preparacion medica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 249 297
51 Int. Cl. : A61K 41/00
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A61K 51/12
A61P 19/02
ESPAÑA
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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 00967511 .7
86 Fecha de presentación : 09.08.2000
87 Número de publicación de la solicitud: 1204426
87 Fecha de publicación de la solicitud: 15.05.2002
54 Título: Preparación médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras afecciones articulares reumáti
cas.
30 Prioridad: 19.08.1999 DE 199 40 220
73 Titular/es: Magforce Applications GmbH
c/o CBN, Haus 30, Spandauer Damm 130
14050 Berlin, DE
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Jordan, Andreas
01.04.2006
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Díaz de Bustamante Terminel, Isidro
ES 2 249 297 T3
01.04.2006
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCIÓN
Preparación médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras afecciones articulares reumáticas.
La invención hace referencia al uso de una suspensión de partículas magnéticas nanoescalares para
la fabricación de un preparado médico para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades
reumáticas de las articulaciones.
Además de las formas de terapia física, para el
tratamiento de los problemas del sistema de soporte
y musculoesquelético, que están relacionados con el
dolor crónico y la limitación de movimiento permanente, como la artritis, la artrosis y las enfermedades
reumáticas, en primera instancia se aplica una farmacoterapia sistémica con analgésicos y antiflogísticos
sin esteroides, así como cortisona, que por una parte
no combate los motivos de la enfermedad y por otra
está relacionada adicionalmente con efectos secundarios no deseados.
En el caso de otra forma de terapia conocida, es
decir, la radiosinoviortesis, se inyectan isótopos estabilizados con una gama de tan solo unos pocos milímetros en la articulación respectiva para combatir de
forma directa la proliferación patológica de la piel interna de las articulaciones, con el fin de dañar las células de la piel interna de las articulaciones a través de
la radiación y limitar con ello el proceso inflamatorio.
Sin embargo, la efectividad de esta llamada radiosinoviortesis postula la actividad de fagocitosis de los
macrófagos, presentes en mayor cantidad en el líquido sinovial debido a la inflamación, que sin embargo
se reducen al aumentar la edad de los pacientes, de
forma que la aplicación satisfactoria de la radiosinoviortesis es limitada.
Según US 47 58 429 al paciente enfermo se le
aplican suspensiones coloidales de partículas magnéticas, paramagnéticas o diamagnéticas de manera intravenosa en forma de Fe2 O3 o FeOOH en un tamaño
menor de 1 µm, que posee revestimientos de dextran,
metaloporfirinas, así como compuestos metálicos inorgánicos y orgánicos como sustitutos en el núcleo de
hierro. La aplicación de un campo magnético alternativo supondrá un suministro de energía en la zona
enferma, mientras que no está claro cómo llegan las
partículas de óxido de hierro revestidas al lugar enfermo. Las suspensiones coloidales en la base de las
denominadas partículas de óxido de hierro revestidas
no son capaces de repeler de forma decisiva los procesos inflamatorios en el caso de la artritis, la artrosis y
otras enfermedades reumáticas de las articulaciones.
DE 197 26 282 ya divulga desde el área de la terapia de tumores por medio de hipertermia, partículas nanoescalares que tienen un núcleo ferrimagnético, ferromagnético o superparamagnético, que contiene óxido de hierro y por lo menos dos envueltas que
rodean el núcleo, mientras que la envuelta adyacente
al núcleo posee múltiples grupos funcionales cargados positivamente, que permiten una fácil absorción
del núcleo acabado de revestir, que contiene óxido de
hierro, dentro de la célula tumoral, mientras que esta
envuelta es degradada por el tejido tumoral tan lentamente, que el núcleo tiene tiempo suficiente para adherirse a la superficie celular, para ser absorbida posteriormente en el interior de la célula. Las envueltas
externas están formadas por especies, que protegen
los grupos cargados positivamente subyacentes de la
envuelta interna, de forma que las partículas nanoes2
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calares aparecen externamente en total como neutras
o cargadas negativamente. Las partículas inyectadas
puntualmente en el tejido tumoral en forma de líquido
magnético por un lado se dispersan bien en el tejido
tumoral debido a su formación descrita anteriormente
y por otro lado se transfectan bien al interior de las
células tumorales. Después de aplicar un campo magnético alternativo y de la subida de las temperaturas es
posible una terapia tumoral efectiva por hipertermia
debido a la buena dispersión de las partículas nanoescalares.
Del ensayo de Grady, E. D. et al.: “Combination
of internal radiation therapy and hyperthermia to treat
liver cancer” (Combinación de la terapia de radiación interna y la hipertermia para tratar el cáncer de
hígado) en el Southern Medical Journal (1983) 76/9
(1101-1105) se conoce un método para el tratamiento del cáncer de hígado en una combinación de tratamiento de radiación interior con un partículas de itrio
90 intraarteriales, así como hipertermia regional con
una radiación electromagnética.
Masai, Akira: “Development of AnticancerAgent-Releasing Microcapsules for Chemotherapy
Combined with Embolo-Hyperthermic Therapy”
(Desarrollo de microcápsulas de liberación de agente anticancerígeno para la quimioterapia combinada
con terapia émbolo-hipertérmica) Dep. Radiol., Fukushima Med. Coll., Fukushima, Japan Nippon Acta
Radiológica (1995) Vol. 55, No.1, pp 50-57 describe la aplicación de microcápsulas fabricadas de metal
amorfo ferromagnético, que además es capaz de liberar un preparado anticancerígeno. Las cápsulas generan calor en un campo magnético alternativo para la
combinación de la hipertermia y quimioterapia en el
caso del tratamiento del cáncer.
Las partículas nanoescalares conocidas no están
pensadas para el tratamiento de las enfermedades de
las articulaciones y no pueden aplicarse en la forma
actual asegurada de éxito.
Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar un producto médico para el tratamiento local y sistémico de la artrosis, la artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, con el
que se garantiza una supresión del dolor y una contención de los procesos inflamatorios en las articulaciones correspondientes, en base al calor suministrado
por las partículas de óxido de hierro presentes en un
campo magnético alternativo.
Según la invención, el objetivo se resuelve mediante el uso de partículas nanoescalares para la fabricación de un preparado para el tratamiento de las
enfermedades de las articulaciones, que se distingue
por las características de la reivindicación 1.
Se obtienen características adicionales y modificaciones ventajosas de la invención de las reivindicaciones dependientes, así como de la descripción siguiente de una materialización.
La idea básica de la invención es el uso de una
suspensión de partículas nanoescalares, formadas en
base a las enseñanzas indicadas en DE 197 26 282,
para la fabricación de un preparado médico para el
tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, donde las partículas constan de un núcleo que contiene óxido de
hierro para la generación de calor en un campo magnético alternativo y una envuelta interna con grupos
capaces de formar grupos catiónicos, así como por lo
menos una envuelta externa con grupos neutrales o
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aniónicos, así como radionúclidos vinculados a la envuelta interna activados por la influencia de calor y
las sustancias que actúan citotóxicamente o citostáticos y vinculadas y que son activas en el espacio de
las articulaciones, así como en los macrófagos y en
las células que proliferan de la sinovia, así como de
las células de la sinovialis. Las partículas nanoescalares pueden formarse posteriormente en una monocapa
y constan de sólo el núcleo y la envuelta interna, en
cada caso en la formulación indicada anteriormente.
Se ha constatado que a pesar de la actividad de
fagocitosis de los macrófagos en el líquido sinovial,
que se reduce al aumentar la edad de los pacientes, la
absorción intracelular de las partículas formadas según la invención aumenta en los macrófagos, incluso
en el caso de concentración de macrófagos, alterada
patológicamente en el espacio de las articulaciones y
que el proceso inflamatorio se ve limitado por la adhesión de las partículas a las células de la sinovia que
proliferan activamente. Debido a estos efectos y al calor generado aplicando un campo magnético alternativo se aumenta la efectividad de los radionúclidos en
comparación con la radiosinoviortesis. Finalmente, el
éxito del tratamiento se mejora adicionalmente por la
adsorción de agentes que actúan citotóxicamente bajo la influencia del calor más allá del efecto aditivo de
los componentes individuales, principalmente a través
de la combinación de la radioterapia, termoterapia y
quimioterapia.
En la materialización de la invención, los radionúclidos son emisores de rayos beta con una gama baja
y una vida media de algunas horas a días, como por
ejemplo Y-90, Rh-186 o Er-169, que están vinculados a las partículas nanoescalares con agentes queladores. Como agentes que actúan de forma termosensible se usan preferentemente doxorubicina, epirubicina o ifosfamida.
En una materialización posterior de la invención,
la frecuencia de excitación del campo magnético alternativo para activar el preparado inyectado después
de un período de tiempo predefinido está entre 1 kHz
y 100 MHz, según la localización del preparado en el
cuerpo.
En la materialización de la invención, la concentración de óxido de hierro está entre 0,01 y 50 mg/ml
de líquido sinovial, mientras que la absorción de energía está entre 50 y 500 mW/mg de hierro y el calentamiento entre 42 y 50ºC.
Las nanopartículas pueden concentrarse localmente en el espacio de las articulaciones aplicando
gradientes de campo magnético estático. Después del
descenso de la radioactividad puede realizarse una terapia múltiple para el tratamiento de las inflamaciones
recurrentes.
Según una materialización para la aplicación de
la invención, se inyecta directamente una suspensión
de partículas nanoescalares, formadas por un núcleo
de óxido de hierro y dos envueltas con doxorubicina
acopladas para ello como material citotóxico termosensible y emisores de rayos beta como radionúclidos, en el espacio de las articulaciones a tratar. Según la actividad de fagocitosis en la sinovia, la suspensión permanece allí inicialmente sin influencia de
calor durante un período de tiempo definido, que se
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determina preterapéuticamente. Este período de tiempo puede estar entre una hora y 72 horas. Durante este
período de tiempo, las nanopartículas formadas según
la invención con dos envueltas son absorbidas por el
líquido sinovial y migran a la sinovialis inflamada.
Por medio de las imágenes de resonancia magnética
se controla en primer lugar si las nanopartículas se incorporan realmente en la sinovialis y en los ganglios
linfáticos próximos y en el tejido normal. Si procede,
se realiza una extravasación a las áreas próximas, que
no se asume debido al alto índice de fagocitosis. Posteriormente, el área respectiva se expone a un campo
magnético alternativo con una frecuencia de excitación entre 1 kHz y 100 MHz, la medida de la cual
cumple con la localización de la enfermedad. Mientras que las manos y brazos se tratan con frecuencias
superiores, en el caso de problemas en la espalda o en
las articulaciones inferiores o articulaciones son suficientes unas frecuencias ajustadas de hasta 500 kHz.
Mediante la aplicación del campo magnético alternativo, el calor limitado localmente se convierte en
efectivo en el área de la articulación correspondiente y el radionúclido y los agentes citotóxicos, en este
caso doxorubicina, se activan simultáneamente, consiguiendo de este modo un éxito en la terapia con esta
triple terapia y debido a la alta proporción de fagocitosis y la endocitosis diferencial de las nanopartículas, que está por encima de la suma de los efectos
individuales respectivos. Esto significa que en comparación con los preparados y métodos médicos conocidos para el tratamiento de las enfermedades reumáticas se produce un aumento considerable y la obliteración permanente (fibrosación/esclerotización) de la
sinovialis.
El calor que se consigue debido al campo magnético alternativo afecta a las partículas nanoescalares o
a la duración de la aplicación del campo magnético
alternativo, para conseguir una determinada temperatura de equilibrio se precalcula en base a la concentración de óxido de hierro que está entre 0,01 y 50 mg/ml
de líquido sinovial y la absorción de energía que normalmente está entre 50 y 500 mW/mg de hierro. La
intensidad del campo se reduce entonces, de forma
que se mantiene la temperatura en el nivel predeterminado de por ejemplo 45ºC. Sin embargo, debe registrarse un considerable descenso de la temperatura
entre la capa sinovial tratada y el cartílago y hueso
proximal, de forma que la capa del cartílago y el hueso no se dañarán durante el termotratamiento. Por otro
lado, la temperatura en la capa del cartílago aumenta
ligeramente con unos 38 a 40ºC en comparación con
las condiciones fisiológicas normales. Como consecuencia de ello, la estimulación de los osteoblastos
lleva a una reconstitución mejorada de los bordes de
los huesos y cartílagos ya alterados degenerativamente. Las aplicaciones repetidas del campo magnético
alternativo contrarrestan, incluso después de reducirse la radioactividad, no sólo una inflamación recurrente sino que también se aplican -a una temperatura de
equilibrio entre 38 y 41ºC- para la estimulación de la
actividad de división de los osteoblastos. Aplicando
gradientes de campo magnético estático puede realizarse una concentración local (“localización magnética”) de las partículas en la articulación tratada.
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REIVINDICACIONES
1. Uso de una suspensión de partículas nanoescalares, que comprende un núcleo, que contiene óxido de hierro para generar calor en un campo magnético alternativo y una envuelta interna con grupos
que son capaces de formar grupos catiónicos y opcionalmente, por lo menos, una envuelta externa con
grupos neutrales o aniónicos y radionúclidos activados por la influencia del calor, así como agentes citotóxicos y fármacos citostáticos unidos a la envuelta interior para la fabricación de una fórmula médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras
enfermedades reumáticas de las articulaciones, donde las partículas introducidas en la articulación están activas en los macrófagos y en las células que
proliferan de la sinovia, así como las células de la
sinovialis.
2. Uso según la reivindicación 1, donde los radionúclidos son emisores beta de gama corta y una duración media en la gama de varias horas a varios días
para proteger los cartílagos y los huesos.
3. Uso según la reivindicación 2, donde los emisores beta radioactivos son preferiblemente Y-90, Rh186 o Er-169.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3,
donde los radionúclidos están vinculados a partículas
nanoescalares usando agentes queladores.
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5. Uso según la reivindicación 1, donde los agentes termosensibles que actúan preferiblemente son doxorubicina, epirubicina o ifosfamida.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
donde la frecuencia de excitación del campo electromagnético alternativo para activar el preparado inyectado después de un período de tiempo predefinido está
en la gama de 1 kHz a 100 MHz, según la localización
de la preparación en el cuerpo.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, donde la concentración del óxido de hierro está en la gama de 0,01 a 50 mg/ml de líquido sinovial con una absorción de energía en la gama de 50 a
500 mW/mg de hierro y calentamiento a una temperatura en la gama de 42 a 50ºC.
8. Uso según la reivindicación 7, donde la temperatura que puede conseguirse en el cartílago y en
la capa del hueso adyacente a la membrana sinovial
aplicando el campo magnético alternativo está entre
38 y 40ºC, lo que estimula los osteoblastos.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8, donde las nanopartículas están adaptadas para concentrarse aplicando gradientes de campo magnético
estático, cuando se introducen en la articulación.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, donde es aplicable una terapia múltiple parra el
tratamiento de inflamaciones recurrentes después de
la reducción de la radioactividad de los radionúclidos.