EVRA Parche transdérmico de norelgestromina/etinil estradiol

EVRA®
Parche transdérmico de norelgestromina/etinil estradiol
GRUPO TERAPÉUTICO
Anticoncepción femenina
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
EVRA es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y
600 µg de etinil estradiol (EE).
2
Cada parche transdérmico de EVRA tiene una superficie de contacto de 20 cm y está
diseñado para suministrar de una forma continua NGMN y EE en el torrente
sanguíneo durante los siete días de uso. (Véase el apartado “Propiedades
farmacocinéticas”.)
Véase la lista de excipientes en el apartado “Datos farmacéuticos”.
FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico.
EVRA es un parche transdérmico fino de tipo matricial, que consta de tres capas:
La capa de soporte está compuesta por una película flexible de color beis. Esta capa
proporciona el soporte estructural y protege del ambiente a la capa adhesiva media.
La capa media contiene excipientes inactivos y los componentes activos son
norelgestromina y EE.
La tercera capa es el revestimiento de liberación, que protege la capa adhesiva
durante el almacenamiento y se elimina justo antes de la aplicación.
Véase la lista de excipientes en el apartado “Datos farmacéuticos”.
DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas
Anticoncepción femenina
Posología y forma de administración
Forma de administración
EVRA debe aplicarse en piel sana intacta, limpia, seca y sin pelo, en las nalgas, el
abdomen, la porción superior externa del brazo o la parte superior del torso, en un
lugar que no roce la ropa apretada. EVRA no debe aplicarse en las mamas ni sobre
piel enrojecida, irritada o cortada. Para evitar posibles irritaciones no se coloque un
parche nuevo en la misma zona que ocupaba el parche retirado, pero tenga en cuenta
que podrá aplicarlo en la misma región anatómica.
Hay que apretar el parche hacia abajo con firmeza hasta que los bordes se adhieran.
Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA, no se deben
aplicar maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en la zona
cutánea donde está colocada o se vaya a colocar el parche de EVRA.
Se recomienda que las usuarias comprueben visualmente el parche todos los días para
garantizar una adhesión continua adecuada.
Posología
Con el fin de lograr una máxima eficacia anticonceptiva, EVRA debe utilizarse
exactamente como se prescriba.
Solo se debe llevar un parche cada vez.
La anticoncepción con EVRA comienza el primer día de la menstruación. El día en
que se aplique el primer parche (día 1/día inicial) determinará los días de cambio
posteriores. El día de cambio del parche será el mismo todas las semanas (días 8, 15 y
22 del ciclo y día 1 del ciclo siguiente).
Se aplicará un solo parche, que se llevará durante una semana completa (7 días).
Se retirarán los parches utilizados y se sustituirán inmediatamente por otros nuevos el
mismo día de la semana (día de cambio), los días 8 y 15 del ciclo. Estos cambios se
podrán efectuar en cualquier momento del día de cambio programado.
La cuarta semana empezará el día 22 y en su transcurso no se llevarán parches.
Al día siguiente de la semana sin parches empezará un nuevo ciclo anticonceptivo; se
aplicará el siguiente parche de EVRA incluso aunque no haya habido hemorragia o
ésta no haya cesado.
Bajo ninguna circunstancia el período sin parches entre los ciclos de administración
será superior a 7 días. Si dicho periodo es superior a 7 días, es posible que la usuaria
no esté protegida contra un embarazo. En ese caso, se deberá emplear
simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Como sucede con los
anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que
se sobrepasa el período sin anticoncepción recomendado. Si se han mantenido
relaciones sexuales durante este período ampliado sin parche, debe considerarse la
posibilidad de fecundación.
Si el tratamiento del ciclo 1 se inicia después del día 1 del ciclo menstrual, se
empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal solamente durante los
primeros 7 días seguidos del primer ciclo terapéutico.
Si el parche de EVRA se levanta por los bordes o se despega completamente y se
mantiene así, no se liberará una cantidad suficiente de fármaco.
Si EVRA se mantiene aunque sólo sea parcialmente despegado:
 durante menos de un día (hasta 24 horas): deberá volver a aplicarlo en el
mismo lugar o sustituirlo inmediatamente por un nuevo parche de EVRA. No se
necesita anticoncepción adicional. El siguiente parche de EVRA se aplicará “el
día de cambio” habitual.
 durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se ha dado cuenta
de que el parche se ha levantado o despegado: es posible que la usuaria no esté
protegida contra un embarazo. Debe interrumpir el ciclo anticonceptivo y
comenzar un nuevo ciclo inmediatamente aplicando un nuevo parche de EVRA.
Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se deberá emplear
simultáneamente un anticonceptivo no hormonal sólo durante los 7 primeros días
del nuevo ciclo.
No se debe volver a aplicar un parche si ya no se adhiere, si se ha quedado pegado
sobre sí mismo o a otra superficie, se le ha adherido otro material, o se ha soltado o
desprendido. Si no se puede volver a pegar el parche, debe sustituirse por otro
inmediatamente. No se utilizarán adhesivos ni envolturas suplementarios para sujetar
el parche de EVRA.
Si se retrasan los siguientes días de cambio del parche de EVRA:



al principio de cualquier ciclo con el parche (primera semana / día 1): es
posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. La usuaria se
aplicará el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como se acuerde. Por tanto,
habrá un nuevo “día de cambio” del parche y un nuevo “día 1”. Se empleará
simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días del
nuevo ciclo. Si se han mantenido relaciones sexuales durante este período
ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fecundación.
en la mitad del ciclo (segunda semana / día 8 o tercera semana / día 15):
durante uno o dos días (hasta 48 horas): la usuaria se aplicará inmediatamente
un nuevo parche de EVRA. El siguiente parche de EVRA se aplicará el “día de
cambio” habitual. No será necesario el uso adicional de anticonceptivos.
durante más de dos días (48 horas o más): es posible que la usuaria no esté
protegida contra un embarazo. Deberá interrumpir el ciclo anticonceptivo e iniciar
inmediatamente un nuevo ciclo de 4 semanas poniéndose un nuevo parche de
EVRA. Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se
empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros
días seguidos del nuevo ciclo.
al final del ciclo (cuarta semana /día 22): Si no se retira el parche de EVRA al
principio de la cuarta semana (día 22), deberá hacerse lo antes posible. El
siguiente ciclo debe comenzar el “día de cambio” habitual, que es el día siguiente
al día 28. No es necesario usar otros anticonceptivos.
Ajuste del día de cambio
Si la usuaria desea modificar el día de cambio, se completará el ciclo actual, retirando
el tercer parche de EVRA el día correcto. En el transcurso de la semana sin parche, se
elegirá un nuevo día de cambio aplicando el primer parche de EVRA del ciclo
siguiente en el día deseado. En ningún caso el período sin parche durará más de 7 días
seguidos.
Sustitución de un anticonceptivo oral
El tratamiento con EVRA debe empezar el primer día de la hemorragia de privación.
Si no se produce la hemorragia de privación en los 5 días siguientes a la toma del
último comprimido activo (con hormona), hay que descartar un embarazo antes de
iniciar el tratamiento con EVRA. Si el tratamiento comienza después del primer día
de la hemorragia de privación, se empleará simultáneamente un anticonceptivo no
hormonal durante 7 días.
Si transcurren más de 7 días desde la toma del último comprimido anticonceptivo
activo, es posible que la paciente haya ovulado. Se le debe indicar que consulte a un
médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA. Si se han mantenido relaciones
sexuales durante un período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de
fecundación.
Uso después del parto
Las usuarias que no opten por la lactancia materna deben iniciar el tratamiento
anticonceptivo con EVRA no antes de 4 semanas después del parto. (Véanse los
apartados “Embarazo y lactancia” y “Trastornos tromboembólicos y otros trastornos
vasculares”.)
Uso después de un aborto
Después de un aborto que se produzca antes de las 20 semanas de gestación, puede
iniciarse inmediatamente el tratamiento con EVRA. No es necesario un método
adicional de anticoncepción si EVRA se empieza a aplicar inmediatamente. Se
advierte de que es posible la ovulación en los 10 días siguientes a un aborto.
Tras un aborto que se produzca en las 20 semanas de gestación o más tarde, se puede
iniciar la aplicación de EVRA el día 21 después del aborto o el primer día de la
primera menstruación espontánea, lo que ocurra primero. Se desconoce la incidencia
de ovulación el día 21 después del aborto (a las 20 semanas de gestación).
Hemorragia intercurrente u oligometrorragia
En caso de hemorragia de disrupción u oligometrorragia (sangrados que se producen
durante el uso de EVRA) debería continuarse el tratamiento. Este tipo de hemorragia
suele desaparecer después de los primeros ciclos. Si estas hemorragias persisten, debe
considerarse una causa distinta de EVRA.
La incidencia de hemorragia intercurrente y oligometrorragia con EVRA es
estadística y clínicamente semejante a la observada con anticonceptivos orales que
contienen 20–40 µg de EE.
Si no se produce hemorragia de privación (hemorragia que debe sobrevenir durante la
semana sin parche), se proseguirá el tratamiento el siguiente día de cambio
programado. Si se ha usado correctamente EVRA, la ausencia de hemorragia de
privación no indica necesariamente un embarazo. No obstante, debe descartarse la
posibilidad de embarazo si no se produce hemorragia de privación en dos ciclos
seguidos.
En caso de vómitos o diarrea
A diferencia de los anticonceptivos orales, los vómitos o la diarrea no deben afectar a
la liberación de la dosis con la aplicación transdérmica.
En caso de irritación cutánea
Si el parche produce una irritación molesta, se aplicará un nuevo parche en un nuevo
lugar hasta el siguiente día de cambio. Solo se llevará un parche cada vez.
Adherencia del parche de EVRA
Se ha evaluado indirectamente la adherencia del parche determinando las tasas de
sustitución por desprendimiento parcial y completo. La experiencia con más de 70000
parches de EVRA aplicados para anticoncepción durante 6-13 ciclos ha revelado que
se sustituyen el 4,7% de los parches porque se sueltan (1,8%) o se despegan
parcialmente (2,9%). Asimismo, en un pequeño estudio en el que se examinó la
adherencia del parche al hacer ejercicio y en condiciones variables de temperatura y
humedad, se sustituyeron menos del 2% de los parches por desprendimiento parcial o
completo.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal: no se ha estudiado EVRA en mujeres con insuficiencia renal. No
es necesario adaptar la dosis, pero como hay datos en la bibliografía que indican que
la fracción no unida de EE es mayor, EVRA se debe utilizar con precaución en esta
población.
Insuficiencia hepática: EVRA está contraindicado en esta población.
Tercera edad: no está previsto el uso en mujeres posmenopáusicas.
Niños: se ha establecido la inocuidad y la eficacia de EVRA en mujeres mayores de
18 años. Cabe prever que la eficacia y la inocuidad sean las mismas en las
adolescentes pospuberales, en la misma dosis que la recomendada a las mujeres que
han cumplido 18 años. No está indicado el uso de EVRA antes de la menarquia.
Contraindicaciones
EVRA no se debe utilizar en mujeres que presenten las siguientes características:

Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos

Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos

Constancia de estados trombofílicos

Enfermedad cerebrovascular o coronaria

Cardiopatía valvular con complicaciones

Valores persistentes de la presión arterial ≥160 mm Hg (sistólica) o
≥100 mm Hg (diastólica)

Diabetes con afectación vascular

Migraña con aura focal

Carcinoma de mama presunto o confirmado

Carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos presunta o
confirmada

Hemorragia genital anormal no diagnosticada

Ictericia colestásica del embarazo o ictericia con uso anterior de anticonceptivos
hormonales

Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con alteraciones de la función
hepática

Adenomas o carcinomas hepáticos

Embarazo presunto o confirmado

Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Tabaquismo y edad
Fumar aumenta el riesgo de sufrir efectos secundarios cardiovasculares graves cuando
se utilizan anticonceptivos hormonales. Dicho riesgo se incrementa con la edad y con
el consumo de 15 o más cigarrillos al día, y es bastante más notable en mujeres
mayores de 35 años. Se recomienda encarecidamente a las mujeres que utilizan
anticonceptivos hormonales, incluido EVRA, que no fumen.
Peso corporal ≥90 kg
Los análisis de los datos de la fase III indican que EVRA puede ser menos eficaz en
usuarias que pesen ≥ 90 kg que en usuarias que pesen menos. Por debajo de 90 kg no
ha habido asociación entre el peso corporal y el embarazo.
Generalidades
En caso de hemorragia vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticada, se
deben adoptar las medidas adecuadas para descartar una neoplasia maligna.
Cuando EVRA se ha utilizado correctamente en los ensayos clínicos, las
probabilidades de quedar embarazada han sido menores del 1% en el primer año de
uso. Estas probabilidades aumentan con los errores de la dosificación.
Enfermedades y situaciones previas
Al sopesar los riesgos y beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico
debe saber que las siguientes enfermedades y situaciones pueden aumentar el riesgo
de complicaciones asociadas con el empleo de anticonceptivos hormonales:

Situaciones y procesos que incrementan el riesgo de experimentar
complicaciones tromboembólicas venosas, por ejemplo, inmovilización
prolongada, cirugía mayor, cirugía o escayola en las extremidades inferiores,
obesidad o antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica

Factores de riesgo de enfermedad arterial, por ejemplo, tabaquismo,
hiperlipidemia, hipertensión –valores persistentes de la presión arterial
≥140 mm Hg (sistólica) o 90 mm Hg (diastólica)– u obesidad

Migraña intensa sin aura

Diabetes mellitus

Depresión grave o antecedentes de esta enfermedad

Presencia o antecedentes de colelitiasis

Ictericia idiopática crónica

Antecedentes familiares de ictericia colestásica (p. ej., síndrome de Rotor,
síndrome de Dubin-Johnson)
Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares
Se conoce sobradamente que el empleo de anticonceptivos hormonales puede
asociarse con un incremento del riesgo de enfermedad tromboembólica y trombótica
que puede desembocar en una discapacidad permanente o en la muerte. En estudios
de casos y controles se ha comprobado que el riesgo relativo de las usuarias de estos
anticonceptivos, en comparación con el de las que no los utilizan, es de 3 en el primer
episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 en la trombosis venosa profunda o
la embolia pulmonar, y de 1,5 a 6 en las usuarias con situaciones que predisponen a la
enfermedad tromboembólica venosa. Diversos estudios han demostrado que el riesgo
relativo es algo inferior, de aproximadamente 3 en los nuevos casos y 4,5 en los
nuevos casos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica
asociado con los anticonceptivos hormonales no guarda relación con el período de
uso y desaparece después de que se suspendan los fármacos.
En Estados Unidos, se llevaron a cabo estudios epidemiológicos de control de casos,
utilizando datos de reclamaciones al servicio de salud, para evaluar el riesgo de
tromboembolismo venoso (TEV) entre mujeres de entre 15 y 44 años que utilizaron
ORTHO EVRA (un parche transdérmico equivalente a EVRA) en comparación con
mujeres que utilizaron anticonceptivos orales con 30-35 µg de etinil estradiol (EE) y
norgestimato (NGM) o levonorgestrel (LNG). NGM es el profármaco para la
norelgestromina, la progestina de ORTHO EVRA. Estos estudios (ver la tabla 1)
utilizaron unas estructuras ligeramente diferentes y mostraron un riesgo relativo que
oscilaba entre 0,9 (indicando que no había un aumento el riesgo) y 2,5 (indicando un
riesgo más o menos duplicado). Un estudio (i3 Ingenix) incluía una revisión de
gráficos de paciente para confirmar la incidencia de TEV.
El Programa de Colaboración de Vigilancia de Fármacos de Boston (Boston
Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP) realizó dos estudios, con
diferentes bases de datos, utilizando anticonceptivos orales que contenían LNG para
comparar.
Tabla 1:
Estimaciones (riesgo relativo) de riesgo de tromboembolismo venoso en
usuarios actuales de ORTHO EVRA® en comparación con usuarios de otros
anticonceptivos orales.
Estudio epidemiológico
Producto de comparación
i3 Ingenix NGM
NGM/35 µg EEA
BCDSP
NGMC
NGM/35 µg EE
Riesgo relativo (95% C.I.)
Grupo de datos uno: 2,5 (1,15,5)B
Grupo de datos dos: 1,4 (0,53,7)C
Acumulativo: 2,2 (1,2-4,0)D
Grupo de datos uno: 0,9 (0,51,6)F
Grupo de datos dos: 1,1 (0,62,1)G
Grupo de datos tres: 2,4 (1,25,0)H
Acumulativo: 1,2 (0,9-1,8)I
BCDSP
LNG (Base de datos uno)
LNGJ/30 µg EE
2,0 (0,9-4,1)K
BCDSP LNG (Base de datos
LNG/30 µg EE
1,3 (0,8-2,0)L
dos)
A
NGM = norgestimato; EE = etinil estradiol
B
Aumento del riesgo de TEV estadísticamente significativo; 33 meses de datos.
C
Estimación independiente de 24 meses de datos sobre casos nuevos, no incluidos en la
estimación anterior.
D
Tasa de probabilidad (odds ratio) acumulada
E
BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program
F
36 meses iniciales de datos
G
Estimación independiente de 17 meses de datos de nuevos casos no incluidos en la estimación
anterior.
H
Estimación independiente de 14 meses de datos de nuevos casos no incluidos en las
estimaciones anteriores.
I
Riesgo relativo acumulativo
J
LNG = levonorgestrel
K
48 meses de datos.
L
69 meses de datos.
Al igual que con cualquier combinación hormonal anticonceptiva, el médico debe
permanecer alerta ante cualquier manifestación incipiente de trastornos
tromboembólicos (tromboflebitis, TEV incluyendo embolia pulmonar, trastornos
cerebrovasculares y trombosis retiniana). En caso de que se produzca alguno de estos
trastornos o se sospeche que puedan producirse, se deberá suspender el tratamiento
con EVRA de forma inmediata.
Se ha descrito un incremento de dos a cuatro veces del riesgo relativo de
complicaciones tromboembólicas posquirúrgicas con el empleo de anticonceptivos
hormonales. El riesgo relativo de trombosis venosa de las usuarias con situaciones
predisponentes duplica el de las usuarias sin dichas situaciones. Si es posible, deben
suspenderse los anticonceptivos hormonales al menos durante 4 semanas antes de una
intervención programada de un tipo asociado con un incremento del riesgo de
tromboembolia y durante dos semanas después de la misma, así como durante y
después de una inmovilización prolongada. Como el período inmediato posterior a un
parto o a un aborto también se asocia con un mayor riesgo de tromboembolia, se debe
iniciar el tratamiento con anticonceptivos hormonales como se ha descrito en los
apartados “Uso después del parto” y “Uso después de un aborto”.
El riesgo relativo de trombosis arterial (p. ej., ictus, infarto de miocardio) aumenta
por la presencia de otros factores predisponentes, como tabaquismo, hipertensión,
hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, antecedentes de toxemia preeclámptica y
envejecimiento. Se ha asociado a los anticonceptivos hormonales con estas
complicaciones vasculares graves. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menor
con preparados de anticonceptivos hormonales que contienen dosis inferiores de
estrógenos y gestágenos, aunque esto no se ha establecido de manera concluyente.
El riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves aumenta con la edad y con el
consumo importante de tabaco, y es bastante importante en las fumadoras mayores de
35 años. Se debe recomendar encarecidamente a las usuarias de anticonceptivos
hormonales que no fumen.
Dado que los síntomas de muchos acontecimientos tromboembólicos son vagos, debe
interrumpirse el tratamiento con anticonceptivos hormonales en caso de presunta
trombosis mientras se procede al estudio diagnóstico.
Existen informes clínicos de trombosis retiniana relacionada con el uso de
anticonceptivos hormonales. Hay que suspender estos medicamentos si se produce
una pérdida de visión parcial o completa sin explicación, inicio de proptosis o
diplopía, edema de papila o lesiones vasculares retinianas. Se deben adoptar de
inmediato las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas.
Hipertensión
Se ha descrito un aumento de la presión arterial (PA) en algunas usuarias de
anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más
probable cuando las usuarias son de mayor edad y cuando los anticonceptivos se
emplean durante mucho tiempo. En muchos casos, el aumento de la presión arterial se
normaliza después de suspender los anticonceptivos hormonales. No hay diferencias
en la incidencia de hipertensión entre las usuarias antiguas o no usuarias del producto.
En tres ensayos de anticoncepción con EVRA (n= 1530, 819 y 748, respectivamente)
las variaciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica con respecto a
los valores iniciales fueron inferiores a 1 mm Hg.
Las usuarias hipertensas deben tener controlada la presión arterial antes de iniciar el
tratamiento anticonceptivo hormonal. Éste debe suspenderse si aumenta
significativamente la presión arterial de forma persistente (≥160 mm Hg la presión
sistólica o  100 mm Hg la diastólica) y este aumento no puede controlarse de manera
adecuada. En general, las mujeres que desarrollen hipertensión durante el tratamiento
anticonceptivo hormonal deberán interrumpirlo e iniciar un tratamiento
anticonceptivo no hormonal. Si los demás métodos anticonceptivos no resultan
apropiados, puede continuarse el tratamiento anticonceptivo hormonal en
combinación con un tratamiento contra la hipertensión. Se recomienda mantener un
control periódico de la PA durante todo el tratamiento anticonceptivo hormonal.
Neoplasias hepáticas
Se ha descrito que existe una relación entre los adenomas hepáticos benignos y el
empleo de anticonceptivos hormonales combinados. Según cálculos indirectos, el
riesgo atribuible es de 3,3 casos/100000 usuarias, un riesgo que aumenta después de
4 años o más de uso, sobre todo con anticonceptivos hormonales que contienen
50 microgramos o más de estrógenos. La rotura de un adenoma hepático benigno
puede causar la muerte por una hemorragia intraabdominal.
Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales
combinados corren mayor riesgo de padecer carcinomas hepatocelulares.
Carcinoma de mama y de los órganos reproductores
La mayoría de los estudios indica que el uso de anticonceptivos hormonales no se
asocia con un incremento global del riesgo de padecer cáncer de mama. Algunos
estudios han descrito un aumento del riesgo relativo de sufrir este tipo de cáncer, en
particular a una edad más temprana. Se ha señalado que este incremento del riesgo
relativo guarda relación con la duración del uso, antes del primer embarazo a término.
Según un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos, las usuarias de anticonceptivos
hormonales combinados o las mujeres que los han utilizado en los últimos 10 años
tienen un riesgo ligeramente mayor de ser diagnosticadas de cáncer de mama, si bien
los cánceres adicionales tienden a localizarse en la mama. No es posible inferir de
estos datos si los perfiles de riesgo observados obedecen a un diagnóstico precoz del
cáncer de mama en las mujeres que han usado alguna vez anticonceptivos
hormonales, a los efectos biológicos de éstos, o a una combinación de ambos factores.
Este metanálisis también indica que la edad en que las usuarias dejan de tomar
anticonceptivos hormonales combinados es un factor de riesgo importante en relación
con el cáncer de mama; cuanto más tarde se suspenden, más cánceres de mama se
diagnostican. Se ha considerado que la duración del uso es menos importante.
Hay que comentar con las usuarias el posible aumento del riesgo de cáncer de mama
y sopesarlo con los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales
combinados, teniendo en cuenta que estos fármacos confieren una protección
considerable contra el riesgo de padecer cáncer de ovario y de endometrio.
En varios estudios se ha observado que el uso de anticonceptivos hormonales se
asocia con un aumento del riesgo de neoplasias intraepiteliales cervicales en algunas
poblaciones de usuarias. Sin embargo, se mantiene la controversia sobre en qué grado
estos hechos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y a otros
factores.
Efectos metabólicos
Los anticonceptivos hormonales pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Se ha
comprobado que este efecto guarda una relación directa con la dosis de estrógenos.
Los gestágenos aumentan la secreción de insulina y favorecen la resistencia a esta
hormona. Este efecto varía con los distintos gestágenos. Sin embargo, en las mujeres
no diabéticas, los anticonceptivos hormonales no parecen tener efecto en la glucemia
en ayunas. Como consecuencia de estos efectos demostrados, se debe vigilar
atentamente a las usuarias prediabéticas y diabéticas en particular mientras emplean
anticonceptivos hormonales.
Una pequeña proporción de mujeres experimentará una hipertrigliceridemia
persistente al tomar anticonceptivos hormonales. Se han descrito modificaciones de
las concentraciones séricas de triglicéridos y lipoproteínas en usuarias de
anticonceptivos hormonales.
Cefalea
Como ocurre con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes
acontecimientos exigen suspender EVRA y determinar la causa: inicio o exacerbación
de migrañas con o sin aura focal, o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón, que
sea recurrente, persistente o intenso.
Irregularidades hemorrágicas
Las usuarias de anticonceptivos hormonales pueden experimentar hemorragia
intercurrente, oligometrorragia y/o amenorrea, sobre todo durante los 3 primeros
meses de uso. Hay que considerar causas no hormonales y, si es necesario, adoptar
medidas diagnósticas adecuadas para descartar una enfermedad orgánica o un
embarazo.
Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de
interrumpir la anticoncepción hormonal, en especial cuando estos problemas ya
existían.
Cloasma
En ocasiones se puede producir cloasma con el uso de la anticoncepción hormonal,
sobre todo en usuarias con antecedentes de cloasma gravídico. Las usuarias con
tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o la radiación ultravioleta
mientras se aplican EVRA. Con frecuencia, el cloasma no es totalmente reversible.
Anticonceptivos orales frente a transdérmicos
A la hora de prescribir anticonceptivos, se deberían tener claras las diferencias entre
los perfiles farmacocinéticos (FC) de las combinaciones hormonales oral y
transdérmica, y actuar con prudencia al comparar directamente esos parámetros. Por
regla general, los parches transdérmicos están diseñados para garantizar el suministro
constante de EE y NGMN durante un período de siete días, mientras que los
anticonceptivos orales se administran una vez al día y ocasionan máximos y mínimos
de concentración diarios. La variabilidad de los parámetros FC entre sujetos (%CV)
observada tras la administración mediante parches fue mayor en comparación con la
variabilidad asociada a los anticonceptivos orales. Aún no se conoce la relevancia
clínica de las diferencias en cuanto a los perfiles FC entre las formas de
administración oral y transdérmica. (Véase el apartado Propiedades farmacocinéticas,
Anticonceptivos orales frente a transdérmicos.)
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Cambios en la eficacia de los anticonceptivos asociados a la administración
simultánea de otros fármacos:
Si una mujer toma anticonceptivos hormonales y un fármaco o un producto
fitoterapéutico que induce las enzimas que metabolizan las hormonas anticonceptivas,
incluida la CYP3A4, se le deberá recomendar que opte por otros métodos
anticonceptivos alternativos o adicionales. Los fármacos o los productos
fitoterapéuticos que inducen estas enzimas podrían reducir las concentraciones
plasmáticas de hormonas anticonceptivas y la eficacia de los anticonceptivos
hormonales, o bien aumentar la hemorragia intermenstrual. Algunos de los fármacos
o productos fitoterapéuticos que podrían reducir la eficacia de los anticonceptivos
hormonales son:

Barbitúricos

Bosentán

Carbamazepina

Felbamato

Griseofulvina

Modafinilo

Oxcarbazepina

Fenitoína

Rifampicina

Hipérico

Topiramato
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la
proteasa del VIH: en algunos casos de administración simultánea de inhibidores de la
proteasa del VIH e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos,
se han observado cambios significativos (aumento o reducción) de la concentración
plasmática de estrógeno y progestina.
Antibióticos: Se ha informado de casos de embarazo cuando se toman
anticonceptivos hormonales y antibióticos, pero en los estudios clínicos de
farmacocinética no se ha observado que los antibióticos afecten de forma constante a
las concentraciones plasmáticas de esteroides sintéticos. En un estudio de las
interacciones farmacocinéticas, la administración oral de clorhidrato de tetraciclina,
500 mg cuatro veces al día durante 3 días antes de llevar ORTHO EVRA® y 7 días
mientras se llevaba, no afectó significativamente a la farmacocinética de la
norelgestromina ni del EE.
Aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas asociado a la
administración simultánea de otros fármacos:
Algunos fármacos y el zumo del pomelo podrían incrementar las concentraciones
plasmáticas de etinil estradiol si se administra simultáneamente. Ejemplos:

Acetaminofeno

Ácido ascórbico

Inhibidores de la CYP3A4 (incluidos itraconazol, ketoconazol, voriconazol y
fluconazol)

Zumo de pomelo

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluidos atorvastatina y rosuvastatina)
Cambios de las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados
simultáneamente:
Los datos sobre los anticonceptivos hormonales combinados orales indican que
podrían afectar también a la farmacocinética de otros fármacos si se administran
concomitantemente.
Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática podría aumentar (debido a la
inhibición de la CYP):

Ciclosporina

Omeprazol

Prednisolona

Teofilina

Voriconazol
Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática podría disminuir (debido a la
inducción de glucuronidación):

Acetaminofeno

Ácido clofíbrico

Lamotrigina (véase más adelante)

Morfina

Ácido salicílico

Temazepam
Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales combinados reducen
considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se
administra de forma concomitante, probablemente debido a la inducción de la
glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por
lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de lamotrigina.
Se recomienda a los médicos que consulten la etiqueta de los fármacos concomitantes
para obtener más información sobre las interacciones con anticonceptivos hormonales
o sobre las alteraciones potenciales de las enzimas.
Análisis clínicos
Los anticonceptivos hormonales pueden afectar a algunas pruebas endocrinas y de la
función hepática y a componentes sanguíneos:

Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de
la antitrombina III; disminución de la proteína S; incremento de la agregabilidad
plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina).

Aumento de la globulina fijadora de la tiroxina (TBG), con el consiguiente
incremento de las concentraciones totales circulantes de hormona tiroidea,
medido por el yodo unido a proteínas (PBI), T4 por columna de afinidad o por
radioinmunoanálisis. La captación por resinas de la T3 libre disminuye, lo que
refleja la elevación de la TBG, pero la concentración de T4 libre no varía.

Otras proteínas de fijación pueden aumentar en el suero.

Aumentan las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) y ello eleva
las concentraciones circulantes totales de esteroides sexuales endógenos. Sin
embargo, las concentraciones libres o biológicamente activas de estos esteroides
disminuyen o no varían.

El colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), el colesterol total (Ctotal), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y los triglicéridos
pueden aumentar ligeramente con EVRA, pero el cociente C-LDL/C-HDL puede
no variar.

La tolerancia a la glucosa puede disminuir.

El tratamiento anticonceptivo hormonal puede reducir las concentraciones
séricas de folato. Esto llega a tener importancia clínica si una mujer se queda
embarazada poco después de suspender los anticonceptivos hormonales.
Actualmente, se recomienda a todas las mujeres que tomen suplementos de ácido
fólico durante la concepción.
Embarazo y lactancia
Embarazo
EVRA está contraindicado en el embarazo.
Los estudios epidemiológicos han indicado que no aumenta el riesgo de
malformaciones congénitas en los niños nacidos de mujeres que han utilizado
anticonceptivos hormonales antes de la gestación. La mayoría de los estudios
recientes tampoco indica un efecto teratógeno, sobre todo en cuanto a anomalías
cardíacas y reducción de las extremidades, cuando se emplean de manera inadvertida
anticonceptivos hormonales al principio del embarazo.
Lactancia
Puede excretarse en la leche una pequeña cantidad de esteroides anticonceptivos y/o
de sus metabolitos. Se han identificado pequeñas cantidades de esteroides
anticonceptivos combinados en la leche de madres lactantes y se han descrito algunos
efectos adversos en los niños, como ictericia y aumento de tamaño de las mamas. Por
otro lado, los anticonceptivos hormonales combinados administrados en el puerperio
pueden interferir en la lactancia al disminuir la cantidad y la calidad de la leche
materna. Si es posible, se debe recomendar a la madre lactante que no utilice EVRA u
otros anticonceptivos hormonales combinados, sino otras formas de anticoncepción
hasta que el destete sea completo.
Uso pediátrico
Niños: se ha establecido la inocuidad y la eficacia de EVRA en mujeres mayores de
18 años. Cabe prever que la eficacia y la inocuidad sean las mismas en las
adolescentes pospuberales, en la misma dosis que la recomendada a las mujeres que
han cumplido 18 años. No está indicado el uso de EVRA antes de la menarquia.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se ha descrito ninguno
Reacciones adversas
Datos de ensayos clínicos
La seguridad de ORTHO EVRA/EVRA fue evaluada en 3330 mujeres sexualmente
activas que participaron en tres ensayos clínicos de fase III que habían sido diseñados
para evaluar su eficacia anticonceptiva. Estas participantes recibieron 6 ó 13 ciclos de
anticoncepción (ORTHO EVRA o un anticonceptivo oral de comparación), recibieron
al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron datos sobre la
seguridad.
Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes documentadas durante los
ensayos clínicos fueron síntomas mamarios, cefalea, reacciones en el lugar de
aplicación y náuseas. Los episodios más frecuentes que obligaron a interrumpir el
tratamiento fueron reacciones en el lugar de aplicación, síntomas mamarios (como
molestias, congestión y mastalgia), náuseas, cefalea e inestabilidad emocional.
Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) ocurridas en  1% de los pacientes
tratados con ORTHO EVRA en estos ensayos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2.
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en  1% de los
pacientes tratados con ORTHO EVRA en tres ensayos clínicos
de fase III1,2
ORTHO EVRA
Mercilon3
Trifasil4
Grupo sistémico
(n=3322)
(n=641)
(n=602)
Reacción adversa
Investigaciones
Aumento de peso
Trastornos
del
sistema
nervioso
Cefalea
Mareos
Migraña
Trastornos gastrointestinales
Náuseas
Dolor abdominal5
Vómitos
Diarrea
Distensión abdominal
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Acné
Prurito
Irritación cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Espasmos musculares
Infecciones e infestaciones
Infección fúngica vaginal6
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Trastorno en el lugar de
aplicación7
Fatiga
Malestar
Trastornos
del
sistema
reproductor y de las glándulas
mamarias
Síntomas mamarios8
Dismenorrea
Hemorragia vaginal y trastornos
menstruales9
Espasmos uterinos
Leucorrea
Trastornos psiquiátricos
Trastornos afectivos, del estado
de ánimo y ansiedad10
%
%
%
2,7%
1,4%
3,0%
21,0%
3,3%
2,7%
23,7%
1,6%
3,4%
22,1%
4,5%
2,5%
16,6%
8,1%
5,1%
4,2%
1,7%
5,9%
9,7%
2,7%
4,5%
0,6%
17,9%
7,1%
4,3%
3,7%
2,7%
2,9%
2,5%
1,1%
3,6%
0,8%
0,2%
3,7%
0,2%
0
2,1%
1,1%
2,5%
3,9%
3,9%
5,3%
17,1%
2,6%
1,1%
No aplicable
1,6%
0,8%
No aplicable
3,2%
0,3%
22,4%
7,8%
9,0%
3,9%
6,1%
7,3%
6,4%
1,9%
1,9%
5,0%
0,5%
1,9%
3,7%
2,2%
0,7%
6,3%
5,1%
6,0%
1. Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y
NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal del análisis de la seguridad se usó para el
resumen integrado de la seguridad).
2. En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la administración del
medicamento del estudio de trece pacientes (8 tratados con ORTHO EVRA, 2 con
Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales sufrieron al menos
un efecto adverso) fueron excluidos, ya que no se pudo determinar si sus efectos
adversos fueron debidos al tratamiento o no.
3. Nombre comercial de un producto que contiene 150 microgramos de desogestrel
y 20 microgramos de EE.
4. Nombre comercial de un producto que contiene 50 microgramos de
levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 1-6), 75 microgramos de
levonorgestrel y 40 microgramos de EE (días 7-11) y 125 microgramos de
levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 12-21).
5. El término dolor abdominal engloba los términos preferidos de dolor abdominal,
dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.
6. El término infección fúngica vaginal engloba los términos preferidos de
infección fúngica (sólo vaginal), candidiasis vaginal e infección micótica
vulvovaginal.
7.El término trastorno en el lugar de aplicación engloba los términos preferidos de
dermatitis en el lugar de aplicación, hipercromía en el lugar de aplicación, eritema
en el lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, irritación en
el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación, dolor en el lugar de
aplicación, pápulas en el lugar de aplicación, pruritus en el lugar de aplicación,
sarpullido en el lugar de aplicación, reacción en el lugar de aplicación, urticaria en
el lugar de aplicación y vesículas en el lugar de aplicación.
8. El término síntomas mamarios engloba los términos preferidos de molestias en
las mamas, trastornos mamarios, congestión de las mamas, agrandamiento de las
mamas, mastalgia, hinchazón de las mamas, dolor a la palpación de las mamas y
enfermedad fibroquística mamaria.
9. El término hemorragia vaginal y trastornos menstruales engloba los términos
preferidos de menorragia, trastornos menstruales, menstruación irregular,
metrorragia y hemorragia vaginal.
10. El término trastornos afectivos, del estado de ánimo y ansiedad engloba los
términos preferidos de inestabilidad, agresividad, ansiedad, llanto, depresión,
alteraciones del estado de ánimo, cambios de humor y lagrimeo.
En la Tabla 3 se muestran las RFA que se produjeron en < 1% de los pacientes
tratados con ORTHO EVRA según los datos conjuntos obtenidos en los ensayos
clínicos mencionados previamente.
Tabla 3.
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en < 1% de
los pacientes tratados con ORTHO EVRA en tres ensayos
clínicos de fase III1,2
Grupo sistémico
Reacción adversa
Investigaciones
Aumento de la presión arterial, trastornos lipídicos3
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Embolia pulmonar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Cloasma, dermatitis de contacto, eritema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Retención de líquidos4
Trastornos hepatobiliares
Colecistitis
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias
Galactorrea, secreción genital, síndrome premenstrual, sequedad vulvovaginal
Trastornos psiquiátricos
Insomnio, disminución de la libido, aumento de la libido
1. Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y
NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal del análisis de la seguridad se usó
para el resumen integrado de la seguridad).
2. En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la administración
del medicamento del estudio de trece pacientes (8 tratados con ORTHO
EVRA, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales
sufrieron al menos un efecto adverso) fueron excluidos, ya que no se pudo
determinar si sus efectos adversos fueron debidos al tratamiento o no.
3. El término trastornos lipídicos engloba los términos preferidos de colesterol
sanguíneo elevado, triglicéridos sanguíneos elevados e hipercolesterolemia.
4. El término retención de líquidos engloba los términos preferidos de
retención de líquidos, edema generalizado e hinchazón. El término “retención
de líquidos” se incluye en el sistema orgánico Trastornos generales y
reacciones en el lugar de administración porque dos de los tres términos que
engloba (edema generalizado e hinchazón) se producen en dicho sistema
orgánico; el término preferido de retención de líquidos se incluye en el sistema
orgánico Trastornos del metabolismo y la nutrición.
Datos posteriores a la comercialización
Las primeras reacciones farmacológicas adversas identificadas durante el período
posterior a la comercialización de ORTHO EVRA/EVRA se muestran en la Tabla 4.
En la tabla, las frecuencias se han clasificado según la convención siguiente:
Muy frecuente
1/10
Frecuente
1/100 y <1/10
Poco frecuente
1/1000 y <1/100
Raro
1/10000 y <1/1000
Muy raro
<1/10000, incluyendo informes aislados
Tabla 4.
Reacciones farmacológicas adversas identificadas durante el
período posterior a la comercialización de ORTHO
EVRA/EVRA clasificadas según la frecuencia estimada a partir
de informes espontáneos
Investigaciones
Muy raro
Colesterol sanguíneo anormal, glucosa sanguínea
anormal, glucosa sanguínea baja, lipoproteínas de baja
densidad elevadas
Trastornos cardíacos
Muy raro
Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio
Trastornos del sistema nervioso
Muy raro
Accidentes cerebrovasculares1, hemorragia cerebral,
disgeusia, hemorragia intracraneal, ictus hemorrágico,
migraña con aura, hemorragia subaracnoidea
Trastornos oculares
Muy raro
Intolerancia a lentes de contacto
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy raro
Trombosis pulmonar2
Trastornos gastrointestinales
Muy raro
Colitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raro
Alopecia, angioedema, dermatitis alérgica, eczema,
eritema multiforme, eritema nodoso, sarpullido por
exfoliación, reacción de fotosensibilidad, prurito,
sarpullido, sarpullido eritematoso, sarpullido pruriginoso,
dermatitis seborreica, reacciones cutáneas, urticaria
Trastornos metabólicos y nutricionales
Muy raro
Hiperglucemia, aumento del apetito, resistencia a la
insulina
Infecciones e infestaciones
Muy raro
Sarpullido pustular
Lesiones, intoxicación y complicaciones del procedimiento
Muy raro
Complicaciones con lentes de contacto
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (quistes y pólipos incl.)
Muy raro
Cáncer de mama, cáncer de mama en estadio IV,
carcinoma cervical, fibroadenoma de mama, adenoma
hepático, neoplasia hepática, leiomioma de útero
Trastornos vasculares
Muy raro
Trombosis arterial3, hipertensión, crisis de hipertensión,
trombosis4, trombosis venosa5
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Raro
Reacciones en el lugar de administración6
Muy raro
Edema facial, irritabilidad, edema localizado, edema
periférico, edema con fóvea
Trastornos del sistema inmunitario
Muy raro
Hipersensibilidad
Trastornos hepatobiliares
Muy raro
Colelitiasis, colestasis,
colestática
lesiones
hepáticas,
ictericia
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias
Raro
Amenorroea
Muy raro
Bultos en las mamas, displasia cervical, hipomenorrea,
menometrorragia, oligomenorrea, interrupción de la
lactancia
Trastornos psiquiátricos
Muy raro
Irritabilidad, trastornos emocionales, frustración
1.El término accidentes cerebrovasculares engloba los términos preferidos de
accidente cerebrovascular, infarto isquémico transitorio, trombosis de senos venosos
intracraneales, infarto cerebral, trombosis cerebral, trombosis venosa cerebral,
infarto isquémico cerebral, trombosis del seno sagital superior, ictus isquémico,
trombosis del seno transverso, ictus trombótico, ictus tromboembólico, trombosis de
la arteria basilar, infarto del tronco encefálico, oclusión de la arteria carótida,
embolia de la arteria cerebral, oclusión de la arteria cerebral, trombosis de la arteria
cerebral, infarto lagunar e ictus embólico.
2. El término trombosis pulmonar engloba los términos preferidos de trombosis
pulmonar y trombosis de la arteria pulmonar.
3. El término trombosis arterial engloba los términos preferidos de trombosis
arterial, trombosis arterial de las extremidades, trombosis de la arteria coronaria,
trombosis de la arteria ilíaca, trombo intracardíaco y oclusión de la arteria retinal.
4. El término trombosis engloba los términos preferidos de trombosis, trombosis
vascular retinal, embolia, síndrome de Budd Chiari, embolia renal y embolia
periférica.
5. El término trombosis venosa engloba los términos preferidos de oclusión venosa
retinal, trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombosis venosa pélvica,
tromboflebitis, trombosis venosa de las extremidades, trombosis de la vena yugular,
trombosis de la vena axilar, tromboflebitis superficial, trombosis de la vena porta,
trombosis de la vena mesentérica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa
renal, trombosis de la vena esplénica y trombosis venosa hepática.
6. El término reacciones en el lugar de administración engloba los términos
preferidos de quemaduras en el lugar de aplicación, sequedad en el lugar de
aplicación, cicatrices en el lugar de aplicación, hematomas en el lugar de aplicación,
reacción de fotosensibilidad en el lugar de aplicación, exfoliación en el lugar de
aplicación, hinchazón en el lugar de aplicación, costra en el lugar de aplicación,
parestesia en el lugar de aplicación, sensación de calor en el lugar de aplicación,
sangrado en el lugar de aplicación, inflamación en el lugar de aplicación, pústulas
en el lugar de aplicación (cambiado del sistema orgánico Infecciones e
infestaciones), endurecimiento en el lugar de aplicación, atrofia en el lugar de
aplicación, excoriación en el lugar de aplicación, molestias en el lugar de
aplicación, anestesia en el lugar de aplicación, infección en el lugar de aplicación,
úlcera en el lugar de aplicación, eczema en el lugar de aplicación, nódulos en el
lugar de aplicación, secreción en el lugar de aplicación, abscesos en el lugar de
aplicación, bultos en el lugar de aplicación, erosión en el lugar de aplicación y mal
olor en el lugar de aplicación.
Sobredosis
No se han descrito efectos adversos graves tras la ingestión accidental de grandes
dosis de anticonceptivos orales. La sobredosis puede ocasionar náuseas y vómitos. Se
puede producir hemorragia vaginal en las mujeres. En caso de supuesta sobredosis, se
deberán retirar todos los sistemas anticonceptivos transdérmicos y administrar
tratamiento sintomático.
En Uruguay: Comunicarse con Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico
(CIAT) Tel: 1722
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
EVRA actúa mediante un mecanismo de supresión de las gonadotropinas gracias a las
acciones estrogénica y progestacional del etinil estradiol y la norelgestromina. El
mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la ovulación, pero las
alteraciones del moco cervical, de la motilidad de las trompas de Falopio y del
endometrio también contribuyen a la eficacia del producto.
Estudios de unión a la globulina fijadora de las hormonas sexuales (SHBG) y a los
receptores, así como estudios con animales y seres humanos, han demostrado que
tanto el norgestimato (NGM) como la norelgestromina, el principal metabolito sérico
del norgestimato tras la administración oral, se caracterizan por una gran actividad
progestacional con una mínima androgenicidad intrínseca, lo que refleja la acción
selectiva de EVRA. La norelgestromina administrada por vía transdérmica combinada
con etinil estradiol no contrarresta el incremento de la SHBG inducido por los
estrógenos, lo cual se traduce en menores concentraciones de testosterona libre en el
suero en comparación con la situación inicial.
Los siguientes efectos beneficiosos no anticonceptivos en la salud relacionados con el
uso de anticonceptivos hormonales combinados están respaldados por estudios
epidemiológicos en los cuales se utilizaron en gran medida preparados de
anticonceptivos hormonales que contenían estrógenos en dosis mayores de 35 µg de
EE ó 50 µg de mestranol.
Efectos en la menstruación:
 • aumento de la regularidad de los ciclos menstruales
 • disminución de las hemorragias y de la incidencia de anemia ferropénica
 • disminución de la incidencia de dismenorrea
Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación:
 • disminución de la incidencia de quistes ováricos funcionales
 • disminución de la incidencia de embarazos ectópicos
Otros efectos:
 disminución de la incidencia de fibroadenomas y afecciones fibrocísticas de
mama
 • disminución de la incidencia de enfermedad inflamatoria pélvica aguda
 • disminución de la incidencia de cáncer de endometrio
 • disminución de la incidencia de cáncer ovárico
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la aplicación de EVRA, tanto la norelgestromina como el EE aparecen con
rapidez en el suero, alcanzan una meseta a las 48 horas aproximadamente y se
mantienen en un estado de equilibrio aproximado a lo largo del período en que el
parche está implantado. Las concentraciones Css de norelgestromina y EE durante una
semana con el parche son aproximadamente de 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente
y, en general, han sido constantes en todos los estudios y lugares de aplicación. Se ha
evaluado en un estudio de diseño cruzado la absorción de norelgestromina y EE
después de la aplicación de EVRA en el abdomen, la nalga, la porción superior
externa del brazo y la parte superior del torso (excluida la mama). Los resultados de
este estudio indicaron que la Css y el AUC de cada analito en la nalga, la porción
superior del brazo y la parte superior del torso eran equivalentes. No se cumplieron en
este estudio los requisitos estrictos de bioequivalencia para el AUC para el abdomen.
Sin embargo, en un estudio de farmacocinética distinto de aplicación múltiple y de
grupos paralelos, la Css y el AUC en la nalga y el abdomen no difirieron
estadísticamente. En un estudio de búsqueda de dosis, EVRA suprimió con eficacia la
ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por tanto, las cuatro zonas son
terapéuticamente equivalentes.
Se ha estudiado la absorción de norelgestromina y EE tras la aplicación de EVRA en
las condiciones de un centro deportivo (sauna, baño de hidromasaje, cinta continua y
otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que en
el caso de la norelgestromina el tratamiento no afectó significativamente a la C ss ni al
AUC cuando se comparó con el uso normal. En el caso del EE, se registraron ligeros
aumentos con la cinta continua y en otros ejercicios aeróbicos. El agua fría no afectó
de manera significativa a estos parámetros.
Los resultados de un estudio con EVRA sobre el uso ampliado de un solo parche
anticonceptivo durante 7 y 10 días indicaron que el objetivo de Css de la
norelgestromina y el EE se mantenían durante un período de 3 días de uso ampliado
de EVRA (10 días). Estos resultados permiten suponer que la eficacia clínica se
mantiene aunque se omita un cambio programado durante dos días completos.
Distribución
La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito sérico de la norelgestromina) se
unen estrechamente (>97%) a las proteínas séricas. La norelgestromina se une a la
albúmina y no a la SHBG, mientras que el norgestrel se une fundamentalmente a la
SHBG, lo que limita su actividad biológica. El etinil estradiol se une estrechamente a
la albúmina sérica.
Biotransformación
Como EVRA se aplica por vía transdérmica, se evita el metabolismo de primer paso
(a través del tubo digestivo y/o el hígado) de la norelgestromina y el EE que sería de
esperar tras la administración oral. La norelgestromina se metaboliza en el hígado y
sus metabolitos son el norgestrel, que se une íntimamente a la SHBG, y varios
metabolitos hidroxilados y conjugados. El etinil estradiol también se metaboliza hacia
varios productos hidroxilados y sus conjugados glucorónidos y sulfatos.
Eliminación
Tras retirar los parches, la cinética de eliminación de la norelgestromina y el EE fue
homogénea en todos los estudios, con semividas de unas 28 y 17 horas,
respectivamente. Los metabolitos de la norelgestromina y el EE se eliminan por vía
renal y fecal.
Linealidad y falta de linealidad
En estudios de dosis múltiples se ha comprobado que la Css y el AUC de la
norelgestromina y el EE aumentan ligeramente con el tiempo cuando se compara con
la primera semana del ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros
farmacocinéticos alcanzaron el estado de equilibrio en las tres semanas del ciclo 3.
Estas observaciones denotan una cinética lineal de la norelgestromina y el EE con el
uso de EVRA.
Anticonceptivos orales frente a transdérmicos
Los perfiles farmacocinéticos de las combinaciones hormonales contraceptivas oral y
transdérmica son diferentes, y se debería actuar con prudencia a la hora de comparar
directamente esos parámetros FC.
En un estudio en el que se comparó EVRA con un anticonceptivo oral compuesto por
250 µg de NGM/35 µg de EE, los valores de la Cmáx para NGMN y EE fueron dos
veces mayores en las mujeres a las que se les administró el anticonceptivo oral frente
a aquéllas que utilizaron EVRA, mientras que la exposición total (AUC y C SS) fue
comparable en las mujeres que utilizaron EVRA. La variabilidad de los parámetros
FC entre sujetos (%CV) que se observó tras la administración mediante EVRA fue
mayor en comparación con la variabilidad asociada a los anticonceptivos orales.
En un estudio en el que se comparó ORTHO EVRA (un parche transdérmico con un
perfil FC similar al de EVRA) con un anticonceptivo oral compuesto por 250 µg de
NGM/35 µg de EE, la exposición total para NGMN y EE (AUC y CSS) fue mayor en
las mujeres que utilizaron ORTHO EVRA, tanto en el Ciclo 1 como en el Ciclo 2,
comparadas con aquéllas a las que se les administró el anticonceptivo oral, mientras
que los valores de la Cmáx fueron mayores en éstas últimas. En el estado estacionario,
los valores de AUC0-168 y CSS para EE fueron cerca del 55% y el 60% superiores,
respectivamente, para los parches transdérmicos, mientras que la Cmáx fue
aproximadamente un 35% superior para los anticonceptivos orales. La variabilidad de
los parámetros FC entre sujetos (%CV) que se observó tras la administración
mediante ORTHO EVRA fue mayor en comparación con la variabilidad asociada a
los anticonceptivos orales.
En la tabla siguiente se exponen los porcentajes de cambio en las concentraciones
(%CV) de los marcadores de la actividad estrogénica sistémica (globulina
transportadora de corticosteroides [CBG], globulina transportadora de hormonas
sexuales [SHBG] y globulina transportadora de corticosteroides-capacidad de
transporte [CBG-BC]) desde el Ciclo 1, Día 1 al Ciclo 1, Día 22. En conjunto, los
porcentajes de cambio en las concentraciones de CBG y CBG-BC fueron similares
para las usuarias de ORTHO EVRA y para las que recibieron anticonceptivos orales;
los porcentajes de cambio en las concentraciones de SHBG fueron mayores para las
usuarias de ORTHO EVRA, en comparación con las mujeres que tomaron
anticonceptivos orales. Dentro de cada grupo, los valores absolutos de los marcadores
CBG, SHBG y CBG-BC fueron similares para el Ciclo 1, Día 22 y para el Ciclo 2,
Día 22.
Media de los porcentajes de cambio (%CV) en las concentraciones de CBG, SHBG y
CBG-BC tras la administración una vez al día de un anticonceptivo oral (250 µg de
NGM/35 µg de EE) durante un ciclo y tras la aplicación de ORTHO EVRA durante
un ciclo en voluntarias sanas.
Parámetro
ANTICONCEPTIVO ORAL
ORTHO EVRA
(% de cambio desde el Día 1 al
(% de cambio desde el Día 1 al
Día 22)
Día 22)
CBG
157 (33,4)
153 (40,2)
SHBG
200 (43,2)
334 (39,3)
CBG-BC
139 (34,8)
128 (36,3)
A pesar de las diferencias en los perfiles FC entre ORTHO EVRA y el anticonceptivo
oral (250 µg de NGM/35 µg de EE), de la síntesis de globulina hepática se desprende
que la actividad estrogénica fue similar para ambos cuando se evaluaban los
parámetros CBG y CBG-BC, y mayor para ORTHO EVRA cuando se evaluaba la
SHBG.
Aún no se conoce la relevancia clínica de las diferencias en cuanto a los perfiles FC y
la respuesta farmacodinámica (FD) entre las formas de administración oral y
transdérmica.
Efectos de la edad, el peso y la superficie corporal
Se han evaluado los efectos de la edad, el peso, la superficie corporal y la raza en la
farmacocinética de la norelgestromina y el EE en 230 mujeres sanas en 9 estudios de
farmacocinética de una sola aplicación de ORTHO EVRA™ durante 7 días. Tanto en
el caso de la norelgestromina como del EE, el aumento de la edad, el peso y la
superficie corporal se asociaron con ligeras disminuciones de los valores de Css y
AUC. Sin embargo, solo una pequeña proporción (10-20%) de la variabilidad global
de la farmacocinética de la norelgestromina y el EE tras la aplicación de ORTHO
EVRA™ puede atribuirse a cualesquiera de los parámetros demográficos
mencionados o a todos. No se apreció un efecto significativo de la raza entre las
mujeres blancas, hispanas y negras.
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos,
según los resultados de los estudios convencionales de inocuidad, farmacología,
toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad, capacidad cancerígena y toxicidad en la
reproducción. Los estudios efectuados para examinar los efectos dérmicos de EVRA
han indicado que este sistema no produce sensibilización y solo causa una irritación
leve cuando se aplica sobre la piel del conejo.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
La capa de soporte: una capa externa de polietileno pigmentado de baja densidad y
una capa interna de poliéster
La capa media: adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, crospovidona, material de
poliéster sin tejer y lauril lactato.
La tercera capa: una película de tereftalato de polietileno (PET), con un recubrimiento
de polidimetilsiloxano.
(Si desea obtener más información, consulte el apartado “Forma farmacéutica”)
Incompatibilidades
Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA, no se deben
aplicar cremas, lociones o polvos en la zona cutánea donde se coloque el parche
transdérmico de EVRA.
Período de validez
Véase la fecha de caducidad que figura en el envase exterior.
Precauciones especiales de conservación
EVRA: No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar los parches en su bolsa protectora dentro de la caja original.
No conservar en el frigorífico o el congelador.
Manténgase fuera del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
Parches: 3, 9 y 18 por caja
Instrucciones de uso y manipulación
Aplicar inmediatamente después de extraer el parche de la bolsa protectora.
Después de retirar el parche usado, hay que doblarlo por la mitad, con las caras
adhesivas pegadas para que la membrana de liberación no quede expuesta. El parche
doblado debe colocarse en un recipiente sólido, preferiblemente equipado con un
cierre de seguridad a prueba de niños, y luego hay que desecharlo de una manera
segura fuera del alcance de los niños.
No tirar al inodoro los parches usados.
Representante: JOHNSON & JOHNSON DE URUGUAY S.A.,
Camino Carrasco 5436, Montevideo. Tel.: 29015171 Reg. Imp. 651. Ley 15443.
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FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Basado en CCDS febrero de 2011