Sindrome de Cushing

SINDROME DE CUSHING
DEFINICIÓN: Conjunto de síntomas y signos caracterizados por la hipersecreción de
cortisol.
CLASIFICACIÓN:
1) ACTH dependiente: Hipofisario (Enf de Cushing)
* Adenoma: 85% micro: 85%
macro: 15% (mayoría de 5 mm)
* Hiperplasia: basófila
micronodular
* Carcinoma: muy raro
Ectópico: Productores de ACTH-CRH-CRH+ACTH
a) Ca. de células en avena: generalmente se da en pacientes con hiperpigmentación, con
alcalosis metabólica, hipokalemia, generalmente el sme de Cushing aparece a una edad
más avanzada que la media, y en varones fumadores.
b) Tumores neuroectodérmicos: carcinoide bronquial, de timo, páncreas y carcinoma
medular de tioirdes.
c) Feocromocitoma
d) Neuroblastoma
e) Tumores ováricos
f) Leucemias
g) Tejidos inflamatorios crónicos (granulomas)
2) ACTH independiente
✎ Adenoma suprarrenal: 60%
✎ Carcinoma Suprarrenal: 33%
✎ Displasia micronodular adrenocortical de base genética, muy
rara. Se asocia con hiperpigmentación, mixoma de miocardio y proliferaciones cutáneas de
tipo verrugoso (complejo de Carney), en pacientes que presentan Sme de Cushing que se
comporta como autónomo
✎ Cushing por receptores promiscuos: LH; FSH, etc
3) Iatrogénica: muy frecuente. Se asocia con el uso de glucocorticoides
Frecuencia: iatrogénicas
Enf de Cushing: 70%
Tumor suprarrenal: 20%
Ectópico: < 10%
Incidencia: la presencia de Síndrome de Cushing no es rara, principalmente las
iatrogénicas, por el uso exógeno de glucocorticoides. El hipercortisolismo endógeno es
menos frecuente, siendo en adultos el adenoma hipofisario la etiología más frecuente. La
incidencia en la población europea es de 1.7/ millón/año. Es más frecuente en mujeres de
edad media. En varones la enfermedad se presenta a edades más tempranas ( 30 vs 37 años)
y presenta un curso más agresivo, de peor pronóstico y con valores más elevados de CLU Y
ACTH al momento del diagnóstico. La secreción ectópica es más frecuente en el varón.
Morbimortalidad: si bien es una patología de origen benigno, en la gran mayoría de
los casos, su morbilidad es alta debido a las consecuencias clínicas secundarias al exceso de
glucocorticoide (DBT, dislipidemia, HTA, infecciones oportunistas, etc). La enfermedad
cardiovascular representa la causa más frecuente de muerte en pacientes con síndrome de
Cushing.
Los tumores de peor pronóstico son los carcinomas adrenales, que tienen pobre sobrevida.
Si se los excluye, el resto de los tumores tienen en general una buena sobrevida, con una
mortalidad del 16.5%, según series italianas. Hay discrepancias entre los autores sobre si la
mortalidad de estos pacientes a largo plazo es mayor que la de la población general.
CLINICA:
1) Obesidad centrípeta: principalmente en cavidad peritoneal, mediastino, cara, cuello,
tronco. Aumento del tejido adiposo en cara (cara de luna llena). Aumento del tejido
graso a nivel supraclavicular dando la forma de jiba.
2) Alteraciones cutáneas: equimosis, atrofia cutánea (piel fina como papel de cigarrillo);
por pérdida del TCS.
3) Plétora facial: por pérdida del TCS
4) Estrías rojo vinosas mayores de 1 cm.. Son virtualmente patognomónicas de Cushing.
Predominan en abdomen, cadera, pecho y brazos
5) Debilidad muscular proximal, con preservación de la distal. EMG: atrofia de las fibras,
sin necrosis
6) Osteopenia: puede haber fracturas:++columna. Rara vez necrosis vascular
7) Acné: generalmente de tipo pustular. Se produce por un aumento de los andrógenos
8) Hipertricosis: frecuente en mejilla o frente. Se puede ver en otras localizaciones.
9) Cambios emocionales y cognitivos: irritabilidad, llanto, depresión, trastornos de la
memoria, de la concentración, insomnio, ansiedad, disminución de la libido y cambios
en el apetito.
10) HTA
11) Infecciones oportunistas.
12) Virilización franca: poco frecuente. Sugiere carcinoma adrenal
13) Alteración de la capacidad reproductiva
14) Alteraciones lipídicas
15) DBT, o TTOG alterada
16)Nefrolitiasis: en la enfermedad de Cushing se ha encontrado una incidencia de litiasis
renal de aproximadamente 50%. Esto estaría asociado con los trastornos metabólicos
encontrados en el mismo (hipercalciuria, hiperuricosuria, hipercistinuria,etc).
17) Estado de hipercoagulabilidad: asociado con un aumento del Factor VIII, factor de Von
Willebrand y alteración de la capacidad fibinolítica.
LABORATORIO
Inespecífico
a) Hipocalcemia
b) Alcalosis metabólica. Generalmente con CLU > 1500ng/24hs por acción de los
mineralocorticoides a nivel tubular renal
c) Hipokalemia
d) Aumento de VLDL, HDL, LDL y TG. Por aumento de la síntesis hepática, sin
modificación del clearance.
e) DBT o TTOG alterada. Por bloqueo post receptor de la acción de la insulina por los
glucocorticoides
f) Inhibición del eje tiroideo y gonadal
g) Leucocitosis
h) Eosinopenia
Espcífico
a) Test de Nuget:
Técnica: 1 mg de dexametasona a las 23 hs. Dosaje de cortisol basal y a las 8 hs post dexa
*Sensibilidad 94% Especificidad: 99%
*Falsos Positivos: 12-30% Falsos Negativos: 1%
*Respuesta: en paciente normales se logra una supresión del cortisol mayor al 50%, con un
valor > 5 µ/dl. Algunos autores hablan de 1.8 µ/dl
*Debemos tener en cuenta que ciertos medicamentos alteran el metabolismo de la
dexametasona, como por ejemplo benzodiazepinas a altas dosis, barbitúricos, estrógenos,
carbamazepina, etc.
*Falsos positivos: obesidad, sme. depresivo, medicamentos. En estos casos con Test de
Nuget positivo. CLU ⊥↑, debemos hacer diagnóstico diferencial con Pseudo-Cushing
En el Pseudo-Cushing en general está conservado el ritmo de cortisol, salvo severas
enfermedades psiquiátricas. Para el diagnóstico de Pseudo-Cushing se puede realizar
también el Test de Dexa-CRH (tumores tipo ACTH que tienen hiper-respuesta al CRH). Se
dan bajas dosis de dexa: 0.5 mg cada 6 hs por 2 días. A las 8 hs del 3er día después de 2 hs
de la última pastilla se aplica 100 µg CRH ovina EV y se dosa por una hora cada 15 min
ACTH y cortisol. A los 15 min un cortisol < 2.2 descarta Sme de Cushing.
b) CLU 22-23 hs:
Técnica: recolectar orina de 22-23 hs
Objetivo: evaluar ritmo circadiano
c) CLU 24 hs: > 400 ng/24 hs suele ser diagnóstico
*Refleja la secreción integrada del cortisol
*Falsos positivo: 3% Negativo: 5%
*Sensibilidad: 100% Especificidad: 98%
d) Cortisol salival o en sangre nocturno: The National Institute of Health (NIH) sugiere
que un valor de cortisol > 7.5 µ/dl a la medianoche, en reposo y luego de un ayuno de 2 hs
hace diagnóstico de Cushing ( especificidad del 100%, sensibilidad 96%). Se puede hacer
tanto en sangre como en saliva.
Una vez hecho el diagnóstico de hipercortisolismo endógeno, se debe proceder a la
localización del foco productor, y para ello hay pruebas de laboratorio y métodos por
imágenes.
1) Dosaje de ACTH: los valores de ACTH tomados aisladamente pueden ser normales,
hasta en el 50% de los pacientes con Enf de Cushing. En tumores adrenales en general
en <10. En tumores de origen hipofisario y ectópico, suelen ser altos, sobre todo en los
ectópicos con valores en general > 100ng/ml. El dosaje de ACTH debe se realizado en
una laboratorio con experiencia en el mismo, ya que la técnica es complicada.
2) Test de supresión con dexametasona:
Técnica: 0.5 mg dexa cada 6 hs por 48 hs o 2 mg de dexa cada 6 hs por 48 hs, con dosaje
de CLU o 17 cetoesteroides basal y posterior a las 48hs.
8 mg de dexa a las 23 hs con dosaje de cortisol basal y a las 08hs del día siguiente
post dexa. (éste, conocido como test de Forchan, es el más utilizado)
Objetivo: los adenomas hipofisarios suelen retener la capacidad del feed-back negativo
Con altas dosis de glucocorticoides, no así los ectópicos (pero tener en cuenta que 50% de
los tumores carcinoides responden). Se debe lograr una supresión > o igual al 50%
Sensibilidad 83%. Especificidad 100%
3) Test de estímulo con metirapona
Objetivo: Distinguir enfermedad de sme de Cushing
Técnica: 750 mg de metirapona cada 4 hs vía oral. La metirapona bloquea la 11 hidroxilasa
con lo que aumenta el 11 deoxicortisol plasmático, entonces aumenta la ACTH y disminuye
el CLU. En pacientes con enfermedad de Cushing hay aumento de ACTH de 11
deoxicortisol y disminución del CLU, no así en el Sme.
4) Otros Test:
a) Test de tolerancia a la insulina (ITT): Es útil para distinguir entre pseudo-Cushing y
Cushing. En pacientes sin Cushing aumenta el cortisol por aumento del CRH, no
respondiendo así el hipercortisolismo por Cushing.
b) Test de CRH: se usa 100 µg de CRH EV con dosaje de ACTH basa 15 y 30 min. Si
pica a > 10 entonces es ACTH dependiente, si no es adrenal. De los ectópicos sólo un
10% responden con CRH.
c) Test de estímulo con desmopresina: la desmopresina es un análogo de la vasopresina
que estimula la secreción de ACTH en pacientes con enfermedad de Cushing, pero no
en sujetos normales, obesos o pacientes con síndrome depresivo: Se inyecta 1 amp. de
desmopresina s/c con lo que se produce una aumento de ACTH y cortisol en la
enfermedad de Cushing. Es útil para el diagnóstico diferencial con pseudo-Cushing.
MÉTODOS COMPLEMENTARIOS
1) Rx de silla turca: poca utilidad
2) RMN de cerebro c/s contraste con gadolinio: de elección para los adenomas
hipofisarios
3) TAC de abdomen c/s: es útil en los tumores adrenales > 1 cm. La glándula contralateral
debe ser evaluada si se ve la masa, siendo en general unilaterales con glándula
contralateral atrofiada. En general los adenomas son < de 4 cm, y los carcinomas son >
6 cm.
4) RMN de abdomen: se solicita en casos dudosos del anterior estudio
5) Centello con Yodo colesterol: puede distinguir un adenoma de un carcinoma adrenal,
ya que este último generalmente acumula el radiotrazador
6) Scan con octéotrido: alta sensibilidad para ectópicos ya que casi todos tienen
receptores para SS.
7) Muestra de senos petrosos inf bilateral (IPSS): es el mejor test para distinguir formas
dependientes de ACTH. Este test explora el drenaje venoso normal de cada mitad de la
hipófisis. La concentración de ACTH es mayor en las muestras centrales en la Enf. de
Cushing luego de dar CRH. Sin embargo en los tumores ACTH dependientes ectópicos
las muestras centrales y las periféricas no varían. Para ello se establece una relación
ACTH central/periférica. Técnica: se coloca un cateter en ambas femorales y se extrae
sangre tanto en la vía periférica como central para ACTH a los 3-5-10 min, luego de dar
CRH. Un beneficio de esta técnica es poder localizar el lado del tumor, habiéndose
propuesto un gradiente de 1.4 para este fin. Un gradiente >2 antes del CRH o > 3 luego
del mismo sugiere adenoma hipofisario. Hay una baja incidencia de falsos +, se cree
que es hipofisario y en realidad es ectópico,: Esto se observa cuando el procedimiento
se realiza luego de dar agentes adrenosupresivos . Falso -: 4%. Se ve en secresión
cíclica de ACTH o por tratamiento con inhibidores de la esteroidoidogénesis.
8) TAC de torax c/s contraste con cortes de 5 mm: de utilidad para el diagnóstico de
ectópicos.
9) Marcadores: calcitonina, gastrina, serotinina, Ac 5 hidrolacético,etc. De utilidad para
los ectópicos.
TRATAMIENTO
1) Tratamiento médico:
A) Agentes que modulan la liberación de ACTH: Se usan compuestos que afecten la
síntesis o liberación de CRH o ACTH. Incluyendo ciproheptadine, bromocriptina, SS o ac
valproico. Los agentes dopaminérgico normalizan los niveles de cortisol en un pequeño
porcentaje de pacientes con enfermedad de Cushing. Dosis: 3-30mg. RA: náuseas,
hipotensión ortostática.
Los agentes antiserotoninérgicos inhiben la secreción de ACTH en sujetos normales;
teniendo una eficacia del 50% en tratamiento por 3 semanas con 24 mg. No es de
elección para pacientes que requieren de una rápida disminución de los niveles
hormonales o para tratamiento prolongado. Tiene una inicio de acción tardío y alta
incidendencia de recaída al discontinuar el tratamiento.
Los análogos de SS son poco eficaces
B) Agentes que inhiben la esteroidogénesis: la inhiben en uno o más pasos, siendo los más
usados el mitotano, ketoconazol, aminoglutetimida. Los pacientes que reciben esta
medicación necesitan reemplazo con glucocorticoides para evitar la insuficiencia adrenal
Mitotane: inhibe la 11 y 18 hidroxilasa y la 3 β OH dehidrogenasa. Tiene acción
adrenolítica, por lo que se usa en el cancer adrenal.
Dosis: 12 g/día, con esta dosis se observa una remisión en el 83% de los pacientes con
enfermedad de Cushing, sólo 1/3 muestra remisión luego de discontinuado el tratamiento.
Generalmente se usa con radioterapia
También es útil en el tratamiento del hipercortisolismo asociado con secreción ectópica de
ACTH, sólo o combinado con metopirona o aminoglutetimida.
Si inicia con dosis de 0.5-1 g/d, la cual se aumenta gradualmente por 0.5-1 gr cada 1-4
semanas. Tiene una vida media prolongada por su unión a tejido graso
RA: trastornos gastrointestinales, vértigo, mareo, confusión
Tratornos en el lenguaje
Ginecomastia, rash
Hiperlipemia, hiperuricemia, aumento de las transaminasas
IR, siendo indicación de suspensión de la medicación
Teratogénico
Metirapona: se inicia con dosis de 1 /d y se aumenta cada 5 días hasta una dosis de 4.5g
(dosis máxima). En general se observa respuesta con 2g.
Es inhibidor de la 11 β hidroxilasa y aumenta los precursores de andrógenos y de
mineralocorticoides
RA: HTA, acné, hirsutismo
Náuseas, vértigo
Aminoglutetimida: se inicia el tratamiento con dosis de 500 mg/d, dividido en 4 tomas. Se
aumenta por 250-500 mg cada 4 días hasta un total de 4 g
RA: vértigo, somnoliencia, depresión
Rush: generalmente en las primeras semanas
Auemento de TSH: bloquea la síntesis de hormonas tiroideas
Ketoconazol: inhibe la citocromo P450, la 17-20 liasa, 11 β hidroxilasa y 17 β hidroxilasa
Dosis: 400-600 mg/d cada 6-8 hs
RA: trastornos gastrointestinales, ginecomastia, irregularidades menstruales, aumento de
las transaminasas (reversible). Si aumentan más de tres veces es indicación de suspensión.
Suelen ser la droga de elección.
No se usa en pacientes tratados con anti H2 porque la acidez gástrica es necesaria para su
metabolismo
2) Tratamiento quirúrgico:
Cirugía transeptoesfenoidal: mortalidad 1%. De elección para microadenomas
Curación: 66-89%
Complicaciones: <10% DBTinsípida, rinorraquia
Meningitis
Lesiones en carótida, nervio óptico o
seno cavernoso
Cirugía transcraneal: curcación entre 50-70%
3) Radioterapia: dosis total: 4500 CGy fraccionados en 25 días, asegurando que la dosis
diaria al tejido nervioso no exceda 180 CGy/d
Generalmente no se usan como tratamiento único, pero en caso de que se usara, responden
mejor los niños que los adultos (no se sabe por qué). En adultos generalmente se usa
combinado con tratamiento médico.
4) Adrenalectomía: tratamiento de elección para el adenoma adrenal, o cuando no se
puede realizar otra cirugía en los ACTH dependiente.
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