Artículo de Revisión Estrógenos, receptores estrogénicos y
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Navas Estrógenos, receptores…… Artículo de Revisión Estrógenos, receptores estrogénicos y aneurismas cerebrales: Revisión de la literatura Estrogens, estrógeno receptors and cerebral aneurysms: Review of the literature Navas S.1, Alvis H. 1, Gutiérrez J. 1, Alcalá G 2, Moscote L.3 1. Médico Universidad de Cartagena 2. Residente de Neurocirugía Universidad de Cartagena 3. Neurocirujano Universidad de Cartagena RESUMEN Los estrógenos son hormonas ováricas que participan en gran parte de la vida de una mujer, tienen gran relevancia en numerosas funciones del organismo femenino entre otras la definición de caracteres sexuales secundarios, por su gran participación en la fisiología del organismo de la mujer, se le han relacionado tanto a factores protectores como catastróficos en la mujer, como los aneurismas cerebrales, asociados estos últimos a deficiencia de estrógenos siendo descrito una gran incidencia en la mujer menopáusica. Es conocida los efectos de los estrógenos sobre la fisiología vascular y sobre mecanismos fisiopatológicos con potenciales implicaciones terapéuticas. Presentamos una revisión de la literatura. PALABRAS CLAVES: estrógenos, aneurismas cerebrales, deficiencia, menopausia. ABSTRACT The ovarian hormones estrogen are involved in much of the life of a woman, have great relevance in many female body functions including the definition of secondary sexual characteristics, for their great participation in the physiology of the body of the woman, They have protective factors related to both women as catastrophic and cerebral aneurysms, the latter associated with estrogen deficiency being described a high incidence in menopausal women. It is known the effects of estrogen on vascular physiology and pathophysiological mechanisms with potential therapeutic implications. We present a review of the literature. KEY WORDS: estrogen, cerebral aneurysms, deficiency, menopause. Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 19 Navas M. Estrógenos, receptores…… individuo y a laque rutinariamente nos INTRODUCCIÓN Alrededor del 20% de los eventos cerebrovasculares son hemorrágicos de estos la hemorragia subaracnoidea representa el 10% y la hemorragia intracerebral otro 10%. Es conocido que los aneurismas cerebrales son mas frecuentes en las mujeres sugiriendo numerosos estudios la participación de las hormonas en su patogénesis. Estudios han demostrado que los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal puede ser protector contra las hemorragias subaracnoideas aneurismaticas sugiriendo que fluctuaciones hormonales cíclicas en el contexto de menstruaciones fisiológicas están asociadas con inestabilidad vascular cerebral y seguidamente la formación de aneurismas cerebrales. Los estrógenos promueven la función normal de la fisiología endotelial pero también fluctúan durante el ciclo menstrual y decaen significativamente durante la menopausia. La mayoría de las hemorragias subaracnoideas son causas por ruptura de aneurismas saculares. Otras causas incluyen traumas, malformaciones arteriovenosas, vasculitis, disecciones arteriales intracraneales, angiopatia amiloide, diátesis hemorrágica, y drogas ilícitas tales como cocaína y anfetaminas. enfrentamos los neurocirujanos. Está definida como la ocupación o incursión de sangre en el espacio HYPERLINK "http://es.wikipedia.org/w/index.php?t itle=Espacio_subaracnoideo&action=edi t&redlink=1"subaracnoideo, donde normalmente líquido circula cefalorraquídeo (LCR), o cuando una hemorragia intracraneal se extiende hasta dicho espacio. La ruptura aneurismática conlleva al paciente a un estado crítico, con alta probabilidad de morbimortalidad. El cuidado y el manejo de los pacientes con hemorragia subaracnoidea es vital para la evolución satisfactoria, como también el abordaje multidisciplinario donde participen neurocirujanos endovasculares y neurocirujanos con experiencia en manejo microquirúrgico de aneurismas cerebrales. Epidemiología Se encuentra dentro de las patologías que ineludiblemente debe manejar cualquier médico, afecta de 6 a 10 personas por cada 100.000 por año, si bien esta cifra varía (dependiendo de Hemorragia subaracnoidea los estudios realizados); en Finlandia, se han publicado incidencias que llegan a La Hemorragia Subaracnoidea es una de cifras de 20/100.000 hab. /año. (3) las mayores eventos catastróficos intracraneales que puede padecer un Neurocirugía-Neurocirurgia / Vol 22/ 2012 20 Navas Estrógenos, receptores…… La edad de presentación más frecuente Las causas de HSA espontánea son: es alrededor de los 55 años, ruptura de aneurisma sacular (85%), aumentando la incidencia al aumentar ruptura de malformación arteriovenosa la edad. Además, es más frecuente en (8%‐10%), etiología no aclarada (10%) y mujeres. (3) otras raras (hipertensión arterial, arteritis, tumores, mixoma cardiaco, Según estudios retrospectivos, entre aneurismas septicos).(4) todos los pacientes que concurren al servicio de emergencias con cefalea, la Los aneurismas cerebrales saculares son hemorragia la dilataciones de la pared arterial que se causante en el 1% de los casos. Si se localizan en las bifurcaciones de las consideran solo los pacientes con la arterias subaracnoideas basales del peor cefalea de sus vidas y un examen cerebro o cerca del círculo de Willis. Ellos físico normal, este porcentaje asciende se originan en sitios donde existe un al defecto congénito de la capa media y de 12%. subaracnoidea Esta razón es vuelve a incrementarse si se tienen en cuenta los la membrana elástica interna. pacientes con un examen físico Varios factores de riesgo modificables anormal, llegando al 25%. (3) han sido identificados con relación a la Es una patología grave, con una HSA. mortalidad aproximada del 20 al 40% de los pacientes internados, más un 8 a 15% de mortalidad en los primeros minutos u horas, en la etapa prehospitalaria. (3) Etiología Cuadro clínico La aparición de signos y síntomas de esta entidad es de instauración súbita; en un individuo que por lo general no Esta entidad patológica puede ser presentaba alteraciones neurológicas proceso subsecuente de un trauma o previas. (5) aparecer de manera espontánea. Siendo la causa principal de esta ultima la ruptura de un aneurisma en la base del cerebro (85% de los casos). El inicio de los síntomas frecuentemente está precedido por una actividad física intensa o actividad sexual, si bien se observó que en una serie de 500 pacientes con hemorragia Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 21 Navas Estrógenos, receptores…… subaracnoidea, en un 34% de los casos de los casos existe pérdida transitoria se desarrolló durante actividades no de la conciencia al inicio del cuadro, así estresantes y un 12% se produjo como alrededor de la mitad de los durante el sueño. pacientes presenta alguna alteración del sensorio, que puede variar desde la La cefalea, que es el síntoma más usual, se presenta como de inicio brusco e intenso. Habitualmente se acompaña de náuseas y vómitos. Puede tener cualquier localización, puede ser localizada o generalizada, puede ser leve y resolver espontáneamente, puede aliviarse con analgésicos no narcóticos o puede no aliviarse con analgésicos. Frente a la primera o peor obnubilación hasta el coma. Pueden presentarse asimismo hipertensión o hipotensión arterial, taquicardia, fiebre, parálisis de los pares craneanos, nistagmo, hemorragia HYPERLINK "http://es.wikipedia.org/w/index.php?t itle=Hemorragia_subhialoidea&action= edit&redlink=1"subhialoidea (síndrome de Terson) evidenciándose en el fondo de ojo así como edema de papila. (5) cefalea, así como a una cefalea inusual en un paciente con un patrón Lo más importante con respecto a la establecido de dolor, debe sospecharse clínica es la descripción que nos da el hemorragia subaracnoidea hasta que se paciente del cuadro “cefalea nunca demuestre lo contrario. antes experimentada” y el previo análisis teniendo en cuenta el criterio La rigidez de nuca es un signo muy médico. común de la HSA de cualquier etiología, sin embargo, toma horas en Aproximadamente el 20‐50% de los instaurarse, por lo cual su ausencia no pacientes que desarrollan una debe excluir el diagnóstico si el hemorragia subaracnoidea presentan paciente es valorado después de síntomas premonitorios días, semanas iniciada la cefalea. La rigidez no se o meses antes del sangrado mayor. presenta en pacientes con coma. Dichos síntomas pueden ser de dos tipos: Los pacientes también pueden referir vértigo, paresia o parálisis, parestesias, a) Secundarios a una pérdida menor de diplopía, defectos en el campo visual, sangre del un aneurisma. Se exhibe convulsiones y otros síntomas de foco como cefalea brusca e intensa, a veces neurológico. En alrededor de la mitad acompañada por vómitos y náuseas, en Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 22 Navas Estrógenos, receptores…… neurológico ni meníngeo y con espermatozoides a través del moco cervical. tomografía axial computada (TAC) de Los estrógenos alteran la concentración cerebro normal. Solo se diagnostica si sérica existe la correcta sospecha diagnóstica fibrinolíticos y de la coagulación, y se realiza una punción lumbar. sistemas antioxidantes y la producción un paciente lúcido, sin signos de foco de lípidos, los sistemas de moléculas vasoactivas, influenciando b) Secundarios a la expansión de un aneurisma. Se relacionan a cefalea localizada o parálisis de los pares craneanos. La importancia de detectar estos síntomas radica en la posibilidad de tratar a pacientes en buen grado neurológico. (7) el desarrollo de enfermedad vascular. No obstante, ejercen efectos pleiotrópicos directos sobre las células endoteliales, el colágeno constituyente del músculo liso vascular, y un potente vasodilatador llamado óxido nítrico (NO); con lo cual contribuyen, junto con otras sustancias, al proceso homeostático normal de remodelación endotelial que permite a las arterias ESTROGENOS Y ANEURISMAS mantener un diámetro constante de su Los estrógenos son hormonas sexuales femeninas que participan en gran variedad de acciones sobre diferentes tejidos del organismo. Entre otras, estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos, participan en la caracterización de la fisionomía femenina, adecuando los depósitos de grasas a nivel de caderas, muslos y el desarrollo de genitales externos e internos. lumen, y por consiguiente un flujo sanguíneo laminar lo suficientemente enérgico para la correcta irrigación de estructuras distantes. Gracias a esto, ante cualquier noxa que afecte la vasculatura, las células endoteliales tienen la habilidad para contrarrestar eficientemente todos los procesos generados . La Actúa sobre la proliferación del endometrio y crecimiento del útero durante el ciclo menstrual, en la cornificación de las células superficiales de la mucosa vaginal, incrementa la secreción mucosa del cuello del útero para disponer la travesía de los Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 ateroesclerosis, que es una consecuencia tardía de todos los procesos inflamatorios y oxidativos generados en las células endoteliales, se ha relacionado con la formación, crecimiento y ruptura de aneurismas en 23 Navas Estrógenos, receptores…… cualquier localización. Aunque todavía interceptar la transcripción nuclear del no se ha demostrado un enlace causal factor NF‐κβ. Además, se sospecha que directo entre uno y otro mecanismo, sí también es responsable de la inhibición se de MMP‐2 y MMP‐9, dos de las han identificado hallazgos histopatológicos de placa ateromatosa metaloproteinasas en pared destruyen el colágeno y la elastina del aneurismática intracraneal; hecho que músculo liso localizado en la pared ha arterial . algunas muestras permitido fenómenos que de todos inflamatorios estos cobren importancia, si se tiene en cuenta que podrían ser un blanco terapéutico en la génesis de la enfermedad cerebrovascular aneurismática principales que Todas estas acciones se realizan por medio de la interacción de la hormona con su receptor específico. Existen cuatro tipos distintos: ER‐α, ER‐β (que se activan por ligandos), GPER (también fenómenos llamado, GPR 30, que se acopla a inflamatorios a nivel del endotelio proteína G) y ER‐X (Toran‐Allerand, puede describirse de la siguiente 2004), todos disponibles a nivel de las manera: células endoteliales de la vasculatura La secuencia de disfunción vasoconstricción, endotelial, adhesión de monocitos y leucocitos, incremento de cerebral. la permeabilidad vascular, migración de monocitos y leucocitos, muerte celular programada, liberación de enzimas proteolíticas . No se sabe con certeza la vía metabólica de cómo los estrógenos disminuyen el tono vascular por acción directa del NO y prostaciclina e inhiben la adhesión de monocitos a la pared endotelial por medio de la reducción de los niveles plasmáticos de las moléculas VCAM‐1 y MCP‐1. Esto último probablemente se deba a la inhibición en la expresión de los genes que producen dichas moléculas, luego de Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 Los estrógenos son capaces de influir directamente sobre las trompas de Falopio, músculo uterino la mama, hipófisis, huesos, músculo liso vascular, mecanismos de trasporte iónico, entre otros. En el útero por acción de los estrógenos se aumenta las contracciones espontáneas ampliando la excitación de la oxitocina; en las trompas, aumenta su tamaño, y en la mama por su parte, provocan la proliferación de los conductos galactóforos. En el hipotálamo, son responsables de la secreción de LHRH y dopamina, por medio de la cual reducen los niveles de gonadotropinas, asimismo estimulan la 24 Navas producción de prolactina, no obstante limitan sus acciones sobre la mama, también propician la presencia de receptores para FSH en el folículo y vuelven más sensible a la hipófisis a su hormona estimulante hipotalámica LHRH. En los huesos, proveen su mineralización, regularizan el crecimiento de huesos largos, cierran los cartílagos de conjunción y por consiguiente cesa su crecimiento. Sobre el sistema vascular, los estrógenos pueden armonizar o alterar los flujos iónicos, receptores y la propiedad de reproducción de las células del músculo liso vascular; también regulan la liberación de factores vasoactivos derivados del endotelio. De esta forma, los estrógenos aumentan la competencia de los engranajes vasodilatadores dependiente de óxido nítrico y prostaciclina, reducen la eficacia de los mecanismos vasoconstrictores, esto es, prostaglandinas, SRSS (Sistema renina angiotensina aldosterona), endotelina‐1 (hay datos contrapuestos sobre esto), intervienen en canales iónicos de K+ y Ca2++ en las células del músculo liso vascular (CLMV), incitando hiperpolarización y disminuyendo su contracción, Cabe anotar las acciones de los estrógenos sobre el perfil lipídico, ellos son capaces de reducir la concentración plasmática de LDL e incrementar las HDL. También inducen una disminución de la Lp(a). Los estrógenos son las hormonas de la pubertad femenina por excelencia ya que proporcionan la distribución característica de la grasa corporal, que Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 Estrógenos, receptores…… distinguirá la fisionomía femenina predominantemente alrededor de las caderas y muslos, de la masculina, que es principalmente abdominal. Está visto que la actividad de estas hormonas está presente en gran parte de la vida femenina, desempeñan una labor fundamental en la biología del sistema vascular y sus mecanismos pueden representar resultados benéficos, no obstante, es cuestionada su participación en la fisiopatología de los aneurismas intracranelaes(1) El hecho de que los aneurismas cerebrales son más comunes en mujeres no es nuevo. Los datos epidemiológicos indican una alta incidencia de aneurismas cerebrales en las mujeres posmenopáusicas(2)(3). Se ha hablado en numerosos estudios sobre la intervención de factores hormonales en la patogénesis de los aneurismas, es sabida la gran participación de los estrógenos en diferentes etapas de la vida de la mujer, la gran interacción entre estos y la biología vascular y aunque estas interacciones resultan en gran parte benéficas, aún se estudia su intervención en la fisiopatología de los aneurismas cerebrales y eventos catastróficos para la salud de la mujer. (4)(5)(1) ENDOTELIO Y FISIOLOGIA HORMONAL El endotelio es una capa de tejido que recubre todos los vasos del organismo, permitiendo ubicarse entre la sangre y la capa de tejido muscular liso. Las células endoteliales presentan una permeabilidad selectiva, teniendo un 25 Navas Estrógenos, receptores…… carácter no trombogénico, mostrando una importante actividad metabólica y tiene la capacidad de producir diversas sustancias con propiedades vasoactivas. De esta manera las propiedades más importantes que pueden ser identificadas en el endotelio son: • • Permeabilidad selectiva: Forma una barrera permeable altamente selectiva, regulando el flujo de nutrientes, moléculas activas bioloigcamente y células sanguíneas. (7). Mantenimiento del balence entre la trombosis y la fibrinólisis entre otras acciones. PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR La enfermedad cerebrovascular está propiciada por el estrés oxidativo que incrementa la inflamación, y puede desencadenar procesos que contribuyen a la formación y consiguiente ruptura de un aneurisma, como lesión endotelial directa, cambio fenotípico de las células del músculo liso a un fenotipo de tipo inflamatorio y por último la radical apoptosis. El estrés oxidativo, ccon la modulación del aumento de las citosinas quimiotácticas y moléculas de adhesión, logra la contracción la penetración de células de células inlfamatorias. Asimismo los radicales libres son capaces de activar metaloproteínas de matriz que consiguen la remodelación del vaso y la descomposición. Estos radicales a su vez participan en todos los mecanismos responsables del aneurisma cerebral, como la ateroesclerosis, estrés Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 hemodinámico y la patología hipertensiva esto lo hace por medio del mecanismo de peroxidación. Es así como algunos estudios preliminares suponen las terapias dirigidas al estrés oxidativo como una opción terapéutica beneficiosa a futuro para tratar aneurismas cerebrales, no obstante, estudios recientes apuntan a definir la función de estos radicales libres en la formación y ruptura de un aneurisma cerebral. (6) ESTRÓGENOS Y FORMACIÓN ANEURISMAS CEREBRALES DE La hipótesis en relación a que las alteraciones en los niveles hormonales pueden influir en la hemorragia subaracnoidea (HSA) está ganando impulso rápidamente. Específicamente, el concepto de que las mujeres post‐ menopáusicas son más susceptibles a la condición ha convencido a muchos de los papeles protectores de los estrógenos y la progesterona(7). La labor de los estrógenos reviste gran importancia para la biología vascular, sus efectos benéficos son bien conocidos pero no tanto su participación en la patogénesis de los aneurismas cerebrales(1) su progresión se asocia a daño endotelial (2) a la inflamación, deterioro de la matriz extracelular y apoptosis de la pared extracelular, también en este proceso se han descrito a las estatinas como mecanismo de iniciación y crecimiento del aneurisma. (8) Las variaciones de los estrógenos han sido asociadas al desarrollo y progresión y ruptura de aneurismas cerebrales, lo cual podría explicar la 26 Navas disparidad de género respecto a la mayor incidencia que se encuentra en las mujeres. En un estudio de casos y controles donde se entrevistaron a 4.682 mujeres, se observó mayormente la menopausia prematura (<40 años) asociada a la formación de aneurismas, lo cual hace pensar que la reducción de estrógenos de forma prematura se puede constituir en la formación de un aneurismas cerebral. Esto a su vez puede traducirse en un factor de riesgo para explicar la fisiopatología de los aneurismas cerebrales y para terapias a largo plazo. El crecimiento de la incidencia de los aneurismas cerebrales en mujeres posmenopáusicas puede relacionarse niveles de estrógeno circulante disminuídos. En un modelo de rata, por ejemplo, en el que se indujo la formación del aneurisma, los investigadores hallaron que en los modelos ooforectomizados se incrementó la incidencia de aneurismas cerebrales experimentales (9) La participación del sistema renina‐ angiotensina (Ang)‐aldosterona en la patología de la enfermedad vascular también se ha descrito. No obstante la incomunicación del receptor de mineralocorticoides brinda protección contra enfermedades vasculares, su influencia en los aneurismas cerebrales no está clara. En un estudio donde utilizaron ratas hembras a las cuales se les inducía a la hipertensión renal, aumento del estrés hemodinámico, y se les sometía a la insuficiencia de estrógenos por 3 meses con el bloqueador del receptor de mineralocorticoides eplerenona (30 o 100 mg / kg por día) o vehículo (control Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 Estrógenos, receptores…… de vehículo) se observó como la eplerenona disminuyó la incidencia de los aneurismas cerebrales y la ingesta de solución salina sin reducción de la presión arterial. En la pared del aneurisma, se incrementó la producción de Ang II y nitrotirosina. Los niveles de mRNA de la enzima convertidora de Ang 1 y NADPH (10) Las desigualdades de sexo en la progresión de la hemorragia subaracnoidea por aneurisma (HSA) son discutidos, y la posible influencia del estradiol sobre la vasodilatación no está bien definida.(11) gran número de estudios sugieren que las hormonas son importantes en la patogénesis de un aneurisma. El estrógeno suscita el empleo endotelial vascular fisiológico normal, y ondea durante el ciclo menstrual así como también desciende de forma significativa en la menopausia. Lo que explicaría tal relación.(5) FACTORES NEUROPROTECTORES La evidencia de un papel protector de estradiol en las enfermedades neurodegenerativas ha aumentado de forma constante durante la última década, a pesar de los mecanismos de acción y la participación de los receptores de estrógeno (RE verdaderos) han demostrado un resultado complejo. Los efectos protectores de los estrógenos se llevan a cabo en parte a través de vías que implican la activación de ER canónica, que se expresa constitutivamente en muchas regiones del cerebro y es capaz de iniciar la transcripción de genes 27 Navas después de unirse específicamente al estradiol. Además, no genómicos vías de señalización (o alternativos), con la participación RE extranucleares, activación rápida de señalizadores intracelulares tales como la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) o fosfatidilinositol 3‐quinasa (PI3K) subyacen neuroprotección inducida por los estrógenos alternativa a la activación de sitios de unión específicos en la membrana plasmática. A pesar de las características moleculares de estas ERs no convencionales siguen siendo en gran parte desconocido, la opinión generalizada sostiene que la membrana plasmática ER (MER) se origina a partir Estrógenos, receptores…… responden a la concentración fisiológica de los estrógenos para inducir neuroprotección. A menudo, la de o se relaciona con, RE nucleares clásicas. En el presente artículo se revisan algunas de las pruebas más reciente que revela la importancia de los mecanismos alternativos de neuroprotección dependiente de estrógenos. Se prestará especial atención a los modelos de celulares de la toxicidad de beta‐amiloide en vías clásica y alternativa activadas por los estrógenos parecen coexistir para orquestar la neuroprotección.(12) . CONCLUSIONES El conocimiento de los mecanismos celulares implicados en la posible participación de los estrógenos y la formación de aneurismas cerebrales serán una línea interesante de investigación que podrá ofrecernos otras alternativas adicionales de tratamiento en pacientes con aneurismas incidentales o en pacientes con riesgo de desarrollar aneurismas cerebrales. Neurocirugía-Neurocirugía / Vol. 22 Nº 2 / 2013 28 Navas Estrógenos, receptores…… REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. Jamous MA, Nagahiro S, Kitazato KT, Satomi J, Satoh K. Role of estrogen deficiency in the formation and progression of cerebral aneurysms. Part I: experimental study of the effect of oophorectomy in rats. Journal of neurosurgery [Internet]. 2005 Dec [cited 2013 May 26];103(6):1046–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 16381191 Tamura T, Jamous MA, Kitazato KT, Yagi K, Tada Y, Uno M, et al. 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