Gripe aviar. Una amenaza constante para el ser humano

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EDITORIALES
Gripe aviar. Una amenaza constante para el ser humano
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Jordi Reina
Unidad de Virología. Centro de Referencia de la Gripe Illes Balears. Servicio de Microbiología Clínica. Hospital
Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. España.
Las aves acuáticas salvajes migratorias (patos y ánades en
general) constituyen el reservorio natural del virus gripal tipo
A (influenzavirus tipo A). En estos animales se han descrito
y aislado todos los subtipos conocidos de este virus1-3. Los
subtipos se establecen en función de las características antigénicas y genéticas de dos de las glucoproteínas virales de
superficie. En la actualidad se conocen 15 subtipos para la
hemaglutinina (H1-H15) y 9 para la neuraminidasa (N1N9); cada cepa de gripe A es el resultado de la combinación de un subtipo H y otro N4,5. Los subtipos H1N1, H2N2,
H3N2 y H1N2 del virus gripal A son los que han mostrado
capacidad para infectar al ser humano de una forma epidémica durante los últimos años1,3,6. Las epidemias actuales
de gripe humana están producidas por el virus gripal A
(H1N1 y H3N2) y el virus gripal B (reservorio humano); es
por esto que las vacunas antigripales son trivalentes y contienen estos componentes1,2,6.
Desde sus reservorios naturales, los diferentes virus gripales
pasan a los animales de granja (gallinas, pollos, patos, cerdos...), donde el virus gripal se reproduce y se excreta en
grandes cantidades por las heces (no por el tracto respiratorio), contaminando el suelo, el polvo y las aguas ambientales2,7. Las aves de corral adquieren la infección al entrar en
contacto con las heces de los ánades salvajes; ésta se difunde masivamente por vía aérea e infecta a otras aves por
vía respiratoria. A partir de ahí se extiende al resto de aves
de corral y a otros animales de la granja. La extensión a
otras granjas se produce por vía aérea (a partir de las aves
domésticas infectadas o de las salvajes portadoras) o a través de elementos contaminados con heces (calzado, vehículos). Los roedores también podrían participar en la expansión del brote. El riesgo de adquisición de la infección, a
partir de las aves salvajes, es mucho mayor en aquellas
granjas en las que las aves de corral se mueven libremente
y beben de charcos o aguas estancadas, a las que también
acceden las aves salvajes2,7,8. Todo esto da lugar a la aparición y el desarrollo de la enfermedad denominada gripe
aviar2,3.
La gripe aviar, también llamada peste aviar, es una enfermedad infecciosa causada por el virus gripal aviar tipo A,
que afecta preferentemente y en forma de brotes epidémicos a las diferentes especies de aves y, en menor medida, a
los cerdos. Aunque la mayoría de las especies aviares son
susceptibles a este virus, las aves domésticas lo son muy
especialmente, lo que provoca en ellas brotes epidémicos
masivos. La enfermedad aviar tiene dos formas clínicas de
presentación: a) la forma leve o moderada, que se caracteriza básicamente por una escasa mortalidad y, sobre todo,
Correspondencia: Dr. Jordi Reina.
Unidad de Virología. Centro de Referencia de la Gripe Illes Balears.
Servicio de Microbiología Clínica. Hospital Universitario Son Dureta.
Andrea Doria, 55. 07014 Palma de Mallorca. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 5-2-2004; aceptado para su publicación el 11-2-2004.
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por una importante reducción en la producción de huevos,
y b) la forma grave, reconocida por primera vez en Italia en
1878, que se caracteriza por su elevada contagiosidad y
mortalidad (alcanza tasas del 80-100%)2,3,9,10.
Las dos formas clínicas de presentación de la gripe aviar están causadas por dos tipos distintos de cepas virales. La forma leve la producen las cepas denominadas de baja patogenia o LPAI (low pathogenic avian influenza), mientras que
las formas graves están causadas por las cepas de elevada
patogenia o HPAI (high pathogenic avian influenza)9,11. La
diferencia entre ellas se puede establecer inicialmente a través del «subtipado»; hasta la fecha, los únicos subtipos que
han mostrado el carácter HPAI han sido el H5 y el H7. Además del «subtipado», es preciso demostrar in vivo la letalidad de las cepas aviares; para ello se inoculan por vía intravenosa en pollos de 4-6 semanas y, si provocan la muerte
del 75% de los animales, se consideran cepas HPAI. Finalmente, es conveniente realizar la secuencia genética y/o de
aminoácidos del gen de la hemaglutinina, especialmente en
la zona designada como péptido conexión, y comprobar la
sustitución de los aminoácidos normales por otros de tipo
básico. Estos cambios, debidos a mutaciones puntuales
acumulativas, facilitan que cualquier proteasa del organismo pueda activar la proteína H y se produzcan infecciones
diseminadas con elevada tasa de mortalidad. En las cepas
humanas y aviares LPAI, la proteína H sólo puede ser activada por las proteasas del tracto respiratorio y, por lo tanto,
sólo se producen fenómenos patológicos en este territorio
orgánico9,11.
Durante mucho tiempo se había creído que las cepas causantes de la gripe aviar, no sólo las H5 y H7, no podían infectar al ser humano, ya que existe lo que se ha denominado una barrera interespecies o restricción de huésped. Esta
hipótesis se basaba en que las cepas aviares utilizan en la
célula huésped el receptor celular formado por un ácido Nacetilsiálico unido a una galactosa mediante un enlace de
tipo (α2,3) (NeuAcα2,3Gal). Por otro lado, en los seres humanos, las cepas gripales utilizan preferentemente los receptores celulares que contienen sialil-oligosacáridos terminados con un ácido N-acetilsiálico unido a una galactosa
mediante un enlace de tipo (α2,6)(NeuAcα2,6Gal). Las células del epitelio respiratorio humano contienen, predominantemente, restos de NeuAcα2,6Gal, mientras que el tracto intestinal de las aves (en donde se replican las cepas aviares)
contienen, predominantemente, restos de NeuAcα2,3Gal.
Sin embargo, el tracto respiratorio de los cerdos contiene
ambos tipos de receptores, lo que explica la susceptibilidad
de estos animales, tanto a las cepas aviares como humanas, y que se considere a estos animales como huésped intermediario en el cual las cepas aviares se humanizarían y,
posteriormente, podrían infectar sin dificultades al ser humano. La mayoría de las cepas gripales pandémicas humanas conocidas se han originado a partir de la mezcla y del
intercambio genético ocurrido en los cerdos1-3,8,9.
Sin embargo, en diciembre de 1997 se pudo comprobar por
primera vez que algunos subtipos gripales tipo A eran capaMed Clin (Barc) 2004;122(9):339-41
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ces de infectar directamente al ser humano sin necesidad
del paso intermedio por el cerdo. La epidemia humana causada por el virus gripal A (H5N1) que ha tenido lugar este
año en Hong Kong fue la demostración del error conceptual
que se mantenía desde antiguo12,13. La infección afectó a 18
personas, la mayoría niños, de las que fallecieron 6 (30%)
por infección pulmonar y diseminada por la cepa aviar
H5N1 caracterizada como HPAI14. A partir de este momento se estableció la necesidad de realizar un control epidemiológico no sólo los brotes epidémicos de gripe en humanos, sino también en las aves domésticas. Este brote
humano estuvo precedido por otros brotes epidémicos aviares, causados por la misma cepa gripal, que tuvieron lugar
algunos meses antes, lo cual hace pensar que su pronta detección podría haber predicho la afectación humana posterior.
En la actualidad estamos viviendo una pandemia de gripe
aviar causada de nuevo por una cepa A (H5N1) del tipo
HPAI que afecta a más de 10 países del sudeste asiático.
Aunque su origen no está confirmado, parece que podría
haberse originado en el sur de China, si bien los primeros
casos se declararon oficialmente en Corea del Sur (diciembre, 2003) y la pandemia se extendió rápidamente a la mayoría de los países circundantes15,16. Esta forma tan rápida
de expansión de la infección gripal entre las aves domésticas no se había observado anteriormente y hace pensar en
una cepa H5N1 de elevada capacidad de infección, difusión y alta resistencia a las condiciones ambientales. Como
se ha mencionado, es muy posible que las aves migratorias
salvajes hayan sido las responsables iniciales de la infección
en las aves domésticas, así como, en parte, de la diseminación entre granjas y probablemente, aunque debe demostrarse definitivamente, entre países limítrofes16-18.
¿Por qué debe preocuparnos esta pandemia de gripe aviar A
(H5N1)? La respuesta es múltiple. En primer lugar, porque
ya ha causado el fallecimiento de por lo menos 10 personas,
preferentemente niños, y por lo tanto ha mostrado capacidad
patogénica y letalidad en el ser humano. Se ha confirmado
de nuevo la posibilidad de infección directa, sin intermediario, desde las aves al ser humano. Por suerte, no parece que
todavía sea capaz de transmitirse —como ocurrió en la epidemia de 1997—, al menos con eficacia, de persona a persona, y en todos los casos se ha comprobado la existencia
de un contacto directo con las aves infectadas15,16.
Las cepas analizadas genéticamente indican que todos sus
genes son de origen aviar y, por lo tanto, aún no han adquirido genes humanos, que facilitarían el proceso de infección
en este huésped. También ha demostrado que es ligeramente diferente de la cepa H5N1 de la epidemia de Hong
Kong y que las vacunas obtenidas con esta cepa no tienen
eficacia protectora, incluso podrían haber facilitado la diseminación y adaptación humana. Los estudios que se realizaron con las cepas de 1997 mostraron que el subtipo H5
HPAI presenta una elevada capacidad y facilidad para la
adquisición e intercambio de genes con otras cepas aviares
e incluso humanas; parece ser el subtipo con mayor eficacia en este proceso14,17.
A pesar de que el número de personas infectadas es escaso, sí parece obvio que cuanto mayor sea la pandemia de
gripe aviar y afecte a un mayor número de aves y países, se
incrementa la posibilidad de contactos directos entre personas y aves infectadas. Por lo tanto, las actuaciones urgentes
que deben implementarse en estas situaciones son, básicamente, las siguientes: a) sacrificio masivo de todas las aves
domésticas infectadas o que convivan con ellas y poner a
las granjas en cuarentena. La cepa A (H5N1) se destruye
fácilmente por calor (56 ºC durante 3 horas) y por la mayo-
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Med Clin (Barc) 2004;122(9):339-41
ría de los desinfectantes. Los estudios realizados en 1997
demostraron que de un gramo de estiércol contaminado se
podía obtener suficiente cantidad de virus para infectar a un
millón de aves, y b) restricciones en el movimiento de aves
vivas y, probablemente, sacrificadas sin control, dentro y
fuera de los países afectados por la pandemia gripal15,16,19.
La unión europea ha procedido a prohibir la importación de
aves muertas y vivas procedentes de los países afectados20.
Estas mismas medidas de control se aplicaron en la epidemia de gripe aviar A (H7N7) ocurrida en Holanda y Bélgica
en 2003 y consiguieron frenar su diseminación. En este episodio también se produjeron infecciones humanas directas
aunque con baja morbilidad (unos 83 casos de conjuntivitis
y el fallecimiento de un veterinario por neumonía gripal)21.
¿Qué medidas deben aplicarse para evitar las infecciones
humanas por la cepa aviar? El sacrificio masivo de aves es
un elemento esencial, pero comporta un incremento en el
riesgo de contacto directo con ellas en las personas que lo
realizan. Por ello, y tal como se realizó en la epidemia del
2003, es muy importante que las personas implicadas tomen las medidas de protección y bioseguridad adecuadas
que impidan su infección directa17,19,21.
Por otro lado, la administración de antivirales a las personas
de riesgo se mostró eficaz en la prevención humana de la
epidemia holandesa. Por lo general, las cepas gripales aviares son resistentes a los inhibidores de la proteína M2
(amantadina y rimantadina), tal y como se ha observado en
la cepa actual A (H5N1), por lo que se recomienda utilizar
un inhibidor de la neuraminidasa (oseltamivir, 75 mg, 2 veces al día durante 5 días) al que son sensibles la mayoría de
estas cepas17,21.
Como se ha mencionado, la cepa aviar A (H5N1) ha mostrado gran capacidad de intercambio genético. El peligro
más grave para el ser humano es la adquisición de genes
de este huésped y el desarrollo de capacidad para infectarlos y, más importante, para transmitirse de persona a persona. Para que esto ocurra es imprescindible que se produzca
una coinfección entre la cepa aviar A (H5N1) y una cepa
gripal A humana en un ser humano. A partir de esta coinfección, teóricamente, podría surgir una cepa aviar-humana
capaz de iniciar una verdadera pandemia de gripe A humana. Esto es lo que más preocupa a las autoridades sanitarias mundiales, y con el objetivo de minimizar este riesgo se
preconiza la vacunación de las personas sanas con la vacuna antigripal humana trivalente recomendada en la temporada actual. Cuanta mayor población humana esté protegida frente a los virus humanos, menos posibilidades de
coinfecciones y de mezcla de cepas. Con ello no evitaremos
las infecciones directas por la cepa aviar pero sí la posible
aparición de una cepa aviar humanizada.
La única forma eficaz de evitar y minimizar las infecciones
humanas por la gripe aviar sería la vacunación de la población humana con la cepa A (H5N1). Sin embargo, en estos
momentos su obtención es bastante problemática. En primer lugar, porque las diferencias antigénicas de la cepa actual con la de 1997 son lo suficientemente importantes
como para que no pueda utilizarse como cepa vacunal. Y
en segundo lugar, la elevada patogenia (HPAI) de la cepa
actual no permite utilizar los métodos de elaboración de vacunas que utilizan el crecimiento del virus en huevos embrionados. Las vacunas deberán elaborarse mediante ingeniería genética, utilizando la metodología de genética
reversa para insertar el gen de la hemaglutinina (H5) en
una cepa receptora22. Este proceso es mucho más laborioso
y, además, no acorta excesivamente el período de 4-6 meses necesario para la elaboración y distribución masiva de
una nueva vacuna23.
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La posibilidad de que se produzca una expansión mundial
de la pandemia de gripe aviar A (H5N1) y la demostración
de infecciones humanas por esta cepa en Vietnam ha determinado que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declarara en enero el pase al nivel F.0-NP.2 (fase interpandémica 0, nivel de preparación 2). La F.0-NP.2 es la situación
en que se detecta que una nueva cepa gripal o subtipo
(H5N1) ha producido 2 o más casos de infección en humanos confirmados en diferentes países, pero sin una demostración definitiva de la existencia de transmisión de persona
a persona. Una alerta similar (F.0-NP-2) fue declarada por
la OMS ante el brote de gripe aviar A (H7N7) en Países Bajos-Bélgica. En esta fase, la OMS se compromete a apoyar a
las diferentes autoridades nacionales en la investigación
epidemiológica de los posibles brotes, promover y potenciar
la vigilancia epidemiológica regional, iniciar el desarrollo de
cepas candidatas a la elaboración de vacunas y analizar,
antigénica y genéticamente, las cepas para la elaboración y
posterior distribución de reactivos para el diagnóstico específico de esta infección.
A la vista de la situación actual, es muy importante reforzar
y actualizar todos los sistemas de control y vigilancia epidemiológica y virológica frente a la gripe, tanto humana (redes
centinela de vigilancia de la gripe)24 como animal (sanidad
animal). Asimismo, debería iniciarse la fase de puesta en
marcha y desarrollo del plan de actuación frente a una gripe
pandémica que se elaboró en 2002 y del que existe un comité ejecutivo25 nombrado en septiembre de 2003.
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