Rechazo crónico. Tratamiento y prevención

Tratamiento y Prevención - Ponencias
Rechazo crónico.
Tratamiento y prevención
Domingo del Castillo
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
INTRODUCCIÓN
Bases anatomopatológicas para la
prevención y el tratamiento
La nefropatía crónica del injerto también conocida
como rechazo crónico es la causa más frecuente de pérdida del injerto renal después del primer año. Este diagnóstico determina una entidad clínico patológica mal
definida de etiología multifactorial cuya exacta incidencia se desconoce, puesto que actualmente no hay
un criterio diagnóstico universal (1). Clínicamente se
sospecha el diagnóstico ante un deterioro gradual de
la función del injerto renal, manifestado como un aumento progresivo de la creatinina plasmática, la proteinuria y la hipertensión.
La supervivencia del injerto renal a corto plazo ha
mejorado en las dos últimas décadas debido a la incorporación de nuevas y más potentes drogas inmunosupresoras (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato
mofetil y rapamicina), mejoría de las técnicas quirúrgicas y cuidados postoperatorios, y disponibilidad de
fármacos antivirales más efectivos. Sin embargo, la
tasa de injertos perdidos a largo plazo apenas se ha
modificado. La supervivencia del primer injerto renal
a los diez años todavía sigue oscilando, según las series, entre el 24 y el 50%. De forma reiterada los datos del reporte de la UNOS refieren que la supervivencia del injerto en los pacientes tratados con ciclosporina es alrededor del 65% a los cinco años y del
40% a los diez años, de forma global (diapositiva 3).
Estos datos estadísticos son similares a los resultados
europeos publicados por el registro de la EDTA, que
sitúan la supervivencia del injerto renal a los siete años
en cifras cercanas al 60%.
La nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico,
clínicamente se manifiesta como un deterioro lento y
progresivo de la función renal en ausencia de otras causas específicas; este deterioro progresivo de la función
renal se puede demostrar observando la pendiente inversa de la creatinina sérica frente al tiempo. El empeoramiento lento y progresivo de la función renal asociado a veces a hipertensión arterial y/o proteinuria nos
sugiere desde el punto de vista clínico el diagnóstico
de nefropatía crónica del injerto renal / rechazo crónico (1,2). La proteinuria es generalmente moderada (13 g/24h), aunque puede llegar a tener rango nefrótico;
de hecho la nefropatía crónica del injerto es la causa
más frecuente de síndrome nefrótico en el trasplante
renal (3).
Los cambios anatomopatológicos de la nefropatía
crónica del injerto son principalmente corticales y afectan a todas las estructuras del parénquima renal, observándose lesiones en arterias, glomérulos intersticio y túbulos. Las paredes de las arterias aparecen engrosadas
por fibrosis de la íntima y, a veces, de la media, infiltración celular de leucocitos mononucleares y disrupción con duplicación de la lámina elástica interna, provocando todo ello una estrechez de la luz vascular. Se
ha propuesto que la lesión, mediada por inflamación,
ocurre a nivel endotelial, originando posteriormente engrosamiento de la íntima y estrechez de la luz vascular.
A nivel glomerular, las paredes de los capilares se
encuentran engrosadas, mostrando ocasionalmente apa-
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riencia de doble contorno, hallazgo considerado como
más específico de nefropatía crónica del injerto en la
clasificación de Banff (4,5). Los glomérulos pueden
aparecer aumentados de tamaño, con apariencia de patrón lobular, así como con esclerosis segmentaria y/o
global. Con menos frecuencia puede observarse mesangiólisis o disolución de la matriz mesangial, que
origina microaneurismas en los capilares. El intersticio presenta alteraciones inespecíficas consistentes en
fibrosis parcheada e infiltrado focal de linfocitos, células plasmáticas y cebadas, asociado a atrofia tubular. La membrana basal de los capilares peritubulares
puede presentar cambios relativamente específicos de
desdoblamiento y laminación; estas alteraciones aparecen en el 60% de los pacientes (6).
La presencia de una marcada fibrosis intersticial
debida a nefropatía crónica del trasplante se debe diferenciar de la fibrosis inducida por toxicidad por inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). La aparición de glomerulopatía del trasplante y
fibrosis arterial (interlobular, arcuata) con o sin inflamación es sugestiva de nefropatía crónica del injerto.
La detección de cambios hialinos arteriolares, recientemente formados, es específico de nefrotoxicidad por
ciclosporina (4). Sin embargo, la nefropatía del trasplante puede presentarse sin estas alteraciones características, y los cambios arteriolares sugestivos de toxicidad por ciclosporina pueden no ser de reciente aparición. Por tanto, a veces es difícil distinguir mediante microscopía óptica, entre ambas posibilidades diagnósticas. Además, en ocasiones coexisten en un mismo paciente cambios patológicos de ambas entidades.
Recientemente se ha establecido la composición de las
proteínas extracelulares intersticiales, que pueden ayudar al diagnóstico diferencial entre estas patologías; la
nefrotoxicidad por ciclosporina se asocia con acumulos de colágeno I y la nefropatía crónica del injerto con
colágeno IV A3 y laminina-ß2 (3-6).
proceso, mientras que, por otra parte, se plantean fenómenos degenerativos que actúan de forma posterior
en respuesta a agresiones previas. Se ha sugerido en
este sentido que la reducción de la masa renal después
de un episodio de rechazo, nefrotoxicidad, infección o
necrosis tubular pueden producir hiperfiltración activando diversas citocinas/factores de crecimiento implicados en el desarrollo de esclerosis glomerular. Por
otra parte, algunos autores sugieren que estos factores
inmunológicos y no inmunológicos lesionan el injerto renal, acelerando el normal proceso endógeno de
envejecimiento y originando la disfunción crónica del
injerto renal.
El mecanismo responsable de la disfunción crónica del injerto parece ser multifactorial. La respuesta
inmune, caracterizada por una inflamación perivascular, induce un cierto grado de daño vascular y genera
factores de crecimiento, fundamentalmente TGF-ß, que
van a originar una replicación a diferentes niveles de
fibroblastos y miocitos, que contribuyen a la generación de la lesión típica de la nefropatía crónica del injerto. Diferentes estímulos inmunológicos y no inmunológicos pueden incidir sobre la célula endotelial, amplificando y cronificando la respuesta frente a estímulos. El incremento de expresión de moléculas de adhesión, la producción de citocinas y de factores de crecimiento pueden amplificar el daño endotelial. Conjuntamente la expresión de selectinas e integrinas van
a contribuir a la aparición de infiltrado inflamatorio y
la perpetuación de la lesión (7).
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
El tratamiento de la nefropatía crónica del injerto
es uno de los mayores desafíos a los que se enfrenta
actualmente el nefrólogo dedicado al trasplante renal.
En la actualidad no existe un tratamiento universalmente eficaz que sea capaz de prevenir la aparición o
curar la nefropatía crónica del injerto establecida.
La etiología de la nefropatía crónica del injerto es
Bases etiopatógenicas para la
multifactorial, pudiendo dividirse básicamente las cauprevención y el tratamiento
sas en inmunológicas y en no inmunológicas (1-5). Por
Existe una gran controversia en cuanto a la etiopa- tanto, el abordaje de su prevención y posible tratatogenia de la nefropatía crónica del injerto. Por una miento debe hacerse de forma general. Intentando miparte, se piensa que un daño inmunológico continuo o nimizar los efectos potencialmente negativos que aconrepetido, mediado por vía celular o humoral de forma tecen antes, durante y después del trasplante, y en esindependiente o conjunta, podría ser responsable del te sentido abordaremos su prevención y tratamiento.
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
Causas inmunológicas
mas episodios de rechazo agudo precoz (dentro del primer año post-trasplante) peor supervivencia, siendo
Histocompatibilidad
todavía peor el pronóstico cuando aparecen episodios
La participación de factores inmunológicos en la de rechazo de forma tardía; es decir después del prietiopatogenia de la nefropatía crónica del injerto, se mer año de evolución (11).
hace evidente, a partir de la observación de que los inRecientemente Hariharan y col han publicado un
jertos renales con mejor compatibilidad y procedentes incremento de la supervivencia del injerto renal y un
de vivos tienen mayor supervivencia que los injertos aumento de la vida media de los injertos renales, enrenales procedentes de cadáver (1,8), por tanto se de- tre los años 1988 y 1995 (hasta un 36%, incluso en dobe hacer, cuando sea posible, una buena selección del nantes mayores de 50 años), fundamentalmente en
receptor en función del grado de histocompatibilidad aquellos pacientes que no tuvieron episodios de recon el donante.
chazo durante su evolución. Sin embargo, no existen
Es posible que en un futuro y gracias a la aparición cambios significativos en la vida media del injerto rey combinación de nuevos inmunosupresores la histo- nal ni en su supervivencia en los pacientes con episocompatibilidad tenga cada vez menos importancia en dios de rechazo en su evolución (12). Los autores coel conjunto de factores que influyen sobre la supervi- mentan en sus conclusiones que es posible que la utivencia del injerto a largo plazo.
lización de los nuevos inmunosupresores esté contribuyendo a esta reducción de los episodios de rechazo.
Rechazo agudo
Parece claro que en la aparición de episodios de reTratamiento inmunosupresor
chazo agudo se correlaciona con una supervivencia
La inmunosupresión ha mejorado notablemente en
menor del injerto renal. En la literatura existen múlti- la década pasada. En efecto, hemos pasado de la teraples publicaciones basadas en análisis univariantes pia inmunosupresora estándar a la posibilidad de peracerca del efecto negativo que ejercen los episodios de sonalizar el tratamiento en función de los diferentes
rechazo agudo sobre la evolución del injerto. Sin em- factores de riesgo. Esto ha sido posible gracias a la apabargo, mientras la mayoría de los autores defienden rición de nuevas opciones terapéuticas. Junto a los inque la aparición de episodios de rechazo agudo con- munosupresores clásicamente utilizados ciclosporina,
diciona el desarrollo de nefropatía crónica del injerto, azatioprina y esteroides han ido apareciendo nuevas
algunos apoyan lo contrario. No obstante, en la ma- drogas y mejoras en las formulaciones de algunas de
yoría de los trabajos se demuestra que, tanto el núme- ellas.
ro de episodios de rechazo agudo como su intensidad,
La nueva formulación de la ciclosporina clásica
son factores pronósticos definitivos en la superviven- (microemulsión) tiene un mejor perfil de absorción y
cia del injerto renal (1,8-10). En efecto, la mayoría de es capaz de reducir la tasa de rechazos frente a la forlos autores, bien de forma uni o multivariada, como mula convencional (1,13). La aparición y utilización
los trabajos de Matas y col. (9), con una casuística de de un nuevo inhibidor de la calcineurina aparecido en
más de 2000 pacientes analizados, o Kasiske y col. los años 90, tacrolimus (FK-506), sólo o en combina(10), relacionan de forma muy directa la aparición del ción con otros fármacos ha permitido reducir el núrechazo agudo con la generación de rechazo crónico a mero de episodios de rechazo de forma significativa
más largo plazo.
(1,14). El factor limitante de este grupo de fármacos
Fundamentalmente la compatibilidad HLA, el gra- es su nefrotoxicidad; esta es la gran paradoja de los indo de sensibilización previa del receptor valorado co- hibidores de la calcineurina. Son buenos inmunosumo anticuerpos citotóxicos preformados, la infección presores, pero su utilización prolongada ensombrece
por CMV y el tipo de Inmunosupresión empleada pue- el pronóstico del injerto renal en algunos pacientes.
den favorecer la posibilidad de aparición de rechazo
Micofenolato mofetil es un antimetabolito inhibiagudo. De forma paralela, también se ha documenta- dor de la síntesis de las purinas de novo que, en comdo la importancia pronóstica del número y tiempo de binación con ciclosporina o tacrolimus, disminuye
aparición de los episodios de rechazo agudo. Cuanto significativamente la tasa de rechazo agudo (15), per-
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mitiendo además utilizar dosis menores del inhibidor
de la calcineurina asociado, con lo que se podría disminuir, al menos en parte, el riesgo de nefrotoxicidad
(15-18).
La rapamicina recientemente incorporada a la terapia inmunosupresora, promete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La rapamicina es un inmunosupresor con un mecanismo de acción diferente a la inhibición de la calcineurina y teóricamente no nefrotóxico con el que también se han documentado recientemente una reducción de la incidencia del número de
rechazos cuando se utiliza asociado a ciclosporina incluso a bajas dosis o con supresión de ésta (19).
• Esteroides
Utilizados desde el principio y a pesar de sus conocidos e indeseables efectos secundarios, todavía son
utilizados en la mayoría de los trasplantes renales. El
beneficio de la supresión de los esteroides en triple terapia con ciclosporina y azatioprina no está claro. En
la literatura existen datos contradictorios (1, 20).
Recientemente se han publicado datos prometedores en relación a la supresión de esteroides, varios trabajos demuestran que, utilizando micofenolato mofetil en combinación con ciclosporina o tacrolimus, la
retirada de esteroides no comporta un riesgo a corto
plazo, aunque todavía faltan datos para asegurar un
efecto positivo y significativo de la retirada de esteroides a largo plazo (1, 21).
• Azatioprina
La utilización de azatioprina no modifica la vida
media del injerto. En efecto los datos del Collaborative Transplant Study Registry no encontraron una diferencia significativa en la vida media de los injertos
del grupo de tratados con ciclosporina y esteroides frente a los tratados con ciclosporina, esteroides y azatioprina (1, 20).
• Micofenolato mofetil
El MMF utilizado conjuntamente con ciclosporina
disminuye la incidencia de rechazo un 50% en los 6
primeros meses postrasplante, en comparación con placebo o azatioprina (1,15-17).
La utilización de micofenolato mofetil reduce la incidencia de nefropatía crónica del injerto independientemente de los episodios de rechazo agudo, según
Ojo y col (17), quienes sugieren que el micofenolato
mofetil ejerce un efecto positivo sobre la supervivencia del injerto de forma independiente a la reducción
de la tasa de rechazo.
Muy recientemente se han conocido los datos de
un estudio multicéntrico realizado en España cuyo objetivo fue analizar de forma prospectiva, en pacientes
diagnosticados mediante biopsia renal de nefropatía
crónica del injerto, el efecto del micofenolato mofetil
sobre la función renal. En estos pacientes, y después
de establecido el diagnóstico, se inicio tratamiento con
MMF en los que tomaban ciclosporina prednisona, y
en aquellos que estaban con triple terapia con azatioprina ésta sé sustituyó por MMF. La función renal, valorada como pendiente inversa de la creatinina o aclaramiento de la creatinina, mejoró de forma significativa, siendo el efecto independiente de los niveles de
ciclosporina (18).
• Inhibidores de la calcineurina
Ciclosporina
La utilización de ciclosporina mejoró la supervivencia del injerto a corto plazo, de forma significativa en los años 80, frente al tratamiento entonces habitual consistente en azatioprina y prednisona. Sin embargo no parece haber modificado la incidencia de nefropatía crónica del injerto ni la supervivencia del injerto a largo plazo. Los datos de la UNOS no demostraron un incremento de la vida media del injerto con
ciclosporina (1, 22), sin embargo otros estudios como
el de Eurotransplant registry (1, 23) reflejan un ligero aumento de la vida media de los injertos en pacientes tratados con ciclosporina.
La aparición de la nueva formulación de este inmunosupresor (microemulsión) junto a una nueva forma de medir su biodisponibilidad (niveles C2) sugieren una nueva perspectiva en cuanto a la disminución
de la tasa de rechazos y la disminución de la toxicidad,
siendo todavía escasas las publicaciones (24) (diapositivas 17-18).
Tacrolimus (FK-506)
En varios ensayos multicéntricos aleatorizados tanto en Europa como en los EE.UU. y Canadá, tacrolimus ha demostrado una reducción significativa en la
incidencia y severidad del rechazo agudo comprobado con biopsia renal en comparación con ciclosporina
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
convencional y con ciclosporina-microemulsión neoral (1, 25,26).
Según datos de la UNOS la vida media calculada
del injerto renal tratado con tacrolimus es de 15,3 años
frente a 8,5 con ciclosporina (27).
La disminución de la incidencia de rechazo agudo
en los pacientes tratados con tacrolimus, debería llevar a una menor tasa de nefropatía crónica del injerto,
desafortunadamente todavía no hay publicaciones concluyentes en este sentido.
• Inhibidores de mTOR
Rapamicina
Más recientemente la aparición de la rapamicina
promete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La rapamicina es un inmunosupresor con un mecanismo diferente a la inhibición de la calcineurina y teóricamente
no nefrotóxico. Producido por el Streptomyces hygroscopicus, actúa sobre la fase S de la progresión del ciclo celular mediante el bloqueo de varias señales intracelulares. La inhibición de la calcineurina por FK506 y ciclosporina bloquea la producción de citocinas
y la activación precoz de las células T (G0 a G1). El
bloqueo del mTOR (target para rapamicina de los mamíferos) es distinto de la calcineurina, la inhibición del
mTOR bloquea la interleucina II mediante el bloqueo
de señales de transducción que inhiben la progresión
del ciclo celular de G1 a fase S del ciclo celular. Al no
ser un fármaco anticalcineurínico se postula que podría estar carente de nefrotoxicidad (28).
El efecto antiproliferativo de la rapamicina es prometedor; actualmente su utilización en cardiología para prevenir la reestenosis producida por la proliferación neointimal tras la implantación de un stent parece que tiene buenos resultados. La utilización de stents
recubiertos de rapamicina reduce la proliferación neoíntima (29). Por analogía con la lesión vascular básica de la nefropatía crónica del injerto renal se podría
especular sobre un potencial efecto positivo de la rapamicina en esta patología.
Todo lo expuesto anteriormente junto a su potencia como inmunosupresor, documentando recientemente una reducción de la incidencia del número de
rechazos, cuando se utilizaba asociado a ciclosporina, incluso a bajas dosis de ésta (19), y su aparente no
nefrotoxicidad hacen de ella un fármaco prometedor
(30, 31).
• Anticuerpos mono y policlonales
Quizá y a la vista de los resultados publicados en estos últimos años, haya que reconsiderar la utilización de
anticuerpos mono o policlonales en el manejo inicial del
trasplante renal, conocido como terapia de inducción.
En un trabajo publicado por Cecka y col. se demuestra
un aumento significativo de la supervivencia de injerto
del 8.1% al año en pacientes tratados con inducción (32,
33). En el mismo sentido un meta análisis publicado por
Szczech y cols. demuestra una diferencia significativa
en la supervivencia del injerto a dos años del 6% (34)
en pacientes tratados con inducción. Sin embargo, la incidencia de enfermedades linfoproliferativas es mayor
en los pacientes tratados con anticuerpos (1).
Todavía es pronto para sacar conclusiones con los
nuevos monoclonales anti-CD25 y anti-CD40; si bien
los primeros datos parecen prometedores en el sentido de reducir la tasa de rechazo sin apenas efectos secundarios (35).
Causas no-inmunológicas
Además de las causas inmunológicas, existen factores de naturaleza no inmune que se asocian al fracaso del injerto a largo plazo (diapositiva 20). Dentro de
estos factores caben mencionar:
Edad del donante
Estudios recientes de Gjerston y cols. y Terasaki y
cols. utilizando datos de la UNOS, demuestra un fuerte impacto negativo de la edad del donante sobre la supervivencia del injerto y la vida media del mismo, atribuyendo el efecto a una deficiencia relativa del número
de nefronas (36,37).
Injerto renal inicialmente no funcionante
y/o retraso en la función del injerto
Diversos autores, entre ellos Shoskes y cols. (38)
han publicado que los injertos renales, que inician su
funcionamiento de forma retrasada, tienen una supervivencia menor. El fracaso funcional del injerto en el
postoperatorio inmediato puede obedecer a diversas
causas. La causa más frecuente es la necrosis tubular
aguda, con una incidencia del 15-40 % de los trasplantes procedente de cadáver. Parece claro que los injertos sometidos a mayor tiempo de isquemia tienen
una supervivencia menor. Los pacientes con injertos
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inicialmente no funcionantes presentan un mayor riesgo de desarrollar nefropatía crónica del injerto. Yokoyama y col. (39) han observado que pacientes con injertos no funcionantes durante al menos nueve días tienen una supervivencia del mismo a los cinco años del
50%, siendo la nefropatía crónica del injerto la causa
de pérdida de dos tercios de los injertos. Estas complicaciones iniciales de los injertos pueden disminuir
las nefronas funcionantes y originar en las nefronas remanentes una situación de hiperfiltración y aumento
de presión hidrostática capilar glomerular.
Dosis de nefronas e hiperfiltración
glomerular
Con el trasplante renal se aporta la mitad del número de nefronas, respecto a un sujeto sano con sus
dos riñones nativos. En estas condiciones la demanda
funcional renal del receptor es mayor que la realizada
por las nefronas funcionales trasplantadas, originando
que el injerto sea más susceptible a un deterioro crónico de su función. De hecho, después del trasplante
renal se observa una hipertrofia glomerular, el incremento de su tasa de filtración y de la presión hidrostática del capilar glomerular. En ocasiones, en el riñón
trasplantado se observan glomérulos con áreas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Estas lesiones
probablemente ocurren en glomérulos hipertróficos
con hipertensión intraglomerular que, progresivamente, evolucionan a glomeruloesclerosis. Cuando el volumen renal trasplantado es pequeño para el volumen
corporal del receptor, la supervivencia del injerto es
menor. Esto se ha observado en injertos procedentes
de niños y mujeres que se trasplantan a adultos y hombres respectivamente, así como en injertos trasplantados a adultos de más de 100 Kg de peso (40,41). Similares resultados se han observado en modelos experimentales de ratas con rechazo crónico, donde el
injerto renal se protegió del deterioro de su función, al
mantener un riñón nativo funcionante (42). Estos trabajos defienden la hipótesis que la hiperfiltración en
las nefronas remanentes hacen al injerto más susceptible a un deterioro crónico de su función, de manera
similar a la pérdida progresiva de función en las enfermedades renales crónicas de los riñones nativos. Sin
embargo, existen en la literatura otros estudios que no
confirman la importancia del número de nefronas en
la supervivencia del injerto (43).
Por tanto, todos aquellos factores que disminuyan
la dosis de nefronas trasplantadas van a favorecer la
nefropatía crónica del injerto. Aunque hay factores impuestos que no son modificables, como la edad del donante, sin embargo sí se pueden mejorar ciertos aspectos generales que potencialmente influirán en la nefropatía crónica del injerto, como son el manejo del
órgano durante la fase de extracción y mantenimiento
junto a la disminución del tiempo de isquemia.
Hipertensión arterial
La prevalencia de la hipertensión post-trasplante es
del 50% en la mayoría de las series publicadas. La hipertensión arterial se asocia a una peor supervivencia
del paciente y del injerto renal a medio y largo plazos.
En efecto, la presencia de hipertensión arterial al año
del trasplante se ha correlacionado con una peor supervivencia del injerto a los tres años. También se ha
correlacionado la intensidad de la hipertensión arterial con la rapidez de progresión de la disfunción del injerto y gravedad de las lesiones histológicas en pacientes con nefropatía crónica del injerto (44). Recientemente Opelz y col. (45) han establecido una estrecha asociación entre la presión arterial sistólica y
diastólica, y la supervivencia del injerto renal, definiendo a la presión arterial post-trasplante como un
predictor altamente significativo de la supervivencia
del injerto renal a largo plazo (diapositivas 21,22). De
hecho algunos autores han propuesto que un adecuado control de la hipertensión arterial podría prevenir o
enlentecer la disfunción progresiva del injerto (46).
El espectro de tratamiento de la hipertensión está
cambiando, no sólo es importante mantener unas cifras óptimas de presión arterial, sino que la utilización
de fármacos como IECAS y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina II parece mejorar notable
y significativamente parámetros clínicos como la proteinuria. En modelos experimentales de trasplante renal, realizados en diferentes animales, se ha demostrado que el tratamiento con IECAs y/o antagonistas
de los receptores de la angiotensina II, enlentece la progresión de la nefropatía crónica del injerto (47,48). Se
han propuesto diferentes mecanismos renoprotectores
en relación con estos fármacos que incluyen: disminución de la presión arterial e intraglomerular, reducción de la proteinuria e incremento de la reserva funcional renal probablemente secundaria a una disminu-
140
Tratamiento y Prevención - Ponencias
ción de la presión hidrostática capilar, e inhibición de
la glomeruloesclerosis mediada por la angiotensina II
(49, 50). Recientemente se ha publicado que losartan
(un inhibidor de los receptores de la angiotensina II),
es capaz de reducir los niveles de TGF-ß en pacientes
trasplantados y que su administración disminuye la
presión arterial y la proteinuria, mejorando la función
del injerto renal (51-53) (diapositivas 23-24). Por otra
parte Noris y col. han publicado (54) que la asociación
de micofenolato mofetil y losartan previene la aparición de rechazo crónico en un modelo animal.
hay que ser precavido a la hora de establecer recomendaciones.
Es obvio que el óptimo manejo y selección del donante junto a la disminución del tiempo de isquemia
pueden mejorar la calidad del injerto a trasplantar. La
adecuada selección del receptor, valorando el grado de
histocompatibilidad, y el equilibrio entre las superficies corporales del donante y receptor pueden ayudar
a disminuir algunos factores de riesgo.
Es necesario plantear un tratamiento inmunosupresor combinado, carente de nefrotoxicidad, que sea
capaz de mantener una baja tasa de rechazos sin auHiperlipidemia
mentar la incidencia de infecciones y/o neoplasias. QuiDiversos estudios clínicos y experimentales han rela- zá la asociación de micofenolato mofetil con bajas docionado las alteraciones del metabolismo lipídico con la sis de un inhibidor de la calcineurina sea, en este mopatogenia de la nefropatía crónica del injerto. La simili- mento, el tratamiento más generalizado. Quedaría por
tud de la ateroesclerosis con las lesiones vasculares del re- demostrar la utilidad de la terapia de inducción en eschazo crónico han sugerido que las anomalías lipídicas ta primera fase, así como la utilización de rapamicina
podrían contribuir a la nefropatía crónica del trasplante. como inmunosupresor de base.
Hamar y col. han relacionado la presencia de hipercolesEl diagnóstico rápido y el tratamiento adecuado de
terolemia e hipertrigliceridemia con el posterior desarro- los episodios de rechazo, junto a una estrecha vigilanllo de rechazo crónico, aunque no disocian estos hallaz- cia del paciente, es definitivo.
gos de los efectos derivados de la disfunción del injerto
Los fármacos inmunosupresores clásicos se han
(proteinuria) o del tratamiento administrado. En una revi- mostrado inefectivos en el tratamiento de la nefropasión de 706 pacientes se ha encontrado que la hipertrigli- tía crónica del injerto establecida, excepto en aquellas
ceridemia se asocia de forma independiente con un ma- situaciones en las que la causa desencadenante es una
yor riesgo de pérdida del injerto. En este estudio Guijarro agresiva disminución de la inmunosupresión. En estos
y col. (55) observan que pacientes con niveles promedio casos, la reintroducción del inhibidor de la calcineuride triglicéridos superiores a 200 mg/dl tienen un riesgo na de base en el tratamiento puede estabilizar e incluaumentado de fracaso del injerto en cualquier momento so revertir parte de la disfunción del injerto.
de la evolución post-trasplante, independientemente de:
Recientemente se ha publicado que, en pacientes
masa corporal, sexo, niveles de colesterol, presencia de con diagnóstico de nefropatía crónica del injerto tradiabetes mellitus o HTA, cuantía de proteinuria, albumi- tados con ciclosporina, la introducción de micofenonemia y gravedad de los episodios de rechazo.
lato mofetil mejora la función renal del injerto (18).
En el mismo sentido se ha publicado que la reducción
RESUMEN
de ciclosporina e introducción de micofenolato mofetil en el tratamiento inmunosupresor mejoran la tasa
El manejo terapéutico de la nefropatía crónica del de pérdida de función renal del injerto (56). En dicho
injerto constituye para el nefrólogo un reto pendiente estudio, de 15,6±1,2 meses de observación, se espede resolver, al no existir en la actualidad un tratamiento cula que la mejoría podría estar causada por una meespecífico efectivo. Las opciones terapéuticas son si- nor producción de TGF-ß, en relación con la reducción
milares a las empleadas en el manejo de la insuficiencia de ciclosporina y/o una posible acción anti-inflamatorenal crónica de riñones nativos junto al control de los ria del micofenolato mofetil. No obstante, es necesafactores inmunológicos.
rio realizar un estudio a largo plazo, controlado y aleNinguna de las recomendaciones propuestas en la atorizado, para confirmar dicha propiedad.
literatura para tratar la nefropatía crónica del injerto
Debido a la implicación de determinados factores
ha sido totalmente establecida y aceptada, por tanto no inmunológicos en la progresión de la disfunción
141
crónica del injerto, es imprescindible el control y tratamiento de los mismos para evitar su posible efecto
deletéreo. Por su alta prevalencia y demostrada asociación con el desarrollo de la nefropatía crónica del
injerto, la presión arterial y el nivel sérico de lípidos
deben ser objetivos a tratar de forma prioritaria.
Tanto en modelos experimentales en animales como
en humanos se ha demostrado que el tratamiento con antihipertensivos, IECAs y antagonistas de los receptores
de la angiotensina II disminuye la proteinuria y enlentece la progresión de la nefropatía crónica del injerto (4753). Algunos autores han propuesto que un adecuado
control de la HTA podría prevenir o enlentecer la disfunción progresiva del injerto (46). Las observaciones
publicadas con losartan son prometedoras, aunque es necesario realizar estudios prospectivos y aleatorizados a
largo plazo para confirmar la capacidad preventiva de
dicho fármaco en la nefropatía crónica del injerto.
Otras modalidades terapéuticas consideradas, aunque no está probada su efectividad en ensayos clínicos
humanos, incluyen: antiagregantes plaquetarios, antagonistas del tromboxano, aceite de pescado, dieta hipoproteica, análogos de la somastatina, antagonistas
de los factores de crecimiento, heparinoides, etc.
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