praziquantel en medicina veterinaria

PRAZIQUANTEL EN MEDICINA VETERINARIA
Casilda Rodríguez Fernández, José Julio de Lucas Burneo, Manuel Ignacio San
Andrés Larrea
El praziquantel es un derivado racémico pirazinoisoquinolínico que se utiliza tanto
en medicina humana como en veterinaria como antiparasitario de amplio espectro en
el tratamiento de procesos originados por cestodos y trematodos. Posee una
excelente actividad frente a estadíos larvarios y adultos de cestodos tanto en
animales como en humanos y frente a todas las especies de trematodos,
especialmente los pertenecientes a la familia Schistomidae
HISTORIA
La actividad antiparasitaria de esta molécula fue observada por Bayer alrededor de
los años 70. Los laboratorios Merk estaban buscando fármacos que fueran
potencialmente tranquilizantes, y así sintetizaron una serie de derivados pirazinoisoquinolínicos. Un acuerdo llevado a cabo entre las dos empresas alemanas permitió
realizar un amplio screening de estos fármacos incluyendo las pruebas
antihelmínticas. En 1977, se publicó por primera vez la actividad del compuesto más
efectivo de todos los de la serie frente a cestodosis y trematodosis en animales de
experimentación. Este fármaco era el EMBAY 8440, hoy conocido como praziquantel
(PZQ). Un año más tarde se realizaron los primeros estudios en seres humanos. En
1979, se llevaron a cabo los primeros ensayos clínicos a gran escala en áreas
endémicas al S.mansoni, S. haematobium y S. japónicum en estrecha colaboración con la
Organización Mundial de la Salud. Todos estos ensayos y los que se realizaron a
continuación demostraron la elevada eficacia del PZQ, por lo que pasó a ser el
tratamiento de elección frente a la esquistosomosis. En 1983, una compañía coreana
(Shin Poong) desarrolla un nuevo método para sintetizar el PZQ, que posteriormente
patenta. A partir de este momento, este fármaco se ha sintetizado en varios países y
la competencia de mercado consigue la reducción de precios. Este proceso ha
facilitado su uso en países poco desarrollados.
ESTRUCTURA QUíMICA y PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS
El PZQ es un derivado racémico de la isoquinolinopirazina, cuyo enantiómero activo es el R(-). Está
caracterizado por ser un polvo cristalino, blanco o
casi blanco, higroscópico, casi inodoro y de sabor
muy amargo, que debe almacenarse a menos de 30º,
protegerse de la luz y que funde a 136-140ºC con
descomposición. Este fármaco es ligeramente soluble
en etanol, en disolventes orgánicos como cloroformo
y dimetilsulfóxido y prácticamente insoluble agua. La
caducidad de estos compuestos es de 4 años en
aquellos países de clima templado y de 3 en los
ambiente caluroso y húmedo.
1
Este fármaco posee un centro asimétrico en posición 11b. La preparación comercial es
una mezcla racémica compuesta a partes iguales de los isómeros “levo” R(-) y
“dextro” S(+). Solo el enantiómero R posee actividad antiparasitaria. Sin embargo los
dos isómeros poseen igual toxicidad. Así, el tratamiento con 20 mg/kg del isómero R
de PZQ tiene la misma eficacia pero menor toxicidad que el tratamiento realizado
con 40 mg/kg de la mezcla racémica. Además, también existe un metabolismo
esteroselectivo, como veremos posteriormente.
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS DE USO VETERINARIO DISPONIBLES
EN ESPAÑA
Especialidad
farmacéutica
forma
farmacéutica
vía
composición
especie destino
CANITENOL-BT
comprimido
oral
PZQ: 50mg
perros y gatos
DOPRACIT
comprimido
oral
PZQ: 50 mg
perros y gatos
comprimido
oral
PZQ: 50 mg
perros y gatos
solución
inyectable
IM
SC
PZQ: 56,80 mg/ml
perros y gatos
DRONTAL GATOS
comprimido
oral
DRONTAL
PLUSCOMPRIMIDO
S
comprimido
oral
EQUIMAX
pasta
oral
PRAZITEN
TENICIVEN
comprimido
comprimido
oral
oral
ZIPIRAN
comprimido
oral
ZIPIRAN PLUS
comprimido
oral
DRONCIT
COMPRIMIDOS
DRONCIT
INYECTABLE
PZQ: 20 mg
Pirantel (embonato): 230mg
(pirantel base 80mg)
PZQ: 20 mg
Pirantel (pamoato): 80 mg
Febantel: 150 mg
PZQ: 140,3 mg/g
Ivermectina: 18,7 mg/g
PZQ: 50 mg
PZQ: 50 mg
PZQ: 50 mg
PZQ: 50 mg
Pirantel (embonato): 50mg
Febantel: 150 mg
gatos
perros
équidos
perros y gatos
perros y gatos
perros y gatos
perros
Bayer fue la primera empresa farmacéutica que lo comercializó bajo los nombres de
Biltricide y Droncit dirigidos a uso humano y veterinario respectivamente.
Actualmente existen un gran número de marcas comercializadas que contienen este
principio activo (Tabla 1).
Dentro de estas especialidades debemos destacar las combinaciones de uso frecuente
en el tratamiento de helmintiasis de diferentes especies. Suelen formarse uniendo
PZQ con pirantel y febantel, o con pirantel, o con febantel o con mebendazol para
administración en dosis única (Fok y Kassai (1997).
MECANISMO DE ACCION
EL PZQ esta incluido en la clasificación que realiza Harder en 2002 como un
antiparasitario que afectan la integridad y la función de la membrana. El mecanismo
de acción del PZQ a nivel molecular no está totalmente dilucidado, pero si los
pequeños fenómenos que origina en diferentes zonas del parásito. Tanto los estudios
que se han llevado a cabo in vitro como in vivo indican que este fármaco pasa
rápidamente al interior de trematodos y cestodos (K=1.4 h-1 ) produciendo dos
2
problemas claves para el parásito: una parálisis espástica de la musculatura y una
vaculización rápida del tegumento sincitial. La concentración terapéutica (0,3 µg/ml)
tarda 30 segundos en originar estos efectos in vitro, aumentando a 15 min cuando el
estudio se realiza in vivo. La actuación del PZQ frente a diferentes dianas
farmacológicas localizadas en distintas zonas del P como el tegumento, la
musculatura,... van a producir una alteración de la homeostasis del calcio (Figura 2).
La causa o causas que originan el incremento del calcio intracelular no están bien
definidas; se ha apreciado un incremento de la permeabilidad de membrana al calcio,
un efecto directo sobre la
actividad de la ATPasa
Na+/K+ y la ATPasa
Ca++/Mg+ en algunos
parásitos (sin embargo,
esto no se observa en el S.
mansoni.)
y
que
la
liberación
de
calcio
inducida por calcio del
retículo
sarcoplásmico
posee
una
gran
importancia. Además, se
ha visto recientemente
que los canales de calcio
del parásito pueden ser la
diana molecular del PZQ.
La subunidad β de estos
canales parece que posee
una estructura diferente y
va a estar relacionada con
la actividad selectiva del
PZQ sobre el parásito.
Ese incremento en las
concentraciones de calcio
va a originar a nivel
muscular, una contracción
rápida que deriva en
parálisis espástica, lo cual
produce la pérdida de la fijación del parásito a la mucosa intestinal y de forma
secundaria, alteraciones metabólicas en el mismo. Por otro lado, la elevación del
calcio desestabiliza el tegumento, debido a la formación de vacuolas que producen
un extenso y severo daño en el mismo (el tegumento protege al parásito de los
ataques del sistema inmune, esta involucrado en la absorción de nutrientes, tiene
funciones secretoras,...). En cestodos, esta vacuolización está localizada
fundamentalmente en la región anterior de los estrobilos de las tenias; pero en los
trematodos estos focos están más diseminados. Las vacuolas comienzan en la capa
sincitial, y van aumentando de tamaño con el tiempo dando lugar a una especie de
ampollas visibles sobre la superficie del tegumento. Estas zonas llegan a romperse, y
3
originan unas lesiones en esta estructura que facilitan la exposición de los antígenos
del parásito, y por tanto de la respuesta inmunitaria, así, a través de ellas pueden
acceder neutrófilos y eosinófilos al interior de los tejidos del parásito ocasionando su
lisis en unas horas (4-24h). La muerte y expulsión del parásito es facilitada por los
dos efectos que produce el PZQ a nivel antigénico y metabólico. Se ha descrito que
el efecto espástico se produce a bajas concentraciones, en cambio son necesarias
concentraciones más elevadas, dentro del rango terapéutico, para ocasionar la
vacuolización de los tejidos. La eficacia del PZQ se altera en animales inmunodeficientes, pero si se administran anticuerpos específicos al animal se restablece su
actividad.
FARMACOCINÉTICA
Los parámetros farmacocinéticos para diferentes especies animales de este
antiparasitario se encuentran recogidos en la tabla 2.
Absorción
especie
Dosis
(mg/kg)
100
3(liposomas)
10
vaca
10
30
oveja
10
3,75
caballo
1
10
cerdo
50
cabra
Vía
PO
IV
IV
IM
PO
IV
PO
PO
IV
PO
perro
30
PO
tortuga
25
50
20
40
40
PO
PO
IM
PO
Rectal
conejo
Tmax
(h)
Cmax T1/2ab F
(µg/ml)
(h) (%)
1,64
4,90
0,33
1,33
4,33
0,83
0,70
0,40
1,08
2
0,5
0,13
T1/2 β
(h)
6,23
10
1,28
4,65
6,81
1,4
4,2
78
32
1,5
0,97
0,75
(1,58)1
10
14
0,27
8,9
(7,82)*
0,11
0,50
1,6(1,6)*
0,1(1,7)*
0,5(4,1)*
Cl
(ml/kg·
h)
2,62
193
1,14
1,47
Vd
(l/kg)
2,68
2,91
2,11
3,09
3,2
1,3
(1,92)*-3
Este fármaco sufre una rápida y elevada absorción tras su administración oral en la
mayoría de las especies estudiadas. Generalmente, su biodisponibilidad es superior
al 75% (perro, mono y rata:70-100%); aunque podemos encontrar valores más bajos
en rumiantes (32 %) y especialmente en cerdos donde no se alcanza el 5%. Dentro de
los mamíferos, son los rumiantes los que poseen una velocidad de absorción más
lenta (tmax = 1,5-4 h), le siguen las especies carnívoras y omnívoras (tmax = 0.5-1h
aproximadamente), y la más rápida la presentan los roedores (tmax = 5 y 30 min).
Son muy escasos los trabajos realizados en otras Clases animales, así destaca la lenta
absorción oral, las bajas concentraciones alcanzadas y la variabilidad interindividual
descrita en tortugas (tmax 10-14h). En peces la absorción es muy dependiente de la
temperatura.
1
(*): valores descritos para el metabolito principal del PZQ (4-OHPZQ).
4
La absorción tras la administración im es más elevada y rápida que la
administración oral en rumiantes, considerándose más adecuada para el tratamiento
de la esquistosomosis en estas especies.
Distribución
Se distribuye ampliamente, y esto es un aspecto positivo porque así puede ser eficaz
frente a los estadios larvarios que pueden estar localizados en órganos muy diversos
del hospedador (musculatura, cerebro, vísceras, cavidad peritoneal,...). Los
volúmenes de distribución alcanzados en todas las especies estudiadas son elevados,
mayores de 2 l/kg.
El PZQ atraviesa la BHE. Este paso se produce de forma extensa (en el hombre se han
llegado a detectar en el LCR concentraciones un 25% más elevadas que las
plasmáticas) y rápida (k=4,9 h-1 ; t1/2= 8 min). Esto podría justificar la eficacia que
posee en el tratamiento de parasitosis localizadas en el SNC como la cenurosis,
aunque requiere dosis más elevadas. El PZQ también atraviesa la pared intestinal.
En sentido formal, no se ha estudiado el paso de PZQ a través de placenta en
animales o en el ser humano, pero su alto volumen de distribución sugiere que tanto
el fármaco original como sus metabolitos atraviesan placenta. Tras su administración
iv y oral, el PZQ alcanza las máximas concentraciones en hígado y riñón, sin que en
el resto de los tejidos se aprecie una acumulación significativa (Figura 5).
Este fármaco posee una elevada unión a proteínas plasmáticas, superior al 70% en
todas las especies estudiadas.
Metabolitos en suero (%) 15 min p.a.
Eliminación
La eliminación del PZQ es muy rápida, debido a que sufre un efecto de primer paso
a nivel hepático muy importante (aproximadamente el 90%). La oxidación
microsomal produce una fuerte y rápida metabolización a derivados hidroxilados
(principalmente mono y bi-hidroxilados), muchos de los cuales se eliminan como
conjugados con ácido glucurónico y/o ácido sulfúrico. El principal es el 4-OHPZQ
(4-hidroxiciclohexilcarbonilPZQ), que está formado con un grupo hidroxílico simple
en posición 4` del anillo de
ciclohexano. Este está compuesto
por un 80% cis-4-OHPZQ y un
iv
20% de trans-4-OHPZQ. El 4mono
OHPZQ representa el 35% del
perro
total de metabolitos producidos y
rata
es él que en mayor cantidad se
oral
elimina por orina.
Se han encontrado un gran
número de metabolitos del PZQ,
0
20
40
60
80
100
120
aunque varía con las especies
estudiadas. En ovejas se han
descrito 11 metabolitos diferentes, de los cuales ocho están caracterizados. Todos los
metabolitos que se han encontrado en leche también están en el resto de los tejidos
comestibles. Algunos de estos metabolitos poseen una ligera actividad
antiparasitaria, pero esta es mínima. Así se ha demostrado que el 4-OHPZQ es un
metabolito activo que puede producir contracción y vesiculación en el parásito pero
5
se necesitan concentraciones 30 veces más elevadas que las de PZQ. En la mayoría de
las especies estudiadas, este metabolito no alcanza concentraciones tan elevadas
como el fármaco original en el interior del parásito (se han llegado a describir
concentraciones 20 veces más bajas). Estos hechos nos hacen pensar que su
aportación a la efectividad antiparasitaria es muy pequeña. Sin embargo, este
comportamiento difiere en algunas especies como el conejo, donde las
concentraciones plasmáticas máximas de 4-OHPZQ puede ser entre 2 y 17 veces más
elevadas que las de PZQ, dependiendo de la vía de administración.
Las enzimas responsables no están totalmente identificadas, pero se originan a nivel
de los microsomas hepáticos gracias a la familia enzimática del citocromo p450.
Hasta el momento, las isoformas que están implicadas son la p450 3A4 en cordero y
p450 2B1 en rata. Este rápido metabolismo puede ser observado en la figura 3, donde
se puede apreciar que a los 15 min los metabolitos encontrados en suero
representaban el 84% o el 59%, tras la administración oral o iv respectivamente.
La excreción se produce mayoritariamente por vía renal en forma de metabolitos,
tanto tras administración oral como iv. La orina contiene mínimas cantidades del
fármaco sin modificar (0,3% en ratones y perros, 0,1% en ovejas). Otras vías de menor
importancia son bilis y la secreción al tracto gastrointestinal (figura 4).
El PZQ también se puede excretar por leche. En humanos llega a alcanzar
concentraciones cercanas al 25% de los niveles apreciados en plasma y sigue el
mismo rápido proceso de evolución en el tiempo. En ovinos se excreta por leche,
pero desaparece rápidamente (las concentraciones detectadas a las 8 h y a las 72 h
post-tratamiento fueron 1,6 y 0.04 µg equivalentes/ml respectivamente).
En peces la eliminación del PZQ es menos dependiente de la temperatura que la
absorción. A las 32h p.a. entre el 67 y el 96% se había eliminado de los tejidos
excretado en parte por bilis y en parte como metabolitos hidrosolubles a través de
riñón. La permanencia de PZQ en músculo es muy semejante cuando se administran
3 dosis oral 200mg/kg q24h o bien en forma de baño 100 ppm/4min.
El rápido aclaramiento del PZQ en las diferentes especies estudiadas es el
responsable de la corta permanencia en el organismo, que a su vez es especie
específica. La rápida eliminación de esta molécula justifica su beneficioso
comportamiento desde el punto de vista de los residuos. Tras la administración im
se alcanzan concentraciones plasmáticas más elevadas que tras la administración
oral, por lo que la vía de administración tiene una ligera influencia en la eficacia.
Esteroselectividad
Tanto la mezcla racémica como cada uno de los enantiómeros por separado sufren
un fuerte metabolismo hepático de primer paso enantioselectivo. En conejo, el
enantiomero (-) es el que se elimina más lentamente. En humanos se ha observado
que el enantiomero (-)—trans-4-hidroxipraziquantel es más abundante que el
isómero (+), en una relación 70:30, esto tiene importancia porque el primero es que
posee actividad antiparasitaria.
Influencia de la enfermedad
La eliminación de este compuesto esta condicionada por la función hepática, así en
procesos hepáticos graves se produce un incremento de su permanencia por una
6
reducción del aclaramiento, que va a aumentar la biodisponibilidad y la aparición de
reacciones adversas.
También debemos ser conscientes de que la mayoría de los estudios cinéticos se
llevan a cabo en animales sanos, y su cinética se puede modificar cuando existe una
parasitosis. En ratones infectados con S. mansoni, la excreción de fármaco sin
transformar es más elevada que cuando el animal está sano. En ciertas trematodosis
de afectación hepática como la opistorquiosis se aprecia una disminución del
aclaramiento con aumento del AUC y de la semivida de eliminación dependiente del
grado de evolución de la enfermedad.
Influencia de la forma farmacéutica
Dentro de las formulaciones disponibles, además de los comprimidos, las pastas
orales y las soluciones inyectables, actualmente se está evaluando la administración
de PZQ como un sistema de liberación liposómico. Este se caracteriza porque al
incorporar el PZQ dentro de liposomas multilamelares se ha conseguido reducir la
degradación del fármaco dentro de los fagocitos. Estas células podrían actuar como
un reservorio circulante secundario que liberara lentamente el PZQ a la circulación.
Este comportamiento podría ser muy útil, ya que el PZQ posee una semivida de
eliminación muy corta, que hace necesario la repetición de la dosis del fármaco para
mejorar la eficacia. Ejemplo de ello es son los estadios larvarios de cestodos. Un
estudio reciente, realizado en cabras, indica que la permanencia de esta molécula es
mayor cuando se utiliza esta nueva formulación (comprimido oral: t1/2β =6.23;
liposomas: t 1/2β =10h). Otra nueva formulación en estudio son los comprimidos de
liberación retardada que contienen 300 mg de PZQ, los resultados obtenidos hasta el
momento son bastante alentadores, ya que en perros han logrado mejorar la eficacia
del comprimido clásico de PZQ frente a Clonorchis sinensis.
En un estudio comparativo del PZQ clásico frente al liposomado, realizado en
ratones, se aprecia una fuerte reducción de la toxicidad y un gran incremento de la
supervivencia y la eficacia. Esta última aumenta de un 14 a un 68% en el tratamiento
de la alveococosis inducida experimentalmente en ratón.
INTERACCIONES
La
administración
concurrente
con
cimetidina,
17-alfa-etinilestradiol,
defenhidramina, ketoconazol o miconazol
incrementa las concentraciones
plasmáticas de PZQ. Se sugiere que la administración conjunta de PZQ y compuestos
que inhiban su metabolismo podría mejorar de forma importante su eficacia
antiparasitaria, ya que prolonga la exposición del parásito al fármaco. Así, la
administración conjunta de cimetidina con PZQ, produce un incremento de un
100% en las concentraciones del antiparasitario, y se utiliza cuando se necesitan
alcanzar concentraciones más elevadas como es el caso del tratamiento de la
neurocisticercosis. Recientemente, un estudio realizado en peces ha demostrado que
la combinación de PZQ y cimetidina por vía oral incrementa la eficacia del segundo
frente a Microcotyle sebastis, debido a que incrementa su AUC.
La biodisponibilidad disminuye cuando se administra de forma concurrente con
dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina, carbamazepina, rifampicina o
fenobarbital. En humana, se ha propuesto la administración de cimetidina con PZQ
7
cuando el paciente tenga un tratamiento anticonvulsivante con el inductor
enzimático fenobarbital. La rifampicina también es un potente inductor enzimático
del metabolismo mediado por CYP, especialmente CYP 2C9, 2C19 y 3A4, esta última
isoenzima juega un papel de gran importancia en la eliminación del PZQ. Por ello, la
rifampicina produce la disminución de las concentraciones plasmáticas del
antiparasitario, dando lugar a concentraciones subterapéuticas; por lo que se
aconseja evitar la coadministración de estos dos compuestos o sino optimizar la
pauta terapéutica.
La administración conjunta con de PZQ y albendazol incrementa de forma
importante el AUC de este último fármaco. Así, en los programas de desparasitación
a gran escala se ha visto que se produce un incremento en la relación costo-beneficio
con la administración concurrente de PZQ y albendazol.
En humana se ha visto que existe una relación sinérgica con los antiparasitarios
oxamniquina y arthemeter en el tratamiento de la esquistosomosis.
No es necesario que el animal esté en ayuno antes de su administración, al contrario,
ciertos alimentos incrementan su biodisponibilidad, por lo que se suele facilitar su
administración mezclado con la comida. Se ha demostrado que los alimentos ricos en
hidratos de carbono incrementan la absorción en el hombre (el AUC aumenta un
271% en las primeras 8h). También las dietas ricas en grasa incrementan la
biodisponibilidad, pero en menor medida (el AUC aumenta un 180% en las primeras
8 h). La combinación del PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante su
eficacia tanto en humana como en cánidos, debido a que produce un incremento del
190% en el AUC y de 160% en el cmax, esto podría atribuirse a que el zumo de uva
produce la inhibición de la enzima CYP 3A4 del citocromo p450.
SEGURIDAD
Muchos de los estudios llevados a cabo sobre la toxicidad con este fármaco se
realizaron hace varios años, épocas donde los protocolos aceptados eran menos
rigurosos que en la actualidad; pero la revisión de estos datos, junto con la
experiencia de los años de uso, ha hecho que las agencias reguladoras hayan
concluido que este fármaco carece de efectos tóxicos significativos.
El PZQ es un fármaco que en general se tolera bien. Los efectos adversos suelen ser
suaves y transitorios, pudiendo producir anorexia, nauseas, vómitos, salivación,
dolor abdominal, dolor de cabeza y de extremidades, urticaria, laxitud, mareos y/o
diarrea. Estos son muy raros tras su administración oral y se pueden dar con mayor
frecuencia después del uso de la vía IM o SC, pudiendo aparecer, además, dolor en el
punto de inoculación.
En perros se han descrito vómitos, letargia y/o diarrea, aunque la incidencia de estos
efectos adversos es menor del 5%. En gatos las reacciones observadas tras la
administración oral han sido diarrea y salivación, con una aparición menos frecuente
(<2%). Cuando la administración es parenteral aparece dolor en el punto de
inoculación. Tras este tipo de administración se pueden observar vómitos,
somnolencia y/o marcha tambaleante en perros y diarrea, debilidad, vómitos
somnolencia, salivación y/o anorexia en gatos. El incremento de reacciones adversas
tras una administración im en gatos puede llegar hasta un 9,4%.
8
En tortugas, a las que se les ha administrado 3 dosis de 50mg/kg q3h vía oral
mezclado con la comida, se han observado lesiones importantes en piel, pero con una
incidencia baja.
La frecuencia y la severidad de estos efectos adversos esta directamente relacionada
con la intensidad de la infección, valorada con la carga parasitaria existente previa al
tratamiento. Parece que parte de los efectos adversos dependen de la muerte de los
parásitos y de la liberación de sus componentes tóxicos. Estos hechos son los que
podrían ser los causantes de serias reacciones adversas, como diarrea sanguinolenta
o urticaria edematosa.
TOXICIDAD
Los resultados obtenidos en los estudios de toxicidad aguda y crónica indican que el
PZQ posee un amplio margen de seguridad. El PZQ posee una baja toxicidad aguda
(DL 50 rata y ratón tras administración oral = 2249 y 2454 mg/kg pv respectivamente;
cuando se administra por vía SC la dosis letal todavía es más elevada.). La dosis
terapéutica oscila entre 3.8-12.5
y 4.2-12.7 mg/kg para perros y gatos
respectivamente.
La presencia de una parasitosis como la Esquistosomosis en ratones incrementa la
sensibilidad al fármaco reduciendo la DL 50 a 566 mg/kg. En perros dosis de 180
mg/kg no producen alteraciones clínicas o originan sólo un pequeño incremento de
la fosfatasa alcalina; pero no se ha podido establecer la DL 50 por los vómitos que se
producen a dosis mayores de 200 mg/kg. La sobredosis es casi 20 veces la dosis
terapéutica (200mg/kg). En gatos esta dosis puede llegar a ser mortal y la
administración de 50-100 mg/kg produce ataxia y depresión.
Los estudios sobre toxicidad oral subaguda se realizaron en ratas (180mg/kg/d 4
sem) y perros durante 4 meses, y los de toxicidad subcrónica oral se realizaron en
perros (180 mg/kg/d 13 sem), pero al llevarse a cabo en los años setenta no se
realizaron bajo las GLP aceptadas actualmente. Los NOEL encontrados en estos
estudios fueron 33 y 60 mg/kg en los estudios subcrónicos para ratas y perros
respectivamente.
Sólo se ha realizado un estudio de toxicidad subcrónica a 90 dias, en este se observa
que los perros presentan vómitos, anorexia así como incremento en el peso del
hígado cuando se administran dosis muy altas (180 mg/kg). Con la dosis de 60
mg/kg no se han observado alteraciones y se ha establecido como el NOEL.
En ovejas, el PZQ es bien tolerado cuando se administra a la dosis terapéutica
recomendada, a cinco veces esta dosis o a la dosis recomendada durante cinco días
consecutivos, como demuestran la evaluación hematológica clínica, quimico clínica y
necropsia. Además, en los ensayos de campo se ha observado una buena tolerancia a
dosis 50 veces más elevadas que la dosis terapéutica recomendada en ovino.
El PZQ no sensibiliza la piel ni ocasiona irritación en mucosas.
ALTERACIONES SOBRE LA REPRODUCCIÓN
Los estudios realizados con PZQ a través de todas las fases reproductivas indican
que no afecta la fertilidad, no produce toxicidad fetal o materna, teratogenicidad, ni
toxicidad perinatal o postnatal. Las pruebas llevadas a cabo en perros y gatos
defienden el uso sin restricciones de este fármaco en reproductores y en hembras en
gestación; así, en veterinaria esta aprobado su uso en estas especies, incluidas las
9
hembras gestantes. Lo mismo sucede con el ovino, ya que se puede usar
potencialmente en hembras gestantes.
Según el efecto que puede originar sobre la gestación humana, el PZQ está incluido
en la categoria B, en la que se incluyen aquellos fármacos que son presumiblemente
seguros, pero sobre los que sólo se han realizado en animales. Unicamente aquellos
cuyas pruebas han sido desarrolladas en seres humanos se incluyen en la categoría
A. Aunque en general podemos decir que estos últimos años se ha evitado el uso de
este fármaco en mujeres gestantes; la experiencia clínica de dos décadas, en las que se
ha usado este fármaco en animales, sugiere que hay un potencial muy bajo de
efectos adversos tanto en la hembra gestante como en el hijo. Teniendo en
consideración que estas enfermedades parasitarias pueden tener una importante
repercusión en ambos, Old (2003) propone que al evaluar el binomio riesgo-beneficio
se podría considerar adecuado su uso en mujeres gestantes que padezcan ciertas
cestosis o tremetodosis.
Está contraindicado en lactación porque pasa a leche en humanos; por ello se ha
propuesto que cuando las mujeres estén en esta fase, si se puede alimentar al niño de
forma artificial durante 48 h, también se debería aplicar el tratamiento. En este
mismo camino se dirige un comité de expertos de la Organización Mundial de la
Salud actualmente.
MUTAGENICIDAD Y CARCINOGÉNESIS
No posee efecto mutagénico ni carcinogénico. En los estudios realizados en bacterias,
en hongos, en Drosophila y en sistemas mamíferos no se ha podido demostrar que
este fármaco posea riesgos genotóxicos. Ocasionalmente y en algunos trabajos
puntuales se ha alegado que pueden producir efectos clastogénicos, co-clastogénicos
o anticlastogénicos. Así algunos autores sugieren que el PZQ no es clastogémico,
pero puede aumentar la clastogenicidad de contaminantes ambientales como el
benceno. Además, no se han detectado signos de mutagenicidad en los pacientes
sometidos a altas dosis de PZQ. Montero y Ostrosky (1997) tras una prudente
revisión llevada a cabo sobre todos los posibles resultados sospechosos, mantienen
que sería necesario realizar más estudios genotóxicos o mutagénicos que tuvieran en
consideración el polimorfismo genético; pero indican que hay tener en cuenta el
masivo número de estudios que apoyan la evidencia de que el PZQ es un fármaco
seguro.
RESIDUOS
En base a los estudios de toxicidad llevados a cabo y de la historia de uso de este
compuesto en humanos (unos 5 millones de personas se han tratado entre 1984 y
1989 sin manifestar reacciones adversas de importancia) se ha calculado la Ingesta
Diaria Aceptable (IDA). El NOEL (nivel sin efecto observable) utilizado se ha
obtenido en un estudio subagudo en ratas (33 mg/kg) y se ha aplicado un factor de
seguridad de 200 (100 x 2; se ha tomado el valor de 2 porque el NOEL se ha obtenido
a partir de un estudio de toxicidad subcrónica de sólo un mes de duración). La IDA
calculado ha sido 0.17 mg/kg, aproximadamente 10 mg/persona/día.
A partir de los estudios de residuos llevados a cabo en ovino (Figura 5) se considera
que no es necesario establecer LMR para el PZQ, ya que se elimina muy rápidamente
y a las 8 h del tratamiento los valores están muy por debajo del IDA, por lo que se
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aprobó su uso sin periodo de supresión para la administración en ovino que fuera de
leche en 1996. La deplección del PZQ en leche es rápida; por lo que asumiendo el
hecho de que nos encontremos los máximos residuos en todos los tejidos comestibles
y la leche, el consumo diario de residuos a las 8 h post-adm es menor de 2,5 mg/d lo
cual representa menos del 30% de la IDA. Por ello, desde 1998 también se ha
aprobado su uso en ovino de leche sin el establecimiento de LMR.
Ovino: residuos a las 8 y 24 h tras la administración de PZQ
PZQ (mg/l)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
10 mg/kg 8 h
3,75 mg/kg 8 h 3,75 mg/kg 24 h
riñón
hígado
1 mg/kg 8h
músculo
1 mg/kg 24 h
grasa
En caballos se observa que a las 8 h del sacrificio la ingesta diaria de residuos
presentes en los tejidos comestibles (Figura 5) representa 379 µg lo cual es menos del
4% de la IDA toxicológica (10 mg/persona/día). A las 24h, el residuo total que se
ingeriría (51 µg) es menor que el 1% de la iDA. Esta rápida eliminación, unida a la
baja toxicidad y al tipo de uso de este fármaco en esta especie (poca frecuencia en un
pequeño número de animales en dosis únicas en tratamientos individuales) hacen
que el PZQ en equinos esté incluido en el anexo II y no tenga un LMR establecido.
ESPECTRO ANTIHELMÍNTICO Y USOS TERAPÉUTICOS
Particularmente eficaz frente a cestodos y trematodos. Dentro de los Cestodos, es
especialmente eficaz frente a adultos de todo tipo de tenias, y posee una eficacia
adecuada frente a los estadios larvarios. Ejemplo de ello es su uso en el tratamiento
de parasitosis producidas por Dipyllidium caninum, Taenia pisiformis y Echinococcus
granulosis en perros y Dipyllidium caninum, Taenia taenieformis en gatos. También
destaca su efectividad frente a trematodosis como son las producidas por fasciolas
pulmonares, hepáticas e intestinales, y frente a diferentes tipos de esquistosomosis.
Sus aplicaciones terapéuticas y la dosificación del PZQ en las diferentes especies
animales se encuentran reflejadas en la tabla 3. Generalmente una dosis única es
efectiva, pero hay ciertas parasitosis que requieren el incremento y la repetición de la
dosis para prevenir la reinfección y/o ser eficaz frente a enfermedades resistentes;
ejemplos de ello pueden ser la parasitosis producida por D. caninum o ubicadas en el
SNC. Recientemente, se a logrado mejorar la eficacia frente a ciertas parasitosis
aparentemente resistentes al PZQ, modificando la pauta terapéutica, se ha visto que 3
dosis de 100mg/kg q2h o 3dosis de 25 mg/kg q3h representan una alternativa a la
establecida de 50 mg/kg día durante 2 semanas, para el tratamiento de la
cisticercosis humana.
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Las principales aplicaciones terapéuticas del praziquantel en diferentes especies y su
correspondientes dosificación, son las siguientes:
Rumiantes:
- 3.75 mg/kg dosis única: indicado en ovino tanto de leche como de carne.
- 10-15 mg/kg dosis única: todas las especies de Moniezia, Stilesia y Avitellina en
ovejas y cabras.
- 50-70 mg/kg dosis oral única: frente a Eurytrma pancreaticum en ovino.
- 100-500 mg/kg: frente a cenurosis producidas por el cestodo Multiceps multiceps.
- 5 mg/kg via oral: para especies susceptibles en llamas.
Equinos: 1 mg/kg dosis oral única.
Perros: Tras la administración sc se puede producir un pequeño dolor.
Contraindicados inyectables en razas Hound.
- 1 mg/kg perros por cualquier vía: 100% eficaz frente a formas adultas de T.
pisiformis.
- 2 mg/kg perros: 100% frente a formas adultas de T. hydatígena ovis y multiceps.
- 2,5 mg/kg perros: 100% frente a formas adultas Mesocestoides corti, Echinococcus
granulosis y E. multilocularis (es altamente eficaz frente a las formas adultas de
Echinococcus en el intestino de los carnívoros pero su eficacia frente a la fase
larvaria es decepcionante).
- 3,5-7,5 mg/kg IM o SC: los animales más pequeños reciben una dosis más elevada
por su elevado metabolismo basal.
- 5 mg/kg oral: es la dosis de uso general y eficaz frente a los cestodos habituales
en perros y gatos excepto Spirometra mansonoides y Diphyllobothrium erinacea.
ORAL (perros <6,8 kg: 7,5 mg/kg dosis única; perros >6,8 kg: 5mg/kg dosis
única); IM y SC (perros 2,7-4,5 kg: 6,3 mg/kg dosis única; perros >5kg: 5 mg/kg
dosis única).
- 7 mg/kg oral dosis única: Diphyllobothrium sp.
- 7,5 mg/kg vía oral una vez al día durante dos días consecutivos: Sperirometra
mansonoides o Diphyllobothrium erinacei.
- 10 mg/kg: para tener eficacia frente a todas las fases de E. Granulosis.
- 25mg/kg durante dos días consecutivos: frente a Spirometra mansonoides y
Diphyllobothrium erinacea.
- 23-25 mg/kg q8h 3 días consecutivos: trematodos pulmonares (Paragonimiasis).
- 20- 40 mg/kg via oral una vez al día durante 3-10 d: para el tratamiento de
Fasciolas hepáticas producidas por las familias Platynosum o Opisthorchiidae.
Gatos
- 1 mg/kg gatos: 100% eficacia frente formas adultas T. taeniformis y Joeauxiella
pasqualei.
- 5 mg/kg PO, SC o IM (3,5-12 mg/kg según tamaño del animal): es la dosis de uso
general, y es eficaz frente a los cestodos habituales en perros y gatos excepto
Spirometra mansonoides y Diphyllobothrium erinacea. ORAL (gatos <1,8 kg: 6,3
mg/kg oral dosis única; gatos >1,8 5 mg/kg oral dosis única); IM SC (5 mg/kg
dosis única).
- 23-25 mg/kg oral q8h durante 2-3d: para tratamiento de la paragonimiasis
(Paragonimus kellicotti).
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Suidos: 30 mg/kg PO dosis única: trematodos intestinales del cerdo.
Primates
- 15-20 mg/kg PO o IM frente a algunos cestodos.
- 40 mg/kg PO o IM frente a trematodos.
Hurones: 5-10 mg/kg PO o SC repetido a las 2 semanas.
Leporidos: 5-10 mg/kg PO, SC o IM repetido a los 10 d.
Roedores
- 6-10 mg/kg PO: frente a cestodos en rata, ratón, hámster, cobaya, jerbo y
chinchilla.
- 30 mg/kg PO cada 14 d, 3 tratamientos: rata, ratón y jerbo.
- 30 mg/kg PO dosis única: en rata, ratón, hámster y jerbo.
Aves
- Mayoría de las especies:
o 6 mg/kg PO, repetido a los 10-14d: Puede añadirse al agua o administrarse
mediante sondaje.
o 5-10 mg/kg PO o IM dosis única.
o 10-20 mg/kg PO, repetida a los 10-14 d ó 7,5 mg/kg IM o SC, repetida
entre 2-4: frente a cestodos. Es bastante segura en aves, pero puede
producirse toxicidad si la dosis es excesiva, especialmente en inyectables
y en pinzones. Los comprimidos son insolubles, pero pueden se
triturados, mezclados con aceite vegetal y con la comida.
- Psitácidas: 9 mg/kg im, repetido a los 10 d para cestodos.
- Pinzones: 12 mg de PZQ en forma de comprimido, triturado y cocinado en forma
de una pequeña torta, se debe retirar su comida habitual.
- Palomas: 5,75 mg por ave PO, repetido a los 14 d.
- Gallináceas:
o 10 mg/kg PO dosis única.
o 8.5 mg/kg IM dosis única.
o 11 mg/kg SC dosis única.
- Rapaces:
o 5-10 mg/kg PO o SC durante 14 d: frente a trematodos.
o 30 mg/kg PO o IM repetida a los 14d.
o 10-50mg/kg PO o IM dosis única: frente a cestodos y trematodos.
- Aves acuáticas:
o 10-20 mg/kg SC o IM, repetida a los 10 d: frente a cestodos.
o 10 mg/kg PO, SC o IM cada 24 h durante 14 d: frente a trematodos.
- Tucanes: 10 mg/kg IM q24 h durante 3 d, a continuación PO durante 11d.
- Avestruces: 7.5 mg/kg PO.
- Grullas: 6 mg/kg PO, repetido a los 10-14 d.
Erizos: 7mg/kg PO o SC repetido a los 14 d.
Peces
- 5 mg/kg PO mezclado con la comida, repetido semanalmente 3 veces.
- 5-10 mg/L de agua, BAÑO durante 3-6 horas: trematodosis que afecta la piel en
peces (Gyrodaptylus aculeatus). Se edebe airear bien el agua. Tóxico para peces de
acuario como las coridoras.
- 2-10 mg/L de agua, BAÑO durante 4 horas: vigilar estrechamente la aparición
de letargia, incoordinación y pérdida del equilibrio.
13
5-12 mg/Kg de comida durante 3 días.
5 mg/kg de comida q7d, 3 tratamientos.
5 mg/kg en la comida, IP repetido a los 14-21 días: frente a cestodos y
trematodos internos digénicos.
- 50 mg/kg PO dosis única mediante sondaje o bien dar al 5<5 en la comida al 1%
pv/día: cestodos adultos
- Camarones medicados: se consigue colocando los camarones vivos en agua que
contiene 400mgde PZQ/100ml durante 15-20 min, inmediatamente antes de
alimentar a los peces, durante tres días consecutivos.
Anfibios: 25mg/kg q3h 3 dosis: tratamiento de trematodosis como la producida por
la Familia Spirorchiidae en tortugas.
Reptiles
- 3,5-7 mg/kg: tratamiento de cestodosis en serpientes.
- 7,5 mg/kg vía PO dosis única, repetida a las dos semanas: frente a cestodos y
algunos trematodos de un gran número de especies de reptiles.
8 mg/kg PO, SC o IM repetida a las dos semanas: frente a la mayoría de los
cestodosis y trematodosis.
- >8 mg/kg son eficaces frente a pentastómidos. Por vía oral se debe dar más dosis.
-
CONTRAINDICACIONES
El PZQ no debe ser utilizado en razas de perros rastreadoras o sabuesos (“Hound
breeds”) en administración parenteral, en cachorros menores de 4 semanas y en
gatitos menores de 6 semanas. Se debe tener precaución en pinzones y de peces como
las coridoras por su sensibilidad. Está desaconsejado su uso en individuos
hipersensibles al fármaco.
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