Adrenocorticosteroides y Antagonistas Adrenocorticales

Adrenocorticosteroides
y
Antagonistas Adrenocorticales
2012
Adrenocorticoesteroides
 Son moléculas esteroides producidas y
liberadas por la corteza suprarrenal
 Diagnostico y tratamiento
 La secreción esta controlada por la liberación
hipofisaria de corticotroprina (ACTH)
21
22
18
19
2
3
HO
1
4
10
5
11
9
6
12
13
14
24
20
26
23
17
16
15
25
27
8
7
H
Numeración
1
Biosintesis de Glucocorticoides y Mineralocorticoides
Relaciones estructura/actividad
 Grupos funcionales esenciales y que delinean
la actividad aldosterona o cortisol:
1. doble enlace en  4
2. C3 cetona
3. C20 cetona
• Grupos funcionales esenciales
para actividad glucocorticoide:
1. C21 hidroxil
2. C11 cetona o hidroxil
Sitios (numerados) de la estructura básica glucocorticoide
(hidrocortisona) que son modificados químicamente para producir
los agentes terapéuticos comunes- los grupos químicos
adicionados están en negrilla .
• Cortisona: grupo = 0 en posición 11.
• Fluorohidrocortisona es hidrocortisona
con un 9-  fluoruro.
• Prednisolona es hidrocortisona con un
doble enlace en posicion 1,2.
• Prednisona es cortisona con un doble
enlace en posición 1,2.
• Metilprednisolona es prednisolona con
un grupo 6  metil.
• Dexametasona es prednisolona con un
grupo 16-  metil.
• Betametasona es prednisolona con un
grupo 16-  metil.
Glucocorticoides y Mineralcorticoides
Relaciones estructura/actividad
 In vivo, C11 cetona es reducida a grupo - hidroxil. (Esta es la
razón de porqué la cortisona es activa como agente
antiinflamatorio).
•
Para glucocorticoides, el grupo C17 -hidroxil aumenta la
actividad, pero no es esencial. P. Ej., corticosterona es
activa pero carece de un grupo C17 hidroxil.
2
Análogos esteroides con actividad antiinflamatoria
Agregar fluor to C9.
9-  -fluorocortisol : 10 X mas actividad
que cortisol. Pero 125 veces la actividad
mineralcorticoide  se pierde
considerable especificidad !
Agregar doble enlace en C1.
Prednisolona (1,2-dehidrocortisol) prednisona (1,2-dehidrocortisona):
5 X compuesto madre, cortisol y
cortisona respectivamente. No cambio
en actividad mineralocorticoide
Agregar un grupo C16 metil.
Ya sea a la cara  o ,  actividad
glucocorticoide y  actividad
mineralocorticoide para una
selectividad en general aumentada.
Adrenocorticoesteroides
 Clasificación

Glucocorticoides

Mineralcorticoides

Los que tienen actividad andrógena o
estrógeno



Cortisol
Aldosterona
Dehidroepiandrosterona en su forma
sulfatada (DHEAS)
Glucocorticoides naturales - (cortisol)
 Llamado también hidrocortisona
 Efectos fisiológicos
 Regulación del metabolismo intermedio
 Función cardiovascular
 Crecimiento e inmunidad
 Sistema nervioso central regula su
síntesis y secrecion

El cual es muy sensible a
retroalimentación negativa por el cortisol
circulante y glucocorticoides exógenos
3
Glucocorticoides naturales - (cortisol)
 El cortisol se sintetiza a partir del colesterol
 Se secretan 10 a 20mg de cortisol
 Velocidad
de secreción sigue un
ritmo
circadiano, regido por pulsos irregulares de
ACTH
 Que alcanza su máximo en las 1as. horas de la
mañana y después de los alimentos
Glucocorticoides naturales
 90% se fija a la globulina fijadora de cortisol (CBG)
 5-10% queda libre
 > 30 µg/ dL CBG se satura y aumenta la
concentración de cortisol libre
 La vida media del cortisol es de 60 a 90 min
 Esta puede aumentar cuando se administra
hidrocortisona
 1/3 de cortisol se excreta en la orina
 Se conjugan con ac. Glucoronico o con sulfato
Glucocorticoides naturales
 Mecanismos de acción
Efectos mediados por receptores de
glucocorticoides ampliamente distribuidos
 Ingresa a la célula y se une al receptor
induciendo cambios conformacionales
 El complejo ligando receptor unido se
transporta hacia el núcleo donde interactúa
con DNA y proteínas nucleares

4
Glucocorticoides naturales
 Mecanismos de acción
 Se han identificado dos genes para el
receptor de glucocorticoides



Codifica al clásico receptor gluocorticoide
Codifica al receptor mineralocorticoide
Los glucocorticoides afectan la secreción
de varias hormonas

Por medio de la alteracion de los niveles de
AMPc y cambios en la polimerizacion
dinámica de la actina
Glucocorticoides naturales
 Efectos fisiológicos
Influyen en la función de la mayoría de las
células en el cuerpo
 Efectos metabólicos en la secreción o
administración se deben a las acciones
directas de estas hormonas en la célula
 efectos importantes son resultado de las
respuestas homeostáticas ocasionadas por la
insulina y el glucagon
 Efectos permisivos: en su ausencia muchas
funciones se vuelven deficientes

Glucocorticoides naturales
 Efectos metabólicos
 Tienen importantes efectos sobre carbohidratos,
proteínas y metabolismo de los lípidos
 Estimulan la gluconeogénesis
 Se requieren para la síntesis de glucógeno en
ayuno
 Aumentan los valores de glucosa
 Estimulan la liberación de insulina e inhiben la
captura de glucosa por las células musculares
 Estimulan la lipólisis
 La creciente secreción de insulina estimula la
lipogénesis
5
Glucocorticoides naturales
 Efectos catabólicos
 Poseen efectos catabólicos en:




Tejido linfoide y conjuntivo
Músculo
Lípidos
Piel
Las cantidades suprafisiologicas de
glucocorticoides originan disminución en
la masa muscular y debilidad
 Causa de osteoporosis en el síndrome de
Cushing
 En niños, reducen el crecimiento

Glucocorticoides naturales
 Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
 Reducen en gran medida las manifestaciones de
la inflamación
 Después de una dosis de glucocorticoides de
acción corta, la concentración de neutrófilos se
incrementa
 mientras que la de eosinofilos y basofilos
disminuye
 El aumento de los neutrófilos se debe al
incremento de flujo de entrada a la sangre a partir
de la medula ósea
 Y a una menor migración a partir de los vasos
sanguíneos
 Reducen la síntesis de prostaglandinas,
leucotrienos y factor activador de plaquetas
Glucocorticoides naturales
 Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Pueden reducir la expresión de
ciclooxigenasa 2
 Generan vasoconstricción cuando se aplican
directamente a la piel
 Con grandes dosis se disminuye la producción
de anticuerpos

6
Glucocorticoides naturales
 Otros efectos
 La insuficiencia suprarrenal ocasiona un
retardo notable del ritmo α y se relaciona con
depresión psiquíatrica
 Cantidades aumentadas producen trastornos
de conducta en humanos
 Grandes dosis pueden incrementar la presión
intracraneal
 Los glucocorticoides administrados de forma
crónica suprimen la liberación hipofisiaria de
ACTH, GH, TSH y LH
 Grandes dosis se relacionan con el desarrollo
de ulceras pépticas
Glucocorticoides naturales
 Otros efectos
 Promueven la redistribución de la grasa corporal
 Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la
absorción del calcio
 Incrementan la cantidad de plaquetas y eritrocitos
 En ausencia de cantidades fisiológicas de cortisol,
se deteriora la función renal
 Aumenta la secreción de vasopresina
 Desarrolla la incapacidad para excretar una carga
de agua de manera normal
 Efecto importante sobre el desarrollo de los
pulmones fetales
Glucocorticoides naturales
 Absorción rápida y completa por vía oral
 Sus acciones son similares a las del cortisol,
se fijan a las proteínas intracelulares
específicas y originan los mismos efectos
 Tienen diferentes proporciones de potencia
glucocorticoide y mineralocorticoide
7
Combinaciones de modificaciones que optimizan la actividad
antiinflamatoria
Betametasona: 25 veces
actividad de cortisol.
Dexametasona: 30 veces
Triamcinolona (un hidroxil en vez de un grupo metil) 
duración de acción < que beta y dexametasona. Potencia =
Ninguno tiene actividad mineralocorticoide.
Drogas de prescripción
Glucocorticoides de acción corta
 Acetato de Cortisona): manejo de insuficiencia adrenocortical.
 Accion:  inflamación por supresión de la migración de PMN y reversión de la
permeabilidad capilar aumentada.
•
Hidrocortisona - Cortisol  manejo de insuficiencia adrenocortical,
alivio de inflamación en dermatosis corticoide-sensibles, y tto. adjunto
de colitis ulcerativa.
Accion Intermedia
Prednisona : Indicación:
Tto. de insuficiencia adrenocortical ,
hipercalcemia, desórdenes reumáticos y de
colágeno; enf. dermatológica, ocular,
respiratoria, gastrointestinal y neoplásica;
trasplante de órgano, etc. No disponible en
inyección - se debe usar prednisolona para
inyección!
Prednisolona : Tto. de conjuntivitis
palpebral y bulbar, lesiones
corneales químicas, por radiación,
quemaduras térmicas o penetración
por cuerpo extraño; desórdenes
endocrinos, reumáticos, enf. del
colágeno, enf. dermatológicas,
estados alérgicos, enf.
respiratorias, desórdenes
hematológicos, neoplasias y enf.
gastrointestinales. Recomendada
para personas con enfermedad
hepática incapaces de activar
prednisona!. Se puede dar i.v.
8
Acción Intermedia
 Triamcinolona: Indicada por inhalación para control de asma bronquial
y condiciones broncoespásticas relacionadas; sistémicamente para
insuficiencia adrenocortical, desórdenes reumáticos, estados alérgicos,
enf. respiratorias, LES y otras enfermedades que requieran efectos
antiinflamatorios e inmunosupresores.
 Metilprednisolona: Indicación primaria como agente antiinflamatorio e
inmunosupresor.
Acción Prolongada
 Dexametasona: Sistémica y localmente para inflamación crónica, y enf.
alérgicas, hematológicas, neoplásicas y enf. autoinmunes; puede usarse
para manejo de edema cerebral, “shock” séptico, y como herramienta de
Dx. o como antiemético.
•
Betametasona: Indicado para dermatosis tales como dermatitis
seborreica o atópica, neurodermatitis, prurito anogenital,
psoriasis, y en la fase inflamatoria de la xerosis.
Efectos celulares de los corticoides
9
Modelo clásico de de acción de los corticoides
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada

Insuficiencia suprarrenal Crónica (enfermedad de
Addison)

Se caracteriza por:
 hiperpigmetación
 debilidad
 fatiga
 perdida de peso
 hipotensión
 incapacidad para mantener la concentración
sanguínea de glucosa en el ayuno
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Insuficiencia suprarrenal (Cont.)

Crónica (enfermedad de Addison)
 estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos
puede ocasionar I.S. aguda con choque
circulatorio y muerte
 I.S. primaria deben administrarse de 20 a 30 mg
hidrocortisona al día + una hormona que retenga
sal (fludrocortisona)
10
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Insuficiencia suprarrenal

Aguda
 Debe tratarse de inmediato de la siguiente manera:
 Corregir las anormalidades hídricas y electrolíticas
 Grandes cantidades de hidrocortisona parenteral
 100mg de succinato sodico de hidrocortisona o
fosfato IV, q8h hasta que se estabilice el paciente
 Luego, bajar lo dosis gradualmente, manteniéndola
por 5 días
 Reanudar la administración de la hormona
retenedora de sal cuando la dosis de hidrocortisona
sea de 50 mg/día
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada

Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
Hiperplasia suprarrenal congénita


Se caracteriza por defectos específicos en la
síntesis de cortisol
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Hipofunción e hiperfunción adrenocortical

Síndrome de Cushing
 Suele ser resultado de de hiperplasia
suprarrenal bilateral secundaria a un
adenoma hipofisario suprarrenal secretor
de ACTH.
 Hipersecreción de glucocorticoides
 Cara pletórica redonda y tronco obeso
11
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Hipofunción e hiperfunción adrenocortical

Síndrome de Cushing
 Puede haber perdida de proteínas lo cual
puede conducir a:






Desgaste muscular
adelgazamiento de piel
estrías púrpura
lesiones fáciles
cicatrización deficiente y osteoporosis
Trastornos graves:
 Trastornos mentales
 hipertensión y diabetes
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
 Aldosteronismo


Primario: suele originarse por producción excesiva
de aldosterona a partir de un adenoma suprarrenal,
secreción anormal por glándulas hiperplásicas o por
un tumor maligno
Hipertensión, debilidad, tetania debido a la perdida
renal de potasio la cual ocasiona hipopotasemia,
alcalosis e hipernatremia
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Hipofunción e hiperfunción adrenocortical

Aldosteronismo
En hiperaldosteronismo 2ario: valores
bajos de actividad de renina
plasmática y angiotensina II
 Tratamiento
con
espironolactona
produce buenos resultados

12
Farmacología Clínica
Diagnostico y tratamiento de la función
suprarrenal alterada
 Uso de glucocorticoides para fines diagnósticos
En enfermedad de Cushing se reduce la [ ] de
hormona en un 50%
 En individuos no suprimidos y ACTH baja,
estamos en presencia de un tumor suprarrenal
productor de cortisol
 En individuos no suprimidos y ACTH elevada,
estamos en presencia de un tumor ectópico
productor de ACTH

Farmacología Clínica
Corticosteroides y estimulación de la
maduración pulmonar en los fetos




La maduración pulmonar del feto se regula por la
secreción fetal de cortisol
Grandes dosis de glucocorticoides reduce la
incidencia del síndrome de insuficiencia
respiratoria en los lactantes que nacen prematuros
Cuando el parto se anticipa unas 34 semanas se
administra una dosis inicial de 12 mg de
betametasona intramuscular seguido de una dosis
de 12 mg a las 18 a 24 horas.
La betametasona tiene mayor transferencia al feto
Farmacología Clínica
Corticosteroides y padecimientos no
suprarrenales

Se utilizan en trastornos no suprarrenales para
suprimir la inflamación y las respuestas
inmunitarias
 Ej.: Ptes cuyo padecimiento es causado por la
respuesta inmunitaria
13
Toxicidad
Efectos Adversos
 Los efectos adversos ocurren con tratamiento a largo
plazo y no a corto plazo
 Tratamiento a largo plazo puede ocasionar
Síndrome
de Cushing iatrógeno
 Después de algunos días de tx puede observarse
hipomanía, insomnio y úlcera péptica aguda
Toxicidad
Complicaciones (efectos adversos)
 Úlceras
pépticas, enmascaramiento de
infecciones bacterianas y micóticas, y
psicosis aguda o hipomanía
 Cataratas
subcapsulares
posteriores,
aumentan la presión intraocular e inducen
glaucoma, además de aumentar presión
intracraneal benigna
 Retención de Na y líquido y depleción de K
 Px con cardiopatías la perdida de sodio
puede
originar
insuficiencia
cardiaca
congestiva (ICC)
Toxicidad
Contraindicaciones y precauciones
 Hiperglucemia, glucosuria, retención de sodio con
edema o hipertensión, hipopotasemia, ulcera
péptica, osteoporosis e infecciones ocultas.
 Estos fármacos se deben utilizar con precaución
en individuos con úlcera péptica, cardiopatía e
hipertensión con Isuficiencia Cardiaca Congestiva
(ICC),
infecciones,
psicosis,
diabetes,
osteoporosis, glaucoma o infección por herpes
simple.
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Mineralocorticoides (Aldosterona,
desoxicorticosterona y fludrocortisona)
Aldosterona
 Es la mas importante de este grupo
 Se sintetiza en la zona glomerular de la corteza
suprarrenal
 ACTH estimula moderadamente su liberación
pero solo por unos cuantos días en individuos
normales
 Otros factores regulan y mantienen la secreción
de la aldosterona, ya que solo disminuye a la
mitad de la velocidad normal, luego de
hipofisectomía y de una eliminación completa de
ACTH
Aldosterona (CONT.)

Efectos Fisiológicos y Farmacológicos


Induce la resorción de Na por los túbulos
renales dístales
Aumentan la resorción de Na en las glándulas
sudoríparas
y
salivales
y
mucosa
gastrointestinal
Aldosterona (CONT.)
 Efectos Fisiológicos y Farmacológicos
 Concentraciones
elevadas producidas por
tumores o por sobredosificación con otros
mineralocorticoides ocasionan hipernatremia,
hipopotasemia, alcalosis metabólica, volumen
plasmático aumentado e hipertensión.
 Los mineralocorticoides actúan por fijación a
sus receptores en el citoplasma de células
blanco, en especial células principales de
túbulos colectores.
15
Aldosterona (CONT.)
 Metabolismo




Se secretan 100-200µg/día
Vida media 15-20 min.
No se fija firme a proteínas séricas
Metabolismo similar al del cortisol cerca de
50µg/24 horas apareciendo en el orina como
tetrahidroaldosterona conjugada
Fludrocortisona
 Es sintético
 Es la hormona retenedora de sal mas usada
 Tiene acción glucorticoide y mineralocorticoide
pero se utiliza con mayor frecuencia como
mineralocorticoide
 Dosis de 0.1 mg de 2 a 7 veces a la semana
tienen un acción potente retenedora de sal
 Se usan para tratar la insuficiencia
adrenocortical relacionada con deficiencia
mineralocorticoide
Andrógenos suprarrenales
 La
corteza
suprarrenal
secreta
grandes
cantidades dehidroepiandrosterona (DHEA) y
cifras mas pequeñas de androstenediona y
testosterona
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Androstenediona
 Testosterona


16
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides

Metirapona


Es un inhibidor relativamente selectivo de la
síntesis de esteroides
Inhibe la 11-hidroxilación, interfiriendo con la
síntesis de cortisol y de corticosterona
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Aminoglutemina
 Bloquea la conversión del colesterol a
pregnenolona y reduce la síntesis de todos los
esteroides hormonalmente activos
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Aminoglutemina (CONT.)

Usos
 Antiguamente
se usaba en conjunto con
dexametasona o hidrocortisona para reducir o
eliminar la producción de estrógenos en
pacientes con carcinoma de mama.
 En conjunto con metirapona o ketoconazol para
reducir la secreción de esteroides en pacientes
con síndrome de Cushing debido a cáncer
adrenocortical
17
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
Glucocorticoides
 Ketoconazol



Antimicótico derivado del imidazol
Es un inhibidor potente mas que un inhibidor no
selectivo de la síntesis de esteroides suprarrenales y
gonadales
Inhibe la fragmentacion de las cadenas colaterales del
colesterol y a las enzimas P450c17, C17, 20-liasa, 3-hidroesteroide, deshidrogenasa y P450c11 que se
requieren para la síntesis de la hormona esteroidea.
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Ketoconazol (CONT.)


Se ha usado para la terapeutica de pacientes con
síndrome de Cushing de diversas etiologias.
Dosis de 200 a 1200 mg/dia han reducido las
concentraciones de hormona y han generado
mejoria clinica impresionante en algunos sujetos.
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Mifepristona (RU 486)




Tiene fuerte actividad antiprogestina
Inicialmente se uso como un anticonceptivo
antigestacion
Dosis altas ejercen actividad antiglucocorticoide
por bloqueo del receptor glucocorticoide
Vida media 20 horas
18
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de
los glucocorticoides
 Mifepristona (RU 486) (CONT.)


Ocasiona
resistencia
glucocorticoide
generalizada
Actualmente solo se recomienda para pacientes
inoperables con secrecion ectopica de ACTH o
carcinoma suprarrenal que fallaron a otras
medidas terapeuticas
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Mitotano


Tiene propiedades adrenolíticas en perros y menor
grado en personas.
Ha sido retirado de los EUA por sus efectos tóxicos
Antagonistas de los Fármacos
Adrenocorticales
Inhibidores de la síntesis y antagonistas de los
glucocorticoides
 Trilostano
Es un inhibidor de la 3--hidroesteroide
deshidrogenasa
 Interfiere con la síntesis de hormonas
adrenales y gonadales y es comparable a la
aminoglutetimina

19
Antagonistas Mineralocorticoides
Compiten con la aldosterona por los sitios de fijación
y disminuyen su efecto periféricamente
 Espironolactona


7--acetiltioespironolactona
se usa en el tratamiento del
hiperaldosteronismo primario en dosis de 50 a
100 mg/día.
Antagonistas Mineralocorticoides
 Esplerenona

Antagonista de aldosterona nuevo el cual se
encuentra bajo estudios clínicos avanzados
 Drospirenoma

Es una progestina
Es un anticonceptivo oral reciente

Además antagoniza los efectos de la aldosterona

20