Efectos del antagonista de las benzodiacepinas

emergencias 2003; 15: 277-280
Original
Efectos del antagonista de las benzodiacepinas Flumazenil,
en pacientes con trauma craneoencefálico grave
E. Alted, S. Bermejo, D. Toral, J. A. S-Izquierdo, C. García, M. Chico
UCI TRAUMA Y EMERGENCIAS. HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID.
RESUMEN
ABSTRACT
bjetivos: Las benzodiacepinas son drogas sedantes
utilizadas frecuentemente en pacientes con trauma craneoencefálico. Su empleo altera la valoración neurológica del paciente, por lo que es útil disponer de un antagonista.
La reversión de sus efectos puede alterar las respuestas hemodinámicas y neurológicas de estos pacientes. Nos proponemos analizar estas respuestas en un grupo de pacientes con
trauma craneoencefálico grave en tratamiento con benzodiacepinas en perfusión continua a los que se revierte su acción
con el antagonista flumazenil.
Métodos: Estudio prospectivo, intervencional, en pacientes con
trauma craneal grave (tomografía computadorizada craneal en
todos los pacientes), ingresados en una UCI de un hospital
universitario, con monitorización de presión intracraneal (PIC)
y sin datos de hipertensión intracraneal y estabilidad hemodinámica. Tras 48 horas de perfusión de benzodiacepinas, reversión con 0.5-1 mg de flumazenil. Valoración antes y después (5
minutos) de nivel de conciencia (GCS), PIC, tensión arterial
media (TAM), frecuencia cardíaca, presión de perfusión cerebral (PPC).
Resultados: Se incluyeron 25 pacientes con trauma cerrado.
Edad media: 31,5 +/-12,94 años. Varones 80%. Lesiones focales
72%. Lesiones asociadas 48%. GCS previo 5,0+/-2,6 PIC basal:
15,16+/-5,5, PPC: 75,22 +/-15,1. (TAM): 90,84+/-13,4 y frecuencia
cardíaca: 87,1 +/-21,1. Tras flumazenil GCS: 6,64 +/-3,34 (p<
0,05) PIC: 20,76 +/-12,3 (p<0,05). TAM: 98,2 +/-23,1 (NS). PPC:
77,58 +/-17,6 (NS).
Conclusiones: Aunque nuestra serie tiene el sesgo de ser un
grupo de pacientes sin hiperPIC, el GCS se elevó tras flumazenil, pero se acompañó de aumento de la PIC, contraindicando
su empleo en pacientes incluso con PIC normal si se sospecha
trauma craneal.
Effects of the benzodiazepine antagonist flumazenyl in patients
with severe cranioencephalic traumatism
O
Palabras clave: Benzodiacepinas. Flumazenil. Trauma craneal.
Presión intracraneal. Presión de perfusión cerebral.
Correspondencia: Emilio Alted López. C/Balandro nº 26 2º D. 28042
Madrid
ackground and aims: Benzodiazepines are sedative drugs frequently used in the management of patients with severe cranioencephalic traumatism. Their use, however, causes significant changes in the neurological assessment of the patient, so that it
is adequate and useful to have an antagonist available. The reversion
of the benzodiazepine effects may change the haemodynamic and
neurological responses in these patients. Our aim was to analyse these responses in a group of patients with severe cranioencephalic
traumatism under therapy with continuous-perfusion benzodiazepines
in whom the action of these drugs.
Methods: A prospective, interventional study was initiated on patients
with severe cranioencephalic traumatism (a CT scan was available in
all cases) who had been admitted to the Intensive Care Unit of a University Hospital, with intracranial pressure (ICP) monitoring, without
data suggestive of intracranial hypertension and haemodynamically
stable. After 48 hours of continuous benzodiazepine perfusion, their
effects were brought to reversion with 0,5 – 1 mg flumazenyl. The level of consciousness (GCS), ICP, mean arterial blood pressure
(MABP), heart rate and cerebral perfusion pressure (CPP) were assessed before and 5 minutes after the administration of flumazenyl.
Results: Twenty-five patients with closed cranioencephalic traumatism
(mean age 31,5±12,94 years, 80% males; 72% focal lesions, 48% associated lesions; previous GCS 5.0 ± 2,6, baseline ICP 15,15 ± 5,5, CPP
75,22 ± 15,1, MABP 90,84 ± 13,4 and heart rate 87,1 ± 21,1) were included in the study. After the administration of flumazenyl, the corresponding values were: GCS 6,64 ± (p<0,05), ICP 20,76 ± 12,3 (p<0,05),
MABP 98,2 ± 23,1 (NS), CPP 77,58 ± 17,6 (NS).
Conclusions: Even though our series is biased in that the patients did
not have intracranial hypertension, the GCS increased after flumazenyl, yet with an increase in ICC; this contraindicates the use of this
drug, even in the presence of normal ICC, if cranial/cranioencephalic
traumatism is suspected.
B
Key Words: Benzodiazepines. Flumazenyl. Cranioencephalic
traumatism. Intracranial pressure. Cerebral perfusion pressure.
Fecha de recepción: 24-9-2002
Fecha de aceptación: 18-9-2003
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INTRODUCCIÓN
MÉTODOS
Las benzodiacepinas (BZD) son universalmente empleadas en la sedación de pacientes con traumatismo craneal grave (TCS), ya que disminuyen el consumo de oxígeno cerebral, flujo y presión intracraneal. Asimismo disminuyen la
respuesta simpática de pacientes agitados. En este sentido,
las recomendaciones americanas de la Trauma Brain Foundation1 establecen su utilización como una opción terapeútica, tanto durante el traslado como en el manejo del paciente en la fase aguda. Dentro de sus efectos adversos,
obviamente destaca la pérdida de la valoración neurológica
del paciente, dificultando su clasificación, iniciación de terapeúticas más agresivas e incluso necesidad de neuromonitorización. La posibilidad de revertir sus efectos a la llegada del paciente al centro neuroquirúrgico puede ser de
gran valor. En este sentido, se ha preconizado la utilización
de antagonistas que bloqueen las acciones BZD sobre el
sistema nervioso central. Similar situación ocurre en pacientes que han sido sometidos a intervención neuroquirúrgica con sedación con BZD y necesitamos evaluar el nivel
de conciencia. Por otra parte, la intoxicación intencional
con BZD con fines autolíticos es la intoxicación medicamentosa más común2, siendo a veces imposible determinar qué componente hay de daño estructural en pacientes
con intoxicación BZD y TCS y qué componente funcional.
En estos casos también sería de gran valor eliminar el efecto BZD sobre el nivel de conciencia, siendo el test de flumazenil de alto valor diagnóstico, orientando hacia la monitorización y tratamiento del paciente.
Con estas premisas, nos proponemos analizar el efecto
de un antagonista puro de las BZD en las respuestas hemodinámicas, sistémicas y cerebrales, de pacientes con TCS
bajo perfusión continua de BZD, así como detectar el nivel
de efectos adversos y complicaciones, para determinar si su
uso está justificado en el grupo de pacientes de estudio, o
bien tendrían alguna indicación en pacientes en coma de
etiología incierta en que pueda sospecharse un componente
de daño estructural cerebral.
Otras acciones de flumazenil no han sido investigadas
en este trabajo, como su utilidad en cuantificar receptores
BZD mediante técnica PET3, su capacidad para disminuir
las dosis de morfina y conservar mejor la función cognoscitiva en el postoperatorio inmediato 4, disminución de
tiempos de recuperación tras el empleo de BZD durante la
endoscopia digestiva o la ecocardiografía trasesofágica5, 6,
mejoría de la encefalopatía hepática en un subgrupo de pacientes7, cómo ayuda al inducir actividad ictal en la cirugía
de la epilepsia parcial refractaria8, etc.
Se estudiaron de forma prospectiva 25 pacientes consecutivos, mediante un protocolo intervencional. Se realizó el trabajo
en una UCI de Trauma y Emergencias. Se analizaron los efectos del Flumazenil a dosis de 0,5-1 mg en pacientes bajo perfusión continua de BZD de al menos 48 horas según protocolo de
nuestra UCI9, 10, previamente publicado. Se estudiaron pacientes
diagnosticados de TCS, escala de coma de Glasgow (GCS) < 9
puntos ingresados en UCI, que se encontraban bajo perfusión
de BZD (Midazolam 0,1-0,3 mg /Kg/hora) y cloruro mórfico
(30-60 mg/día), en ventilación mecánica en CMV, con estabilidad hemodinámica desde al menos las seis horas previas, con
monitorización continua de presiones arteriales y frecuencia
cardíaca. Monitorización continua de PIC mediante cánula intraventricular tipo cordis y monitor (Siemens SC 7000) o sensor intraparenquimatoso de fibra óptica tipo Camino (Integra
Neurocare), y de presión de perfusión cerebral (PPC) definida
como tensión arterial media menos presión intracraneal. Todos
los pacientes fueron diagnosticados mediante tomografía computadorizada (TAC) craneal. Antes de la intervención se comprobó estabilidad de la PIC, siendo basalmente inferior a 20
mmHg al menos 6 horas antes de la intervención. La PIC y
PPC eran estables en las 4 horas antes del estudio. Todos los
pacientes tenían al menos 18 años y la causa de la lesión cerebral fue traumatismo cerrado. Estabilidad hemodinámica con
tensión arterial media >70 mmHg al menos 6 horas antes de la
intervención. No utilización de medidas de 2º nivel para controlar la PIC.
Se consideraron criterios de exclusión: edad < 18 años;
embarazo; PIC > 20 mmHg o tendencia a elevarse en las horas previas; necesidad de medidas de 2º nivel como coma barbitúrico o tratamiento urgente de la hipertensión intracraneal;
cirugía neuroquirúrgica inmediata o pacientes en ventilación
espontánea.
Se analizaron en todos los pacientes, edad, género, GCS
de ingreso, patrón CT (focal o difuso), presencia de lesiones
asociadas, hipotensión al ingreso. Basalmente y tras comprobar estabilidad hemodinámica, se registró TAS; TAD; TAM;
frecuencia cardíaca (FC); GCS; tamaño y reactividad pupilar;
PIC y PPC. Diez minutos después se procedió a perfundir flumazenil de 0,3 mg en bolus hasta 1 mg. Se registraron cambios en variables hemodinámicas, nivel de conciencia GCS,
PIC, PPC; respuesta oculo-pupilar tras la perfusión de flumazenil y a los 5 minutos, también se determinó variaciones en
PaC02 y Pa02. Se anotaron las complicaciones o efectos adversos. Se realizó análisis estadístico mediante la t de student
para muestras pareadas. Se consideró significación estadística
una p < 0,5.
E. Alted López, et al. EFECTOS DEL ANTAGONISTA DE LAS BENZODIACEPINAS FLUMAZENIL, EN PACIENTES CON TRAUMA CRANEOENCEFÁLICO GRAVE
RESULTADOS
Se realizó el estudio en 25 pacientes consecutivos que cumplían los criterios de inclusión. El test se efectuó entre los días
2-4 del ingreso. El mecanismo lesional en todos los pacientes
fue trauma cerrado, siendo la etiología prevalente en el 70% accidente de tráfico. La edad media fue de 31,5+/-12,94 años. El
80% eran varones. Predominaron las lesiones masa sobre las
difusas en la TAC: 18 lesiones focales frente a 7 difusas. De las
focales, el 56% fue lesión masa evacuada. En 12 pacientes había lesiones asociadas, siendo las más frecuentes ortopédicas,
seguidas de torácicas y maxilofaciales. La hipotensión al ingreso se objetivó en 5 pacientes (TAS <91 mmHg) y en todos revirtió con tratamiento. El GCS de ingreso fue de 6,0+/-2,3. El
GCS previo al tratamiento fue de 5,0+/-2,6. La PIC basal fue
de 15,16 +/´5,9 mmHg y la PPC de 75,28+/´15,1 mmHg. La
TAM basal fue de 90, 84+/-13, 4 mmHg y la frecuencia cardíaca de 87,1+/-21,1. A los 5 minutos después de la inyección de
flumazenil, el GCS de situó en 6,64 +/-3,4 con significación
p<0,05. En 17 pacientes el GCS aumentó tras los primeros minutos de la infusión de flumazenil, sin embargo, en 6 esta elevación fue solo de un punto en la escala de coma de Glasgow.
No apareció focalidad pupilar o motora en ningún paciente. En
algún paciente (8 en total) se registró agitación psicomotriz que
obligó a volver a sedar a los pacientes. La TAM se elevó a
98,2+/-23,1 sin significación estadística. La PIC a los 5 minutos
se colocó en 20,76+/-12,3 mmHg con p<0,05 y aunque la PPC
aumentó ligeramente, 77,58+/-17,6, no obtuvo significación estadística.
La PIC aumentó en 20 pacientes de los 25 estudiados,
aunque en algún paciente la elevación fue muy escasa (4 casos fue de 1-2 mmHg). No hubo diferencias si el patrón TAC
era focal o difuso.
DISCUSIÓN
El flumazenil es una imidazobenzodiacepina con efecto antagonista de los receptores benzodiacepínicos, por
tanto, bloquean los efectos inhibitorios del GABA que
ocurren por la unión de las BZD a los receptores gabaérgicos. La unión BZD-receptor aumenta la afinidad del GABA por su propio receptor, y, como consecuencia se produce una entrada de iones cloro hacia el interior de ciertas
células, con su consiguiente hiperpolarización e inhibición. Al receptor se unen agonistas, agonistas inversos y
antagonistas11.
El flumazenil es el primer antagonista competitivo por el
receptor, con aplicaciones clínicas demostradas12. A dosis ele-
vadas puede tener actividad intrínseca, es decir, cierto efecto
agonista o agonista inverso13.
En clínica humana revierte los efectos sedantes, hipnóticos y amnésicos derivados de la administración de BZD14. Por
esta razón se ha argumentado como indicaciones: la intoxicación aguda por BZD, aunque también en la sobredosis de
otros depresores del SNC como alcohol o encefalopatía hepática. En voluntarios se han visto como efectos secundarios,
vértigo, flush facial, ansiedad y cefaleas. Desaparecen en minutos. Se ha descrito resedación en menos de dos horas15. Podría ser una indicación potencial la presencia en el área de urgencias de pacientes en coma de etiología incierta, ya que la
droga más común de intoxicación medicamentosa con fines
autolíticos son las BZD. Asimismo, pacientes con etiología
supuestamente multifactorial como pacientes con ingesta de
BZD y TCS sin poder determinar qué componente contribuye
más al deterioro del nivel de conciencia del paciente. En este
sentido, Berkhart describe dos pacientes en coma de etiología
desconocida (en un caso el paciente ingirió alprozalam antes
de sufrir un accidente de tráfico y en el otro caso, ingirió triazolam antes de realizar un intento autolítico con monóxido de
carbono). Estos autores utilizan flumazenil sistemáticamente
en pacientes en coma de etiología incierta, mediante un protocolo en el que excluyen pacientes sospechosos de poder tener
elevación de la presión intracraneal, realizando previamente a
su empleo TAC craneano16.
Posiblemente podría utilizarse en pacientes con TCS y
sedación con BZD para poder evaluar el nivel de conciencia y realizar monitorización clínica del daño cerebral, así
como en otras patologías. También puede utilizarse tras cirugía neurológica para valorar la situación postquirúrgica y
ayudar a la terapia postanestésica 17. Sin embargo, se han
descrito alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral y en los
valores de la PIC, fundamentalmente en pacientes con mala
compliance cerebral, añadiendo un riesgo isquémico de lesión cerebral secundaria al infundir flumazenil18. Por esta
razón, algunos autores contraindican su empleo en pacientes con sospecha de hipertensión intracraneal 19. En nuestra
serie, aunque a costa de generar un sesgo en los resultados,
se excluyeron pacientes con mala compliance cerebral como: cirugía inminente por lesión masa, PIC inestable en
horas precedentes, tratamiento progresivo de la hipertensión intracraneal y utilización de medidas de segundo nivel
como la perfusión de barbitúricos. A pesar de este importante sesgo, en nuestro grupo seleccionado, con PIC estables por debajo del umbral recomendado de tratamiento, se
produjo una elevación significativa de la PIC. El nivel de
conciencia mejoró significativamente, demostrando que el
GCS de pacientes con TCS bajo protocolos estrictos de se-
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doanalgesia está muy artefactuado, minimizando el valor
pronóstico del GCS. Insistimos en que, aunque el empleo
de flumazenil podría ser útil para evaluar el verdadero nivel de conciencia, la subida de la PIC sin variaciones en la
PPC hace peligroso su empleo salvo casos excepcionales y
bajo control médico riguroso, en oposición a las recomendaciones de Chiolero19 que propone su empleo si la PIC está controlada, ya que en su serie no observó cambios en es-
tos pacientes con PIC estable. En pacientes en coma de
etiología incierta o en aquellos con intoxicación medicamentosa, si se añade una sospecha fundada de daño estructural por traumatismo o lesiones previas, no debe utilizarse flumazenil por sus efectos deletéreos sobre la
hemodinámica cerebral. En este sentido, al igual que Mathieu-Nalf20, creemos que su uso en la emergencia no está
indicado.
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