Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2012;139(10):441–442 www.elsevier.es/medicinaclinica Editorial Inflamación sistémica como nexo de unión entre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sus comorbilidades Systemic inflammation as a link between chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities Elisabet Martı́nez-Cerón * y Rodolfo Álvarez-Sala Servicio de Neumologı´a, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, España Las enfermedades crónicas suponen un reto importante de la medicina actual, tanto por el aumento progresivo de la edad media poblacional, como por el coste anual dedicado a ellas. Se estima que el 25% de los pacientes mayores de 65 años presentan 2 procesos crónicos, cifra que aumenta hasta un 40% en los que superan los 75 años de edad1. Los procesos crónicos más frecuentes a los que nos referimos son la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la diabetes mellitus y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)2,3. La EPOC es una afectación prevenible y tratable cuya causa principal es el humo de tabaco, que produce una obstrucción progresiva poco reversible al flujo aéreo y que se asocia a una inflamación sistémica4. Debido al carácter sistémico de la inflamación asociada, se han propuesto nuevas definiciones para la EPOC, como «sı́ndrome inflamatorio sistémico», enfatizando la no exclusividad de la afectación pulmonar5 y la asociación habitual secundaria con otras comorbilidades. Las enfermedades más frecuentes en los pacientes con EPOC son las afectaciones cardiovasculares, el cáncer pulmonar, las alteraciones nutricionales, las disfunciones musculoesqueléticas, la anemia y la depresión. Además, todas ellas tienen un efecto negativo sobre el pronóstico global y sobre la calidad de vida de los pacientes6. Cada vez más autores7–9 afirman que la inflamación sistémica es el punto de partida para explicar la relación de la EPOC con otras enfermedades crónicas. El cı́rculo patológico de hipoxia-inflamación-estrés oxidativo es el más aceptado por la comunidad cientı́fica a la hora de explicar esta asociación. La inflamación pulmonar, que principalmente se debe al humo de tabaco, origina a nivel local un aumento de citocinas inflamatorias, neutrófilos, macrófagos y linfocitos T. Esta activación provoca un daño celular y tisular que da lugar a una respuesta inmune, y desestabiliza los compuestos de la matriz extracelular pulmonar con la consecuente ruptura y liberación de diversos Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012. 03.033 * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Martı́nez-Cerón). mediadores inflamatorios10. Por último, estas sustancias inflamatorias desencadenarán la respuesta inmune adaptativa frente a patógenos concretos11. Todo este complejo proceso da lugar a la remodelación de las vı́as respiratorias, el engrosamiento de sus paredes y la destrucción de los alvéolos, lo que origina un aumento de resistencia al paso del aire y la alteración ventilatoria caracterı́stica del enfisema pulmonar. Pero este proceso inflamatorio no solo se observa a nivel local, también se detectan en la circulación sistémica sustancias desencadenadas por la inflamación. Algunos investigadores12 han relacionado la presencia de la EPOC con el aumento de diversos marcadores inflamatorios sistémicos, como la proteı́na C reactiva (PCR) y su versión de alta sensibilidad (esto es especialmente evidente en pacientes con enfermedad cardiovascular asociada), el fibrinógeno, los leucocitos, el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y las interleucinas (IL) 6 y 88,12,13. En esta lı́nea, Noguera et al.14 observaron que los neutrófilos de los pacientes con EPOC estables tienen una mayor expresión en su superficie de CD11b/CD18 que los controles sanos y, además, estos neutrófilos en la EPOC liberan mayor cantidad de reactantes oxidativos que en los pacientes no fumadores y en fumadores sin enfermedad. Del mismo modo, la función de los monocitos en los pacientes con EPOC también está alterada. Estas células liberan gran cantidad de MMP9, IL-6 y MCP1 y desarrollan mayor activación del factor NF-kb, que a su vez perpetúa la acción, ya que el factor NF-kb es un activador de los monocitos circulantes15. Ası́ mismo, NF-kb interviene la génesis de la debilidad muscular en estos enfermos mediante la inhibición de la expresión del gen MyoD, el cual regula la sı́ntesis y reparación de las miofibrillas16. Por otro lado, la IL-1, la IL-6 y el TNF-a inducen la expresión génica y la sı́ntesis hepática de la PCR. De igual forma, la vı́a TNF-a activada en la EPOC contribuye con el desarrollo de la hipertensión pulmonar y el deterioro de la musculatura accesoria de la ventilación que induce la pérdida de la masa magra en pacientes con EPOC y la subsiguiente disfunción del músculo. Quizás la PCR haya sido el mediador inflamatorio sistémico más estudiado, está aumentada en pacientes con EPOC tanto en fase estable como en las exacerbaciones17,18. En ambos casos se 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.05.011 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 442 E. Martı´nez-Cerón, R. Álvarez-Sala / Med Clin (Barc). 2012;139(10):441–442 encuentra elevada19,20 y se han podido relacionar sus valores altos con un menor volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). También se ha mostrado asociación inversa entre los valores de PCR y el estado de salud o la resistencia al ejercicio programado. Recientemente, Solanes et al.20 no solo confirmaron la relación inversa entre PCR, función pulmonar y calidad de vida, sino que también detectaron mayores valores de este mediador en relación con el consumo de tabaco activo y con el incremento de las exacerbaciones. En cuanto al dato de estas, hay que tener en cuenta que varios de estos pacientes tenı́an comorbilidad cardiovascular. Este es un hecho importante, ya que la PCR elevada también se aprecia en pacientes con enfermedad cardiovascular estable y diabetes mellitus, que son 2 de las comorbilidades más frecuentes en la EPOC. Por tanto, puede existir un cierto grado de confusión a la hora de interpretar estos resultados. Todos estos datos apoyan que la inflamación sistémica está presente en la etiopatogenia de la EPOC y que probablemente pueda ser la causa o el nexo de unión entre este proceso y sus comorbilidades. Desde nuestro punto de vista, esta hipótesis abre un gran abanico de nuevas posibilidades terapéuticas, a nivel pulmonar21 e, incluso, desde el punto de vista multiorgánico. Ya se dispone de fármacos antiinflamatorios locales como el inhibidor de la fosfodiesterasa 4, el roflumilast, que mejora la función pulmonar y disminuye el número de exacerbaciones, siendo especialmente eficaz en pacientes con EPOC que tienen un FEV1 inferior al 50% y con 2 o más exacerbaciones al año22. Sin embargo, no solo hemos de considerar la posibilidad de actuar frente a la inflamación local, sino también sobre la sistémica. Es posible que el control de esta dé lugar a un beneficio clı́nico, pero aún no disponemos de evidencia en ensayos clı́nicos. En esta lı́nea, Loza et al.23 valoraron una cohorte de 160 pacientes con EPOC frente a 2 cohortes de pacientes sanos, 50 y 109, respectivamente. De todos ellos se obtuvieron muestras sanguı́neas para analizar diversos mediadores de inflamación sistémica en el momento basal y a las 24 semanas tras la administración de infliximab (anticuerpos anti-TNF-a) o del placebo, según aleatorización. Con este trabajo se concluye que aunque la EPOC tiene una base inflamatoria sistémica comprobada, el tratamiento con infliximab no la modificaba, ni tampoco tenı́a impacto sobre la clı́nica de estos pacientes. Los autores23 justifican estos resultados basándose en la gran cantidad de mediadores de la inflamación presentes en la EPOC; probablemente actuando solo sobre uno de ellos, los resultados no sean los esperados. Otros fármacos, cada vez más empleados en pacientes pluripatológicos, son las estatinas. Estas parecen tener un efecto terapéutico antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodulador24, y a pesar de haberse encontrado beneficios en su uso por pacientes EPOC con comorbilidades, no se pueden sacar conclusiones definitivas hasta conseguir evidencias cientı́ficas con protocolos prospectivos y controlados. Por último, publicaciones recientes25 confirman la activación de la vı́a ciclooxigenasa y la sobreexpresión de la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2) en la EPOC. La hipótesis de la posible asociación entre EPOC, cáncer de pulmón y sobreexpresión de la COX-2 hace que también se pueda pensar en un método de prevención de las mismas o, incluso, en una futura vı́a de tratamiento. Con los datos expuestos, se puede mantener que la inflamación sistémica es uno de los pilares fundamentales de la EPOC y de sus comorbilidades. No obstante, todavı́a nos queda mucho camino por recorrer a la hora de investigar el verdadero origen de dicha inflamación y de esta forma conseguir nuevos fármacos especı́ficos para esta posible diana terapéutica. La puesta en marcha de investigaciones encaminadas a encontrar un marcador sistémico inflamatorio que caracterice a los pacientes con EPOC, desde el punto de vista pronóstico ası́ como terapéutico, es de vital importancia para el mejor tratamiento multidimensional de estos enfermos. Sin embargo, todavı́a hay factores de confusión comunes, como el efecto del tabaco y la enfermedad cardiovascular, que habrá que aclarar con nuevos estudios que tengan en cuenta estas circunstancias. Financiación Trabajo parcialmente financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria (PI 10/02089). Bibliografı́a 1. Chatila WC, Thomashow BM, Minai OA, Criner GJ, Make BJ. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2008;5:549–55. 2. 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