Riesgos oncológicos en los tratamientos de reproducción

RIESGOS ONCOLÓGICOS EN LOS
TRATAMIENTOS DE REPRODUCCIÓN.
Marta García Sánchez, Carolina Monedero Mora, Enrique Pérez de la Blanca
Cobos. Unidad de Reproducción Asistida, Hospital Quirón Málaga.
Introducción y Controversias
El potencial oncogénico de los tratamientos de reproducción asistida (TRA) es
desde hace años objeto de preocupación y debate. A pesar del interés que
suscita aclarar y en su caso minimizar estos riesgos, ya que tratamos a mujeres
sanas con deseo reproductivo y no a enfermas, existen factores de confusión
que hacen difícil despejar estas dudas.
Por la propia historia natural del cáncer y la corta historia de las TRA, además
de los múltiples avances en las técnicas y cambios en el uso de los
medicamentos, son pocos los trabajos que han podido homogeneizar los
grupos de estudio y realizar un seguimiento prolongado de las pacientes y de
su descendencia para valorar
con potencia estadística los riesgos que
asumen.
Las pacientes infértiles ya tienen en sí un aumento conocido del riesgo relativo
de
algunos
tumores
hormono-dependientes
(THD)
(anovulación,
hiperestrogenismo, insuficiencias ováricas relacionadas con asociación familiar
BCRA 1, endometriosis...) , por lo que sería incorrecto comparar su riesgo al
realizar una TRA con el de la población general. Es decir, existen factores de
aumento de riesgo oncogénico intrínsecos de las pacientes infértiles y otros, a
definir, propios del uso de fármacos inductores de la ovulación.
Por motivos socioeconómicos y culturales, cada vez son más las mujeres que
posponen la maternidad, con un mayor número de usuarias prolongadas de
anticonceptivos hormonales, una paridad total menor, mayor edad al primer
parto y un menor número de meses totales de lactancia. Se hace necesario
por tanto ajustar todos estos factores de confusión antes de interpretar los
resultados de los estudios del riesgo de THD, lo que no resulta fácil
habitualmente.
Cáncer aparato genital.
Una reciente revisión¹ sistemática y metaanálisis de la evidencia disponible
acerca de la asociación entre la hiperestimulación ovárica controlada (HOC)
para FIV y el riesgo de cáncer de ovario (excluido borderline), endometrio y
cérvix analizó los resultados de 9 estudios con una cohorte total de 109.969
mujeres expuestas a FIV y un total de
301 cánceres del aparato genital,
comparando los riesgos relativos para cada tipo (ver tabla 1)
Tomando como grupo control a la población general hubo un aumento
significativo del riesgo de cáncer de ovario y de endometrio, pero no de
cáncer de cérvix. Sin embargo,
cuando el grupo de referencia fue el de
mujeres infértiles no hubo diferencias en la asociación con ninguno de los 3
tipos de cáncer.
Tipo de cáncer
Ovario invasivo Endometrio
Cérvix
Número
76
18
207
S: estadísticamente significativo. NS:
RR vs población 1,50 S
2,04 S
0,86 NS
estadísticamente no significativo.
general
95% CI 1,22-3,43 95% CI 0,49-
Tabla1 Resumen Resultados Siritatidis
et al 2013.:
95%CI 7-1,92
1,49
RR vs infértiles
1,26 NS
0,45 NS
95% CI 0,62-2,55 95%CI 0,18-1,14
5,70 NS
95%CI 0,28-
Cáncer de cérvix
En el cáncer de cérvix aunque no hay diferencias significativas, se apunta a
una asociación inversa hacia el riesgo oncológico, un efecto protector de la FIV.
Como norma, se considera que las mujeres tratadas con FIV tienen relaciones
sexuales
más estables y otros factores como
la paridad y el status
socioeconómico, actuarían como cofactores beneficiosos disminuyendo
su
riesgo de éste tumor.
Sin embargo, hay informes² de que estas mujeres son diagnosticadas dos
veces más de lesiones cervicales de alto grado
en comparación con
la
población general. Por tanto, probablemente, la asociación inversa de la que
hablamos se debe más bien a un sesgo de acceso al diagnóstico por el que
las pacientes de FIV serían tratadas de lesiones cervicales evitando el
desarrollo de cáncer.
Cáncer de ovario y endometrio
Aunque desde hace décadas existe incertidumbre (Whittemore et al 1992) en
cuanto
a la asociación de estos tipos de cáncer
y el
uso de fármacos
inductores de la ovulación los resultados del metaanálisis concuerdan en que
no existe una relación causal. Más bien se tiende a atribuirle un beneficio al uso
de estos fármacos como factor que favorece la gestación y ésta la disminución
del riesgo de éstos cánceres, teniendo así las mujeres infértiles en las TRA no
sólo el beneficio esperado de la reproducción sino también el de la disminución
de su potencial oncogénico intrínseco. Por otro lado el nivel de riesgo para las
mujeres que permanecen infértiles a pesar de grandes dosis o largas
duraciones de tratamientos de reproducción, continúa siendo algo a valorar en
próximos estudios. La endometriosis es un factor de riesgo independiente para
el cáncer de ovario, aunque podría haber un aumento de éste en pacientes
tratadas que no consigan la gestación3.
Los fármacos inductores de la ovulación como el clomifeno se introdujeron en
los años 60, y la FIV con gonadotropinas que provoca una estimulación mucho
mayor, en los 80. Consecuentemente las mujeres expuestas a clomifeno
acaban de alcanzar la edad en la que se da más el cáncer de ovario (>70 años)
mientras que las segundas están ahora en su década de los 50. Los protocolos
de inducción de FIV también han variado en los últimos años pasando a
regímenes de estimulación más suaves. Antes de la era FIV, Brinton y cols. en
2004 siguieron a una cohorte de 12193 mujeres tratadas por infertilidad y
después de 15 años hallaron un aumento no significativo en los RR de cáncer
de ovario 1,48 (95%ci 0,7-3,2) para clomifeno y 2.46 (95%ci 0,7-8,3) para
gonadotropinas. Sanner et al 2009, obtuvieron para las gonadotropinas un RR
5,28 (1,70-16,47 ci ), lo que no observaron en el caso del clomifeno, En el
único estudio³ del que disponemos con un seguimiento de las pacientes de
más de 15 años tras FIV, se encontró aumento del SIR en el grupo FIV en el
seguimiento a más de 15 años.( SIR 3,54 s) Si los resultados de este estudio
son reales supondrían que se pasa de un riesgo de cáncer de ovario general
(incluyendo borderline) de ovario de 0,45% a los 55 años a un 0,71% en
mujeres que realizan FIV.
Tumores borderline de ovario (TBO)4
Después de un seguimiento de 14.7 años en una cohorte de mujeres que
recibieron tratamiento para FIV (N=19146) el riesgo de TBO se incrementó
significativamente
comparado
con
la
población
general
(SIR:1,76).
Comparados con la población infértil no tratada el incremento del riesgo
también fue significativo (Hazard ratio 4,23) al ajustar por edad, paridad y causa
de infertilidad.
Del total de cánceres epiteliales de ovario observados en la población sometida
a FIV, una alta proporción (46%) corresponde a TBO, mientras que en la
población general corresponden al 15-30%. (Hart, 2005). Muchos de éstos
son serosos (63%) mientras que los mucinosos son los más frecuentes en la
población general. El riesgo de TBO estaba particularmente elevado en el
primer año tras FIV, lo que coincide con estudios previos, dando un soporte
para especular que la estimulación ovárica induciría un crecimiento en tumores
bien diferenciados existentes ( Brinton et al 2005).
La historia natural de TBO no está clara y se desconoce qué porcentaje de
TBO darían lugar a un cáncer de ovario invasivo si no se detectaran. (Singer et
al 2003, Sherman et al 2004, Shih and Kurman, 2004). Hay que considerar que
el incremento en el riesgo de TBO podría ser debido a un sesgo por aumento
en la vigilancia.
Cáncer de mama
Las hormonas reproductivas, especialmente las estrogénicas, están implicadas
en el desarrollo del cáncer de mama. La mayor exposición natural a éstas por
una menarquia precoz o menopausia tardía, así como su aporte exógeno en
forma de anticonceptivos o terapia hormonal sustitutiva hacen el riesgo
aumente. Al contrario, la ooforectomía, o el uso de antiestrógenos como el
tamoxifeno lo disminuyen.
En los ciclos de estimulación ovárica para FIV se alcanzan cifras elevadas de
estrógenos circulantes (unos 4.000pg/mL frente a los 300pg/mL máximos de un
ciclo menstrual normal) aunque sea por un periodo corto de tiempo. Sin
embargo al comparar el riesgo de cáncer de mama entre mujeres que realizan
un tratamiento de fertilidad, las expuestas a FIV y la población general, no se
han encontrado diferencias
6,7
. Si bien, como ocurre con los cánceres citados
previamente, los tiempos de seguimiento han sido cortos y los ajustes por tipo
de medicamento o dosis inadecuados, lo que impide obtener aún conclusiones
sólidas.
Analizando subgrupos de mujeres en función del tipo de fármaco usado como
inductor de la ovulación en general (no FIV), el uso de HMG durante más de 6
ciclos supondría un mayor riesgo8 (RR=2,7-3,8) y también para las mujeres
tratadas con altas dosis de citrato de clomifeno, sobre todo las anovuladoras 9
(SIR= 3.00 95% CI 1,35-6.67).
La revisión de Salhab
10
que incluye 15 estudios pone de manifiesto con sus
más de 60.000 casos que no hay asociación entre el desarrollo de un
carcinoma de mama y el tratamiento previo con
número algo
FIV. La aparición de un
mayor de tumores de los esperados en el primer año de
seguimiento quizá se deba al diagnóstico, durante el inicio del estudio, de
lesiones preexistentes en pacientes antes no estudiadas.
Stewart et al en 2012, en una cohorte de 21.025 mujeres seguidas durante 16
años, de las cuales 7.381 de ellas habían sido sometidas a FIV, observa un
aumento de riesgo ajustando por edad al primer parto y parto múltiple de
HR=1.10 (CI 0,88-1,36). La edad tardía al primer parto se asocia con aumento
del riesgo de cáncer de mama, ya sea la gestación conseguida naturalmente o
mediante FIV. El parto múltiple disminuye el riesgo, lo que es más frecuente en
mujeres sometidas a TRA. Y sí se observa un aumento del riesgo en mujeres
que han realizado el tratamiento de FIV a una edad temprana comparadas con
la cohorte de su edad no tratada. Este aumento no se observa si el acceso a la
TRA es en edad más tardía (ver tabla 2).
No disponemos aún de estudios que además de tener en cuenta estos factores
confusión , hagan también otros ajustes importantes como son la historia
familiar, mutaciones BCRA 1 y 2, exposición hormonal añadida, etc. Con un
seguimiento más prolongado de las pacientes podría también diferenciarse
entre cánceres de mama pre o postmenopáusicos así como tumores con
receptores positivos o negativos a estrógenos, estimándose así de forma más
correcta los diferentes efectos de los diferentes factores de riesgo.
Tasa de cáncer de mama en mujeres
que realizan FIV vs no FIV.
Edad a la que consulta HR
Tabla 2 Stewart. In vitro fertilization and
breast cancer. Fertil Steril 2012
95% CI
por infertilidad
20
1,8
1,01-3,20
24
1,56
1,01-2,40
28
1,34
0,99-1,82
32
1,16
0,93-1,45
36
1
0,79-1,27
Riesgos oncológicos en la descendencia 11
Son conocidas las diferencias de salud entre los niños que han sido concebidos
o no
por métodos arficiales con respecto a
tasas de
prematuridad,
multiparidad, cromosomopatías, malformaciones congénitas, etc. Pero aún no
queda aclarado el posible efecto carcinogénico en
estos niños
por la
exposición a los fármacos utilizados.
Por la descripción de contados casos clínicos y algunos estudios de
seguimiento de pacientes (tabla 3) con un insuficiente número de afectados, se
sugirió un posible aumento en tumores de neuroectodermo, hepáticos,
hematopoyéticos y leucemias infantiles en los niños concebidos por métodos
artificiales.
PAÍS
N
Ca.observados
Ca.esperados
Países Bajos,8
9.484 FIV
7
7,1
/7.532
subfértiles
Suecia,9
5856 FIV
4
3,6
Tabla 3. Estudios de seguimiento de
pacientes 8. Klip H et al 2001;9. Bergh et al
Australia,10
5249 FIV
6
4,3
1999;10. Bruinsma et al 2000;11. Doyle P et al
1998;12. Lerner-Geva Let al. 2000.
UK,11
2597 FIV
2
3,5
En 2004 se publicó un estudio11 realizado en una cohorte de 30.364 mujeres
danesas
infértiles, tratadas o no para conseguir embarazo, con el fin de
evaluar el riesgo de cáncer en la descendencia atribuible al uso de fármacos
estimuladores de la ovulación.
Se identificaron un total de 51 cánceres entre los niños del estudio (del
total de madres que consultaron por infertilidad), resultando un SIR
comparado con la población general infantil de 1,14 (95% CI 0,8-1,5),
siendo del 1,29 para leucemias y 1,10 para linfomas, ninguno de ellos
estadísticamente significativo (ns).
El riesgo de cáncer fue mayor, en términos absolutos en los niños del
estudio cuyas madres eran de mayor edad pero sin valor estadístico.
Tras ajustar por edad, por fármaco usado y número de ciclos, el uso de
cualquier fármaco de fertilidad se asoció con un RR de 0,82 (95% CI 0,41,6) y el uso de citrato de clomifeno RR 0,77 (95% CI 0.4-1,6).
No se ha encontrado aumento del riesgo de neuroblastomas y sólo un
modesto incremento del riesgo de tumores del sistema nervioso
simpático (pero basado sólo en 7 casos y no relacionable con ningún
tratamiento de fertilidad en concreto).
Analizando por edad de aparición y tipo de cáncer: no se asociaron con
el uso de fármacos los tumores en edad temprana ni
los no
hematopoyéticos (tampoco neuroblastomas). En cuanto a los tumores
en edad infantil tardía se observó un aumento del riesgo absoluto, pero
de nuevo sin significación estadística, especialmente para los malignos
hematopoyéticos y sobretodo asociado con el uso de clomifeno y hCG,
(RR con cualquiera de los fármacos de 2,30, 95% CI 0,8-6,6).
Tabla 4.Brinton. Childhood
TIPO DE TUMOR
OBS EXP
RR
95%CI
Todas las neoplasias
51
44,7
1,14
0.8-1,5
Leucemias
18
13,9
1,29
0,8-2,0
Linfomas
4
3,6
1,1
0,3-2,8
SNC y realcionados
12
12
1
0,5-1,7
Tumores sist.nervioso simpático
7
3,3
2,14
0,9-4,4
Retinoblastomas
1
1,6
0,63
0,0-3,5
Tumores renales
3
2,7
1,1
0,2-3,2
Tumores hepáticos
1
0,5
1,86
0,0-10,4
Cánceres óseos
1
1,3
0,78
0,0-4,4
Sarcomas tejidos blandos
2
2,5
0,81
0,1-2,9
tumors after fertility drug.
Fertil Steril 2004.
RR:rate ratio, CI :intervalo de
confianza,
SNC:
nervioso central
sistema
Aunque los hallazgos hasta la fecha son tranquilizadores, deberían realizarse
estudios más potentes para continuar monitorizando los efectos de los
fármacos utilizados en inducción de la ovulación en tumores específicos,
incluyendo los tumores malignos hematopoyéticos. La diversidad de tumores
de la infancia y el tiempo de seguimiento que no ha permitido evaluar la
aparición de tumores típicos de la adolescencia y posteriores (linfoma de
Hodgking y cáncer testicular) suponen una limitación para el estudio. Otra
limitación metodológica de la investigación es que no hay precisión al
analizarse el “timing” entre momento de la exposición al fármaco con respecto
al de la concepción. (dado el hecho de que,
por ejemplo, el clomifeno
permanece presente hasta 6 semanas después de su administración ya que es
excretado lentamente. Tampoco se ha tenido en cuenta la posible exposición
durante el periodo intraútero o preconcepcional a otros agentes carcinogénicos.
Según lo estudiado hasta la fecha parece más probable que el leve aumento
del riesgo oncológico en niños-FIV sea debido a la mayor edad materna en la
que son concebidos que a la exposición a fármacos.
Conclusiones
Las mujeres infértiles tienen mayor riesgo de tumores
hormonodependientes.
No ha podido demostrarse un aumento de riesgo de cáncer de ovario,
endometrio, cérvix ni mama en las pacientes infértiles que realizan
tratamientos de FIV.
Hay un aumento en el diagnóstico de tumores borderline de ovario y
displasias cervicales.
No parece haber una mayor tasa de complicaciones oncológicas en
niños concebidos por FIV.
Se necesitan estudios más amplios para valorar correctamente el riesgo,
sobretodo en cuanto a
tumores hematopoyéticos infantiles en la
descendencia y de cáncer de ovario en las pacientes.
Se necesitan estudios con seguimiento más prolongado de las pacientes
y que homogeneicen grupos a comparar según tipo de infertilidad,
fármaco utilizado y dosis.
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