Si por el contrario surgieran divergencias importantes, se enfatizaría la necesidad de
completar la evaluación de la perfusión tisular con otros enfoques tales como la tonometría
gastrointestinal o la microcirculación rectal. Además este estudio contribuirá a un mejor
conocimiento de la relación entre la evaluación tradicional de la perfusión periférica
(cutánea) con otros territorios microcirculatorios (sublingual e intestinal).
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