UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA MONOGRAFÍA DE

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO
UNA NUEVA MIRADA
EN OFTALMOLOGÍA
CONTENIDOS
I. resumen ejecutivo
04
II. fundamentos
08
A) Información general sobre la enfermedad DMAE húmeda
09
IV. Estudios en curso
73
A) Estudios en curso
B) Edema macular diabético
C) Oclusión de la vena central de la retina
A) El peso de la enfermedad (ceguera, otras secuelas, impacto sobre la calidad de vida)
B) Epidemiología (prevalencia e incidencia mundial/regional, factores de riesgo)
D) Oclusión de las ramas venosas de la retina
C) Patogénesis
E) NVC secundaria a mIopía
B) Información general sobre el tratamiento VEGF
17
V. PROSPECTO
A) Tratamientos dirigidos a Terapia anti-VEGF
83
PROSPECTO
B) Otros tratamientos
83
C) Estudios de regímenes de administración para terapia anti-VEGF (SAILOR, HORIZON, EXCITE)
D) Estudios comparativos entre ranibizumab y bevacizumab patrocinados por agencias gubernamentales
VI. REFERENCIAS
III. EYLIA®
39
93
REFERENCIAS
94
A) Estructura de la proteína de fusión
B) Mecanismo de acción
C) farmacocinética
D) inmunogenicidad
E) Estudios clínicos
eY/2
eY/3
i. resumen ejecutivo
I. RESUMEN EJECUTIVO
L
a degeneración macular asociada a la edad (DMAE), neovascular o húmeda, es una de las
causas principales de pérdida de visión en individuos de 50 o más años de edad en los países
desarrollados1-2. La DMAE húmeda reduce sustancialmente la calidad de vida relacionada y no
relacionada con la visión y causa discapacidad significativa3. Es de destacar que la pérdida de
visión asociada con DMAE húmeda aumenta significativamente el riesgo de accidentes, los
cuales, a su vez, pueden ocasionar internaciones y otras complicaciones3.
Figura 1.1. Grilla de Amsler.
El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es el agente patogénico primario de la
DMAE húmeda, induciendo el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos desde las capas internas
del ojo, lo que se conoce como neovascularización coroidea (NVC). Estos vasos sanguíneos nuevos
son inmaduros y pierden lípidos, líquido y sangre, lo que causa edema, inflamación y alteraciones
de la arquitectura retiniana, que eventualmente produce visión borrosa, distorsión de la imagen
(metamorfopsia) y pérdida de visión5-6.
El estándar actual de tratamiento de DMAE húmeda es terapia anti-VEGF administrada por medio
de inyección intravítrea. Ranibizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal 7-8dirigido contra el
VEGF está indicado para el tratamiento de la DMAE húmeda y patologías retinianas. Bevacizumab
(un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-VEGF) está aprobado para varias
indicaciones oncológicas9-10. Bevacizumab administrado en inyección intravítrea se usa ampliamente
en la población con DMAE húmeda, pero no tiene autorización para su comercialización en esta
indicación. Tanto ranibizumab como bevacizumab han mostrado no solamente prevenir la pérdida
de visión sino también mejorar la agudeza visual en pacientes con DMAE húmeda. a
En el estudio CATT, más del 90% de los pacientes tratados con ranibizumab o bevacizumab
mensual no experimentan pérdida de visión y la ganancia media en agudeza visual es de
aproximadamente 8 letras después de 1 año de tratamiento11. Ensayos randomizados controlados
mostraron que ranibizumab y bevacizumab mensuales son equivalentes o casi equivalentes en
términos de impacto sobre la agudeza visual a 1 año11. Sin embargo, bevacizumab podría
asociarse con una incidencia mayor de eventos adversos serios sistémicos11.
UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA
eY/4
eY/5
i. resumen ejecutivo
i. resumen ejecutivo
En los regímenes PRN (a demanda), los pacientes son tratados mensualmente durante 3 meses y
luego tratados nuevamente según sea necesario, en base a criterio médico de acuerdo a presencia de
líquido en la retina, y/ó aumento del edema, disminución de la agudeza visual entre otros.
Aunque puede disminuir el número de inyecciones, este enfoque reactivo para el tratamiento de
la DMAE húmeda requiere de monitoreo mensual para determinar la necesidad de inyección y
otras visitas para la inyección cuando sea necesario. Los ensayos que comparan los regímenes
mensuales con los PRN de ranibizumab y bevacizumab han demostrado que la administración
mensual de ranibizumab en el primer año produce ganancias visuales óptimas y que el cambio
a regímenes PRN de ranibizumab y bevacizumab pueden producir pérdida de las ganancias de
agudeza visual, salvo que se lleve a cabo un monitoreo regular y frecuente11-13. Por lo tanto, a
pesar de la disponibilidad de tratamientos efectivos para este trastorno altamente discapacitante,
todavía existe la necesidad de una terapia anti-VEGF que proporcione ganancias óptimas en
agudeza visual, con un perfil de efectos secundarios oculares y sistémicos bajos y un régimen de
administración alcanzable bajo condiciones del mundo real.
EYLIA®(aflibercept solución inyectable) es una proteína de fusión soluble que actúa como receptor señuelo para todas las isoformas de VEGF-A y PIGF con mayor afinidad que los receptores
VEGF naturales. A diferencia de bevacizumab, que forma complejos inmunes multiméricos que
son rápidamente eliminados de la circulación y pueden depositarse en los tejidos, EYLIA® forma
un complejo inerte, muy estable, 1:1 con la molécula VEGF sostenida entre los dos extremos de
la proteína EYLIA®16. Este aumento en la afinidad de unión sugiere que EYLIA® puede tener una
duración más prolongada y una mayor potencia en el ojo, permitiendo una administración menos
frecuente y reduciendo la carga que representan las inyecciones y el monitoreo mensual.
EYLIA® se administra mediante inyección intravítrea bimensualmente. En 2 estudios clínicos grandes, randomizados, de no inferioridad, EYLIA® administrado bimensualmente demostró ser clínicamente equivalente a ranibizumab administrado mensualmente. EYLIA® administrado cada 2 meses también produjo mejoras en las mediciones anatómicas (reducción del espesor central de la
retina) equivalentes a aquellas de ranibizumab administrado mensualmente,17 a la vez que reduce
el peso del tratamiento en términos de número de inyecciones, monitoreo y visitas al consultorio. b
a Ensayos de comparación de tratamientos para DMAE
b Estudios clínicos no han demostrado efectos clínicos relacionados a uniones más potentes
RESUMEN
EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE ENDOTELIO VASCULAR (VEGF), ES EL
CAUSANTE DE LA NEOVASCULARIZACIÓN COROIDEA QUE PRODUCE
VISION BORROSA, DISTORSION Y PERDIDA DE LA VISIÓN Y ALTERACIÓN
DE LA ARQUITECTURA RETINIANA.
EL TRATAMIENTO STANDARD EN TERAPIA ANTI-VEGF POR INYECCIÓN
INTRAVITREA SON LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES. (ATC)
BEVACIZUMAB, ATC MONOCLONAL NO AUTORIZADO PARA LA DMAE
HUMEDA PREVIENE LA PERDIDA DE LA VISION Y LA MEJORA PERO SE
ASOCIA CON UNA INCIDENCIA MAYOR DE EFECTOS ADVERSOS SERIOS.
OTRO ATC MONOCLONAL ES EL RANIBIZUMAB QUE JUNTO AL
BEVACIZUMAB DAN UNA GANACIA VISUAL DE 8 LETRAS EN UN AÑO DE
TRATAMIENTO.
EL ENFOQUE REACTIVO O PNR CON MONITOREO MENSUAL O LAS
APLICACIONES MENSUALES NO LOGRAN SATISFACER LA NECESIDAD
DE UN TRATAMENTO OPTIMO QUE PROPORCIONE CALIDAD VISUAL
CON MENOS EFECTOS COLATERALES Y CON MEJOR REGIMEN DE
ADMINISTRACIÓN.
EYLIA® -AFLIBERCEPT- ES UNA PROTEINA DE FUSIÓN SOLUBLE, SE UNE
AL VEGF CON MAYOR AFINIDAD QUE RANIBIZUMAB Y BEVACIZUMAB
BRINDANDO MEJOR Y MAYOR DURACION DE LA RESPUESTA,
ADMINISTRACION MENOS FRECUENTE Y MENOR FRECUENCIA DE
MONITOREO.
EYLIA® SE ADMINISTRA MEDIANTE INYECCION INTRAVITREA CADA
2 MESES EQUIVALENTE A LA ADMINISTRACIÓN MENSUAL DE
RANIBIZUMAB. MEJORA LAS MEDICIONES ANATÓMICAS Y BRINDA GANACIAS
VISUALES OPTIMAS.
LA DEGENERACION MACULAR -DMAE- PRODUCE PERDIDA DE LA
VISION EN MAYORES DE 50 AÑOS, REDUCE LA CALIDAD DE VIDA Y
CAUSA DISCAPACIDAD SIGNIFICATIVA.
eY/6
eY/7
Información general sobre la enfermedad DMAE húmeda
INformación general sobre el tratamiento VEGF
El impacto de la degeneración macular húmeda
relacionada con la edad (DMAE) y su tratamiento.
La DMAE es la causa principal de la pérdida irreversible de la visión en individuos ≥50 años
de edad en países desarrollados y la tercera causa a nivel mundial1-2. La DMAE avanzada o
tardía puede ser no neovascular (seca) o neovascular (húmeda). La DMAE húmeda avanzada se
caracteriza por neovascularización coroidea (NVC), el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos
desde las capas más profundas de la retina. Esta filtración puede causar edema, inflamación y
alteraciones en la arquitectura retiniana lo que eventualmente produce visión borrosa y distorsión
de la visión. Si no se trata, el área de neovascularización se expande rápidamente y se desarrolla
una cicatriz fibrosa en la mácula. Desgraciadamente, este proceso es irreversible.
El problema económico asociado con la pérdida de visión relacionada con DMAE húmeda es
sustancial. Además de los costos médicos asociados con la visión (por ejemplo, ayudas para ver,
visitas al oftalmólogo) existen costos no relacionados con la visión asociados con las resultantes
caídas y fracturas, discapacidad, internaciones, provisión formal de cuidado y cuidado en hogares
de ancianos20.
UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA
eY/8
eY/9
II. fundamentos
ii. FUNDAMENTOS
Información general sobre DMAE húmeda
II. fundamentos
II. fundamentos
Los pacientes con DMAE húmeda también pueden tener una pérdida de visión súbita e
importante dentro de días o semanas de desarrollar DMAE húmeda como resultado de una
hemorragia subretiniana o acumulación de líquido secundario a NVC.
necesaria una inyección adicional. Generalmente, no puede administrarse la inyección el mismo
día que se toma la decisión porque debe obtenerse el consentimiento adicional del paciente, lo
cual requiere que los pacientes vuelvan al consultorio por segunda vez. Estos monitoreos y visitas
adicionales pueden significar una carga extra en el tratamiento para los pacientes y para la utilización de los recursos y costos sanitarios. Más aún, dado que la población con DMAE es mayor y
con deterioro en la visión las visitas múltiples al consultorio pueden resultar físicamente fatigantes.
Aunque la mayoría de las personas con DMAE avanzada no se vuelven completamente ciegas, la
pérdida de visión a menudo reduce marcadamente la calidad de vida (QOL) en pacientes con esta
enfermedad, aunque solamente esté afectado un ojo.
Un meta-análisis reciente, mostró que dentro de los 3 años del inicio de la neovascularización, cerca del 75% de los pacientes sin tratar tendrán un nivel de visión de 20/200 o peor, lo que es consistente con la definición de deterioro visual severo, según la Organización Mundial de la Salud18.
Aunque la DMAE húmeda representa solamente el 10 al 15% de los casos de DMAE, es
responsable del 80% de la pérdida de visión severa o ceguera legal asociada con DMAE5. La
mayoría de los pacientes con DMAE húmeda sin tratar experimentan una progresión a pérdida
severa de la visión en el ojo afectado dentro de los 2 años del diagnóstico19.
Durante los últimos 20 años el tratamiento de la DMAE húmeda ha avanzado dramáticamente
con el descubrimiento de agentes dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF). Estos agentes han permitido a los pacientes con este trastorno potencialmente causante
de ceguera no sólo prevenir la pérdida de visión, sino también a ganar agudeza visual. Sin embargo, el peso del tratamiento asociado con la inyección intravítrea (IVT) de agentes anti-VEGF actualmente disponibles es sustancial. Los pacientes deben someterse con una frecuencia mensual
a un procedimiento de pasos múltiples que incluye la inserción de un blefaróstato para mantener
el ojo abierto y la inserción de una aguja dentro del humor vítreo.
En algunos países, se recomienda una visita de seguimiento después de cada inyección ya sea
al consultorio de un especialista en retina o de un oftalmólogo general. Aun cuando las inyecciones se administren con menos frecuencia, se requiere monitoreo mensual para determinar si es
eY/10
RESUMEN
LA DMAE HÚMEDA O NEOVASCULAR ES LA CAUSA PRINCIPAL DE
PÉRDIDA IRREVERSIBLE DE LA VISIÓN DESPUES DE LOS 50 AÑOS. SE
CARACTERIZA POR EL DESARROLLO DE VASOS QUE PRODUCEN VISIÓN
BORROSA Y DISTORSIÓN DE LA MISMA. Sin tratamiento puede desarrollarse UNA CICATRIZ FIBROSA IRREVERSIBLE.
LA DMAE CAUSA PROBLEMAS ECONÓMICOS ASOCIADOS NO SOLO A LA
GRAVE PÉRDIDA DE VISIÓN SINO A TODAS LAS CONSECUENCIAS
eY/11
II. fundamentos
fundamentos
II. fundamentos
fundamentos
RELACIONADAS CON LA MISMA DISCAPACIDAD: FRACTURAS, INTERNACIONES y deterioro de la CALIDAD DE VIDA.
LA DMAE HUMEDA COMPRENDE EL 15% DE los casos de DMAE PERO
REPRESENTA EL 80% DE LA CEGUERA ASOCIADA A ESTA ENFERMEDAD.
SI BIEN EL TRATAMIENTO DE LA DMAE HA PROGRESADO considerablemente EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS, AÚN QUEDA POR RESOLVERSE
LA DETERMINACIÓN DE LA TERAPIA ÓPTIMA, YA QUE LAS DROGAS DISPONIBLES REQUIEREN, O BIEN DE UNA INYECCIÓN MENSUAL, O MONITOREO FRECUENTE PARA DECIDIR LA TERAPÉUTICA.
con el desarrollo de DMAE húmeda. Los fumadores tienen el doble de probabilidad de desarrollar DMAE húmeda comparado con los no fumadores. Aunque el mecanismo mediante el cual el
fumar aumenta el riesgo de DMAE húmeda no es claro, la hipótesis es que fumar provoca un daño
oxidativo repetido a los tejidos como la retina externa y disminuye los niveles de circulación de
antioxidantes22.
Tabla 1.1. Prevalencia de DMAE tardía en países y poblaciones seleccionadas24-33.
PAÍS
POBLACIÓN, EDAD
PREVALENCIA
Estados Unidos24
Blanca, ≥ 40 a
1,64%
Australia25
Blanca, ≥ 50 a
2,06%
Países Bajos26
Blanca, ≥ 55 a
1,65%
27
Blanca, ≥ 60 a
1,9%
28
Blanca, ≥ 50 a
2,5%
Noruega29
Blanca, ≥ 50 a
2,8%
India30
General, ≥ 60 a
1,2%
China31
Francia
Grecia
Epidemiología de la DMAE
General, ≥ 40 a
0,2%
32
General, ≥ 65 a
1,9%
33
General, ≥ 50 a
0,89%
Taiwán
Japón
C
on el aumento en la edad promedio de la población, se estima que para el año 2020, se encontrarán afectadas 80 millones de personas en el mundo21. Aunque la DMAE húmeda representa
solamente el 10 al 15% de los casos de DMAE, ésta es responsable del 80% de la pérdida severa
de visión o ceguera legal asociada con DMAE5.
Se han identificado varios factores de riesgo para DMAE, algunos de ellos tienen una asociación
más fuerte (por ejemplo, edad avanzada, predisposición genética, antecedentes de cirugía de
cataratas y antecedentes o actual tabaquismo) que otros (por ejemplo, mayor índice de masa
corporal [IMC], raza, antecedentes de enfermedad cardiovascular, etnia, diabetes, color del iris)22.
RESUMEN
CON EL AUMENTO DEL A EXPECTATIVA DE VIDA SE PREVE UN INCREMENTO SUSTANCIAL DE ESTA PATOLOGÍA, YA QUE LA EDAD, ADEMÁS
DE FACTORES GENÉTICOS, CIRUGÍA DE CATARATAS Y TABAQUISMO, ES
CONSIDERADA UNO DE LOS FACTORES DE RIESGO MÁS IMPORTANTES
DE ESTA ENFERMEDAD.
El aumento de la edad es un factor de riesgo establecido para DMAE. Los individuos de entre 6080 años de edad tienen aproximadamente un riesgo 3 veces mayor de desarrollar DMAE comparado con aquellos <60 años22.
Los factores genéticos juegan un papel clave en la patogénesis de DMAE. Varias anomalías genéticas se han ligado a la susceptibilidad para padecer DMAE. La más importante de estas afecta al
gen CFH, que codifica el factor H del complemento, un regulador de la vía alterna del complemento.
Antecedentes de más de 10 paquetes-año de cigarrillos se han asociado independientemente
eY/12
eY/13
II. fundamentos
II. fundamentos
PATOGÉNESIS
Importancia de los factores de crecimiento en la patogénesis
de la DMAE húmeda
C
on la edad, comienzan a formarse depósitos focales de residuos no celulares, conocidos como
drusas, entre el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la membrana de Bruch, detrás de la retina.
Estas pueden dañar el EPR y la respuesta inflamatoria crónica puede producir grandes áreas de
atrofia retinal, expresión de proteínas VEGF o ambas5.
FOTORRECEPTORES
M
iembros de la familia de VEGF y sus receptores juegan un papel esencial en el desarrollo y
mantenimiento de la vasculatura sanguínea y linfática. Hasta la fecha, se han identificado en humanos 5 VEGF diferentes: VEGF-A, -B, -C, -D y PIGF14. En la patología ocular, se conoce que el
VEGF-A y el PIGF se encuentran involucrados en forma predominante en la inducción de neovascularización ocular6. El VEGF-B puede también tener un papel, pero puede cumplir una función
antiapoptósica más que angiogénica36.
* VEGF-A
VEGF-A proteína que promueve la vasculogénesis y la angiogénesis37, asociada con el crecimiento
patológico de nuevos vasos sanguíneos frágiles en el ojo junto con permeabilidad vascular anormal y subsiguientes cambios edematosos en los tejidos comprometidos6. En la DMAE húmeda,
se forman vasos sanguíneos anormales debajo y dentro de la mácula, un proceso conocido como
neovascularización coroidea (NVC). Si no se trata la filtración y el edema o sangrado resultante de
esos vasos anormales, se produce la degeneración neuronal y la pérdida permanente de la visión
central.
EPR
MEMBRANA
DE BRUCH
COROIDES
En los últimos años, se ha establecido el papel fundamental de los factores de crecimiento, en
particular el VEGF en la patogénesis de la DMAE húmeda.
El VEGF-A (también conocido como VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) son
miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y en la permeabilidad vascular para las células endoteliales. El
VEGF actúa a través de dos receptores tirosin-quinasas (RTK), VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes
en la superficie de las células endoteliales34.
Una variedad de enfermedades oculares está relacionada con la neovascularización patológica,
filtración vascular y/o puede producir engrosamiento y edema de la retina, que contribuye a la
pérdida de visión35.
eY/14
El VEGF-A se considera el factor angiogénico prototípico que, con un efecto angiogénico potente
de estructura cristalina, muestra dos monómeros que se encuentran organizados de forma anti
paralela para formar un dímero38.
Se han identificado varias isoformas del VEGF-A con diferentes actividades biológicas.
La VEGF165 es la que se expresa más abundantemente en los humanos14.
* PIGF
El factor angiogénico PIGF, también miembro de la superfamilia de los VEGF, se cree que juega un
papel importante en la angiogénesis patológica39-40. Hasta la fecha se han descripto 3 isoformas
de PIGF: PIGF-1, -2 y -341.
Se han propuesto diferentes mecanismos para una posible interacción entre PIGF y VEGF-A, incluyendo la activación de VEGFR-1, mediante la formación de heterodímeros con PIGF y VEGF-A
o el desplazamiento del VEGF-A por el PIGF del VEGFR-1, dejando, por lo tanto, al VEGF-A disponible para unirse al VEGFR-240. Alternativamente, se ha sugerido que el PIGF podría estimular
directamente la angiogénesis mediante la transmisión de señales intercelulares a través del VEGFR-1 ligado a la membrana.
eY/15
Además, por medio de la activación del VEGFR-1, se piensa que el PIGF-1 regula la función de
barrera hemato- retiniana externa mediante un efecto directo sobre la unión oclusiva de la célula
RPE41.
El PIGF puede jugar un papel en el reclutamiento de células inflamatorias hacia adentro de la retina afectada, produciendo la liberación del VEGF y otros mediadores inflamatorios, continuando
en consecuencia el ciclo de angiogénesis e inflamación6.
Dado que el VEGF es un inductor de vital importancia para la NVC en DMAE húmeda, las terapias
anti-VEGF se han convertido en la piedra angular del manejo de esta patología. Las terapias antiVEGF actualmente en uso incluyen: ranibizumab y bevacizumab (off-label). Todos estos agentes
se administran por medio de inyección intravítrea.
RESUMEN
* VEGF-B
El papel preciso del VEGF-B en el desarrollo de NVC no se comprende totalmente y es tema de
investigación continua.
No existe evidencia definitiva del papel de VEGF-B como factor angiogénico. Una revisión concluyó
que el VEGF-B puede ser el único miembro de la familia VEGF con características potencialmente
potentes de supervivencia y efectos antiapoptósicos, pero carece de actividad angiogénica general36.
* Receptores del VEGF
Los receptores del VEGF (VEGFR) son miembros de la superfamilia RTK y pertenecen a la misma
subclase de los receptores para los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y los
factores de crecimiento de fibroblastos (FGF).
El VEGFR-1 y el VEGFR-2 son los VEGFR mejor caracterizados.
El receptor VEGFR-1, también conocido FLT-1, puede servir como señuelo inerte que une al VEGF,
regulando por lo tanto la disponibilidad de VEGF para unirse al VEGFR-240.
El VEGFR-2, también conocido como FLK-1, se encuentra predominantemente en la superficie
de las células endoteliales vasculares6. Está implicado en todos los aspectos de la biología celular
endotelial vascular normal y patológica y tiene un papel clave en la mediación de la supervivencia,
migración y proliferación de las células endoteliales6-38.
La actividad de los VEGFR de membrana se encuentra regulada por la disponibilidad de ligandos.
La expresión de VEGF-A y VEGFR-1 es estimulada por las condiciones hipóxicas. El VEGFR-2
también parece estar estimulado por condiciones hipóxicas38.
La activación aguda del VEGFR-1, pero no del VEGFR-2, en respuesta a la hipoxia (o insulina)
trastorna la barrera hemato- retiniana externa41. Esta barrera externa es mantenida por las células
del epitelio pigmentario de la retina (EPR); por lo tanto, el balance de líquido dentro de la retina depende de una capa de células de EPR saludable y funcionales41. La ruptura de la barrera retiniana
externa contribuye a la acumulación de líquido debajo y entre las capas de la retina.
eY/16
LA EXCESIVA ACTIVACIÓN DE ESTOS RECEPTORES MEDIANTE EL
VEGF-A PUEDE PRODUCIR NEOVASCULARIZACIÓN PATOLÓGICA Y
PERMEABILIDAD VASCULAR EXCESIVA.
LOS FACTORES DE CRECIMIENTO COMO LOS VEGF SON FACTORES
ANGIOGÉNICOS RESPONSABLES DE LA NEOVASCULARIZACIÓN
PATOLÓGICA RESPONSABLES DE LA PÉRDIDA DE LA VISIÓN.
VEGF-A Y SUS ISOFORMAS PROMUEVEN LA VASCULOGENESIS Y LA
NEOANGIOGÉNESIS -AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD AUMENTO DEL
EDEMA- PÉRDIDA DE LA VISIÓN.
EL FACTOR ANGIOGÉNICO PIGF Y SUS ISOFORMAS JUEGAN UN PAPEL
IMPORTANTE EN LA ANGIOGÉNESIS PATOLÓGICA DE MANERA DIRECTA
E INDIRECTA VIA MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN.
LOS VEGFR PERTENECEN A LA MISMA SUBCLASE DE RECEPTORES QUE
LOS FACTORES DE CRECIMIENTO DERIVADOS DE PLAQUETAS (PDGF) Y
LOS FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGF) TIENEN UN
PAPEL CLAVE EN LA MEDIACIÓN DE LA SUPERVIVENCIA, MIGRACIÓN Y
PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES Y SU EXPRESIÓN ES
ESTIMULADA POR LA HIPOXIA.
LAS TERAPIAS ANTI-VEGF SON LA PIEDRA ANGULAR DEL MANEJO DE
DMAE: RANIBIZUMAB Y BEVACIZUMAB POR MEDIO DE INYECCIÓN IVT.
eY/17
II. fundamentos
II. fundamentos
Información general sobre el tratamiento VEGF
II. fundamentos
II. fundamentos
TERAPIA ANTI-VEGF
La eficacia de ranibizumab administrado mensualmente en el tratamiento de DMAE húmeda fue
establecida en 2 grandes ensayos randomizados, el Ensayo MARINA (Ensayo Clásico/Oculto
en Grado Mínimo del Anticuerpo Anti-VEGF en el Tratamiento DMAE) y el ensayo ANCHOR
(Anticuerpo Anti-VEGF para el Tratamiento de Neovascularización Coroidea Predominantemente
Clásica en DMAE)51-52.
* Pegaptaniba
Pegaptanib, el primer agente anti-VEGF aprobado para el tratamiento de DMAE húmeda en adultos, es un aptámero que se desarrolló para unirse selectivamente e inhibir el VEGF16545. El pegaptanib ha mostrado prevenir la pérdida de visión moderada a severa en pacientes con DMAE
húmeda pero no se ha demostrado que aumente la agudeza visual45. En 2 ensayos prospectivos,
randomizados, doble ciego, controlados, de fase III, la dosis de 0,3 mg de pegaptanib administrada
cada 6 semanas durante 48 semanas redujo el riesgo de pérdida de visión moderada y severa
– 70% de los pacientes perdió <15 letras por ETDRS (Estudio de Tratamiento Temprano de Retinopatía Diabética) comparado con 55% en el grupo de control (P<0,001)45. Además, el 33% de
los pacientes que recibieron 0,3 mg de pegaptanib mantuvieron o ganaron actividad visual contra
el 23% de quienes recibieron inyecciones simuladas (P=0,003)45.
a. No se llegó a utilizar en nuestro país.
* Bevacizumab
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-VEGF completo con 2
sitios de unión al VEGF-A46. Está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos
para el tratamiento de varios cánceres, entre ellos cáncer metastásico de colon, cáncer de pulmón
de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma, cáncer de mama metastásico
(en ciertos mercados) y cáncer de ovario (en ciertos mercados)9-10. No está indicado para el tratamiento de DMAE húmeda, pero los oftalmólogos comenzaron a usar bevacizumab intravitreo (“off
label”) mientras esperaban la aprobación de ranibizumab 11. Muchos estudios de poca cantidad
de pacientes fuera de la indicación han documentado la eficacia y seguridad de bevacizumab en
pacientes con DMAE húmeda47, pero sólo en forma reciente se encuentran a disposición datos
de ensayos cabeza a cabeza con ranibizumab11-48-49. Estos ensayos se discutirán más adelante en
este documento.
* Ranibizumab
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo derivado del mismo anticuerpo original que bevacizumab pero no incluye el segmento Fc(ver fig. 1.6). Ranibizumab se diseñó para tener una vida media
sistémica más corta, una mayor afinidad de unión con las isoformas VEGF una mejor penetración
retiniana y una menor predisposición a inducir reacciones inflamatorias comparado con bevacizumab46. Está indicado para el tratamiento de DMAE húmeda y en algunos mercados, para alteraciones retiniales asociado con edema macular diabético u oclusión de la vena retiniana. Ranibizumab
también se está estudiando en el tratamiento de NVC secundario a miopía patológica50.
eY/18
En el ensayo MARINA, 716 pacientes con DMAE asociada con NVC clásica en grado mínimo o enfermedad oculta con NVC no clásica fueron randomizados con una razón 1:1:1 a tratamiento mensual
con ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg o una inyección placebo durante 2 años. En el año 2, el 90% de
los pacientes que estaban recibiendo la dosis de 0,5 mg de ranibizumab perdieron <15 letras ETDRS
comparados con el 52,9% en el grupo con inyección simulada. Más importante es que en el año 2, el
33,3% de los pacientes que estaban recibiendo ranibizumab 0,5mg (contra 3,8% en el grupo simulado) ganaron ≥15 letras ETDRS. En el grupo ranibizumab 0,5 mg, se obtuvo una ganancia de 6,6 letras
contra una pérdida de 14,9 letras en el grupo de inyección simulada51.
El ensayo ANCHOR fue un ensayo de 1 año, comparando ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg
con terapia
fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemente clásicas. Los pacientes fueron randomizados para recibir ranibizumab más terapia simulada de verteporfina o inyección IVT simulada de ranibizumab más terapia verteporfina activa. Las inyecciones simuladas y activas se dieron mensualmente y los tratamientos con
verteporfina simulado y activo se dieron en el día 0 y después a demanda en los meses 3, 6, 9 y 12.
El ensayo ANCHOR, ranibizumab 0,5 mg dio como resultado una dramática mejora en agudeza visual,
96,4% perdieron <15 letras comparado con basal (contra 64,3% en el grupo verteporfina), 40,3% de
los pacientes (contra 5,6% en el grupo verteporfina) ganaron ≥15 letras desde la basal hasta el año
1 y el cambio medio en agudeza visual ETDRS fue una ganancia de 11,3 letras (contra una pérdida
de 9,5 letras en el grupo verteporfina)52.
En ambos ensayos, las tasas de eventos adversos severos (EAS) oculares o sistémicos fueron bajas51-52.
RESUMEN
PEGAPTANIB, PRIMER AGENTE ANTI-VEGF APROBADO PARA EL
TRATAMIENTO DE DMAE HÚMEDA EN ADULTOS, INHIBE EL VEGF (no
utilizado en nuestro paÍs).
BEVACIZUMAB ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI-VEGF ESTA INDICADO
EN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS PARA EL
TRATAMIENTO DE VARIOS TIPOS DE CÁNCER.
eY/19
II. fundamentos
II. fundamentos
Otros tratamientos
* El tratamiento con láser y la PDT han sido reemplazados
ampliamente por la terapia anti-VEGF en el tratamiento de DMAE
húmeda.
Los tratamientos más antiguos para la DMAE húmeda incluyen tratamiento con láser y terapia
fotodinámica (PDT).
Con PDT, el tejido retiniano es tratado con fotosensibilizadores tales como verteporfina y luego
expuesto a luz de baja intensidad. Esto produce la destrucción selectiva de la NVC mientras se
preserva la retina que la cubre. Contrariamente al tratamiento térmico con láser, la PDT no causa
una disminución inmediata en la agudeza visual53. La PDT también reduce el riesgo de pérdida de
la visión54.
* Regímenes alternativos de administración para terapia anti-VEGF.
Figura 1.6. Estructura de bevacizumab y ranibizumab.46
BEVACIZUMAB NO ESTÁ INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE DMAE
HÚMEDA. LOS OFTALMÓLOGOS COMENZARON A USAR BEVACIZUMAB A
LA ESPERA DE LA APROBACIÓN DE RANIBIZUMAB.
RANIBIZUMAB TIENE UNA VIDA MEDIA SISTÉMICA MÁS CORTA, UNA
MAYOR AFINIDAD DE UNIÓN CON LAS ISOFORMAS VEGF, UNA MEJOR
PENETRACIÓN RETINIANA Y UNA MENOR PRedisposiciÓn A INDUCIR
REACCIONES INFLAMATORIAS COMPARADO CON BEVACIZUMAB.
RANIBIZUMAB, TAMBIÉN SE ESTA ESTUDIANDO EN EL TRATAMIENTO
DE NVC SECUNDARIO A MIOPÍA PATOLÓGICA. OFRECE GANANCIAS EN
AGUDEZA VISUAL CON ADMINISTRACIÓN MENSUAL .
eY/20
Los ensayos MARINA y ANCHOR demostraron que la administración mensual de ranibizumab por
medio de inyección IVT produjo una importante mejora en la visión en pacientes con DMAE húmeda51-52. Sin embargo, dado que las inyecciones IVT mensuales representan una carga significativa
para los pacientes, se han realizado varios ensayos para determinar si regímenes de administración
alternativos, darían los mismos resultados. Estos ensayos apoyan la eficacia creciente del tratamiento
mensual y la importancia del inicio temprano del tratamiento con terapia anti-VEGF para prevenir la
pérdida de la visión. En general, los regímenes de administración con intervalos mayores de un mes
con ranibizumab y bevacizumab no brindan los resultados óptimos comparados con los regímenes
mensuales, a no ser que los pacientes sean monitoreados de manera frecuente y cuidadosamente.
Además, con la terapia mensual, las ganancias visuales óptimas se obtienen en el primer año y estas
ganancias pueden perderse con un cambio a una terapia de menor frecuencia.
El estudio PIER (Estudio Fase III b, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado para
valorar eficacia y seguridad de ranibizumab versus simulada en pacientes con neovascularización
coroidea subfoveal con o sin NVC clásica secundaria a degeneración macular asociada con
la edad) fue un ensayo de 2 años, controlado por inyección placebo, diseñado para evaluar la
eficacia de ranibizumab 0,5 mg o 0,3 mg administrado mensualmente durante 3 meses y luego
trimestralmente en pacientes con DMAE húmeda55.
Después del entrecruzamiento y el traspaso subsiguiente, la agudeza visual entre los pacientes
del grupo con inyección placebo disminuyó con el transcurso del tiempo (3,5 letras 10 meses
después del entrecruzamiento), lo que respalda la importancia del inicio temprano de la terapia
anti-VEGF para prevenir la pérdida de la visión56 (ver fig. 1.2).
eY/21
II. fundamentos
II. fundamentos
Figura 1.2. Estudio PIER, resultados del año 1: Cambio medio en agudeza visual55.
En el ensayo multicéntrico, abierto, de fase 3 SUSTAIN (Estudio de Ranibizumab en Pacientes
con Neovascularización Coroidea Subfoveal Secundaria a Degeneración Macular Asociada con
la Edad), los pacientes se trataron con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab 0,3 mg o 0,5
mg y a partir de ese momento se monitorearon mensualmente durante un total de 1 año. Si la
agudeza visual había disminuido en más de 5 letras o si el espesor de la retina central (ERC) había
aumentado en >100µm, los pacientes se trataron nuevamente.
El estudio EXCITE (Eficacia y Seguridad de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización
Coroidea Subfoveal [NVC] Secundaria a Degeneración Macular Asociada con la Edad [DMAE])
comparó regímenes trimestrales y mensuales de ranibizumab en pacientes con NVC subfoveal
secundaria a DMAE12. Los pacientes se randomizaron para recibir 0,3 mg mensuales, 0,5 mg
trimestrales o 0,3 mg trimestrales (después de 3 inyecciones mensuales iniciales) (ver fig. 1.3).
eY/22
Figura 1.3. Resultados del año 1 del estudio EXCITE: Cambio medio en agudeza visual12.
El ensayo SAILOR (Evaluación de Seguridad de Lucentis Intravítreo para Degeneración
Macular Asociada con la Edad) de Fase IIIb, a 12 meses, exploró 2 regímenes de administración
diferentes de ranibizumab, uno con una dosis de carga y visitas de seguimiento programadas
y otro sin dosis de carga y seguimiento menos frecuente13. En el primer cohorte, los pacientes
se trataron inicialmente con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab (0,3 o 0,5 mg), evaluadas
en los meses 3, 6, 9 y 12 y volvieron a tratarse en base a los resultados de una tomografía de
coherencia óptica (OCT) preespecíficada o criterios de agudeza visual. El segundo cohorte se trató
con una dosis única de ranibizumab (0,5 mg) y volvió a tratarse a criterio del médico, con evaluaciones
programadas en los meses 6 y 12. En el primer grupo, la agudeza visual aumentó durante los primeros
3 meses pero disminuyó desde el mes 3 hasta el 12 entre los pacientes sin tratamiento previo y los
tratados previamente (ver fig. 1.4). En el segundo grupo, 50% discontinuó el estudio antes del mes 12,
dificultando la interpretación de los resultados13. Los resultados resaltaron la importancia de una
terapia anti-VEGF regular, mensual en el primer año para lograr y mantener ganancias visuales
óptimas.
eY/23
II. fundamentos
II. fundamentos
Tabla 1.2. Cambios en agudeza visual en ensayos clínicos de ranibizumab en
regímenes de dosis variables.
Figura 1.4. Resultados del año 1 del estudio SAILOR: Cambio medio en agudeza visual13.
Ensayo clínico
Regímenes de administración
estudiados
Cambios en agudeza
visual (Letras ganadas
o perdidas)
PIER (n = 184)55-56
Regillo 2008; Abraham
2011
0,3 mg o 0,5 mg mensuales durante
3 meses, seguido
de administración trimestral
(t3 meses.)
0,3 mg a año 1.: -1,655
0,5 mg a 1 año.: -0,2
0,3 mg a 2 años.: -2,256
0,5 mg a 2 años.: -2,3
SAILOR (n=2378)13
Boyer et al 2009
SUSTAIN(N = 513)
Holz et al 2011
57
EXCITE (n = 293)12
Schmidt-Ehrfurth et al
2011
HARBOR (n = 1097)58
Suner/ARVO 2012
eY/24
0,3 mg o 0,5 mg mensuales durante
3 meses, seguido de administración
PRN durante hasta 1 año
Sin tratamiento previo13:
0,3 mg a 3 meses.: +5,8
0,5 mg a 3 meses.: +7,0
0,3 mg a 1 año.: +0,5
0,5 mg a 1 año: 2,3
Previamente tratados13
0,3 mg a 3 meses.: +4,6
0,5 mg a 3 meses.: +5,8
0,3 mg a 1 año.: +1,7
0,5 mg a 1 año.: +2,3
0,3 mg mensuales durante 3 meses,
seguido de administración PRN durante 9 meses; promedio 2,3 inyecciones entre los meses 3-12
A 3 meses.: +5,857
A 1 año.: +3,6
0,3 mg mensuales durante 1 año
0,3 mg mensuales durante 3 meses
seguido de administración trimestral
durante 9 meses
0,5 mg mensuales durante 3 meses
seguido de administración trimestral
durante 9 meses
0,3 mg mensuales12
a 1 año.: +8,3
0,3 mg trimestrales
a 1 año.: +4,9
0,5 mg trimestrales
a 1 año.: +3,8
0,5 mg o 2,0 mg mensuales durante
3 meses seguido de administración
mensual o PRN durante 9 meses
0,5 mg mensuales
a 1 año.: +10,158
2,0 mg mensuales
a 1 año.: +9,2
0,5 mg PRN a 1 año.: +8,2
2,0 mg PRN a 1 año.: +8,6
eY/25
II. fundamentos
II. fundamentos
El ensayo HARBOR (Estudio de Ranibizumab administrado mensualmente o a demanda en
pacientes con Degeneración Macular Asociada a la Edad Neovascular Subfoveal) comparó la
eficacia y seguridad de regímenes mensuales y PRN de 2,0 mg con 0,5 mg de ranibizumab IVT58 .
A los12 meses, la dosis de 2,0 mg de ranibizumab no fue superior a la dosis de 0,5 mg con
relación al cambio medio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).
El estudio HORIZON (Estudio de Extensión para Evaluar la Seguridad y Tolerancia de
Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Secundaria a DMAE o Edema
Macular secundario a OVCR) evaluó los resultados a largo plazo en 853 pacientes que habían
participado en uno de los 3 ensayos controlados, randomizados, de ranibizumab IVT mensual
(MARINA, ANCHOR o FOCUS). [RhubFab V2 tratamiento ocular combinado con Visudyne®]59
En el estudio HORIZON, estos pacientes recibieron 0,5 mg de ranibizumab a intervalos mensuales o mayores como fuera necesario. La mayoría, pero no todos estos pacientes había sido
tratado con ranibizumab en ensayos anteriores. A los 2 años, los pacientes que no habían recibido
terapia inicial anti-VEGF tuvieron resultados peores que aquellos que habían sido tratados con
ranibizumab, lo que sugiere que una demora en la iniciación de tratamiento anti-VEGF se asocia a
resultados visuales peores. Además, la administración menos frecuente en años subsiguientes se
asoció con disminución visual. 59
Varias ensayos han explorado regímenes del tipo “tratar y extender” de ranibizumab y bevacizumab,
donde las inyecciones mensuales se administran hasta que el ojo no posee líquido retinal y los
intervalos entre visitas y tratamientos se aumentan hasta 10 semanas siempre que no se
encuentre presente líquido en la OCT. Si la retina tiene líquido, se acorta el intervalo entre
tratamientos. Un análisis retrospectivo que compara regímenes “tratar y extender” con regímenes
PRN mostró que las ganancias de visión eran mayores en el grupo “tratar y extender” teniendo en
cuenta que este grupo recibió un número mayor de inyecciones y un número similar de visitas de
seguimiento60.
El protocolo “tratamiento guiado por objetivos” implica tratar con terapia anti-VEGF mensual hasta
que se alcance una agudeza visual máxima, esto es, el puntaje de agudeza visual del paciente se
mantiene estable durante 3 meses consecutivos durante el tratamiento. A partir de este punto, los
pacientes se monitorean mensualmente para controlar la agudeza visual y se vuelven a tratar si el
monitoreo indica una pérdida en agudeza visual7.
Comparación de ranibizumab con bevacizumab y de
regímenes mensuales con regímenes PRN
E
n 2011 y 2012, se publicaron resultados de dos programas de ensayos importantes que
compararon directamente ranibizumab con bevacizumab. Estos y otras investigaciones se iniciaron
para determinar si los resultados de eficacia obtenidos con ranibizumab mensual podían alcanzarse con el menos costoso bevacizumab o con intervalos entre inyecciones superiores a un mes.
* CATT: Resultados a 1 año
El programa CATT, asignó de forma aleatoria a 1208 pacientes con DMAE húmeda a
bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg administrado mensualmente o PRN11. El objetivo
primario fue el cambio medio en la agudeza visual desde la basal hasta 1 año. Los objetivos de
eficacia secundaria incluyeron la proporción de pacientes con un cambio ≥15 letras en agudeza
visual, cambios en líquido retiniano (espesor foveal) y cambio en el tamaño de la lesión. El límite
de no inferioridad para la diferencia entre grupos en relación al cambio medio de agudeza visual
al primer año de estudio fue de 5 letras11.
La agudeza visual mejoró en todos los 4 grupos. En el año 1, se encontró que bevacizumab
no era inferior a ranibizumab ya sea que la medicación se administra mensualmente o PRN.
Las ganancias visuales medias fueron 8,0 y 8,5 letras en los grupos bevacizumab mensual y
ranibizumab mensual, respectivamente, y 5,9 y 6,8 letras en los grupos PRN bevacizumab y
ranibizumab, respectivamente.11
La Figura 1.5 muestra las diferencias entre pares de grupos de estudio con respecto al cambio
medio desde la basal en el puntaje de agudeza visual. Las líneas verticales dentro de cada barra
indican los valores de las medias y las barras grises indican los intervalos de confianza del 99,2%.
Las líneas punteadas denotan los límites de no inferioridad de -5 y +5 letras. Los intervalos de
confianza que están entre las líneas punteadas indican equivalencia de los 2 grupos de estudio11.
Se encontró que ranibizumab administrado mensualmente fue equivalente a ranibizumab
administrado a demanda. Se encontró que ranibizumab administrado a demanda fue equivalente
a bevacizumab administrado mensualmente. La comparación entre los regímenes mensuales y
PRN de bevacizumab no fue concluyente, al igual que la comparación entre bevacizumab PRN y
ranibizumab mensual, por lo tanto, no pudo establecerse la no inferioridad. El aumento medio
mayor en agudeza visual se obtuvo con ranibizumab mensual (8,5 letras) y el menor con
bevacizumab a demanda (5,9 letras)11.
Con respecto a las mediciones anatómicas, todos los regímenes redujeron el espesor de la retina,
pero la disminución media en el espesor de la retina fue significativamente mayor en el grupo
eY/26
eY/27
II. fundamentos
II. fundamentos
Figura 1.5. Resultados del año 1 de CATT: Comparaciones entre ranibizumab
y bevacizumab por medicación y por régimen11
ranibizumab mensual comparado con el grupo bevacizumab PRN (P=0,03). Después de la primera
inyección, 27,5% de los pacientes que recibieron ranibizumab tuvieron ausencia de líquido retinal, comparado con 17,3% de aquellos que recibieron bevacizumab (P<0,001). Las inyecciones
mensuales no produjeron cambios en la media del área de lesión, mientras que las inyecciones
PRN produjeron un aumento pequeño del área de lesión11.
La incidencia de muerte, infarto de miocardio y ACV fue similar en los grupos ranibizumab y
bevacizumab. Las proporciones de pacientes con EA serios sistémicos (en su mayoría internaciones)
fue significativamente mayor en los grupos bevacizumab comparado con los grupos ranibizumab.
(24,1% vs 19,0% : P=0,04)11
Figura 1.6. Resultados del año 2 de CATT: cambio medio en agudeza visual 48
Aunque las tasas de mortalidad y las tasas de eventos aterotrombóticos fueron similares para
ambas medicaciones, la incidencia de eventos adversos serios (EAS) sistémicos fue significativamente mayor con bevacizumab (39,9% vs. 31,7%)48.
Los resultados del CATT confirmaron que los regímenes mensuales produjeron mejores resultados que el tratamiento PRN, teniendo en cuenta los cambios en agudeza visual y las mediciones
anatómicas.
* IVAN
* CATT: Resultados de 2 años
En el segundo año, el ensayo se diseñó para determinar los efectos a largo plazo de los regímenes de administración originales y para describir el impacto del cambio del tratamiento mensual
al tratamiento PRN. Después de 1 año de tratamiento, los pacientes asignados originalmente
a tratamiento mensual con cualquiera de las medicaciones fueron randomizados nuevamente a
tratamiento mensual o PRN sin cambiar la medicación asignada48.
Los resultados de 2 años mostraron que el tratamiento PRN, ya fuera instituido después
de la primera dosis o después de 1 año de tratamiento mensual, produjo menos ganancia en
agudeza visual (ver fig. 1.6) 48. La ganancia media en agudeza visual fue estadísticamente
significativamente mayor para el tratamiento mensual que para el tratamiento PRN con cualquiera de las
medicaciones, aunque la diferencia fue pequeña. La proporción de pacientes con retina libre de
líquido a los 2 años fue significativamente mayor con ranibizumab mensual que con bevacizumab
a demanda48.
eY/28
El estudio IVAN es un ensayo factorial de no inferioridad, multicéntrico, randomizado, que se
encuentra todavía en curso, diseñado, también, para comparar ranibizumab con bevacizumab
así como regímenes de administración mensuales con PRN. En el ensayo IVAN, los pacientes
fueron primero randomizados a bevacizumab o ranibizumab (3 inyecciones mensuales) y luego a
tratamiento continuo (mensual) o tratamiento discontinuo (esto es, nuevo tratamiento con 3
dosis mensuales si se cumplieron los criterios clínicos y de OCT previamente especificados para
enfermedad activa) con el mismo agente49. Es importante notar que el tratamiento discontinuo,
tal como se define en el ensayo IVAN, no fue el mismo que el tratamiento PRN descripto en el
protocolo del CATT. (ver fig. 1.7)
El criterio de valoración de eficacia primaria fue la mejor agudeza visual corregida (MAVC) a distancia a los 2 años y el objetivo de seguridad primario fue la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales (ETA) o falla cardíaca a los 2 años. El límite de no inferioridad fue de 3,5 letras.
eY/29
II. fundamentos
II. fundamentos
OCT EN DMAE HÚMEDA
( *)
(*
Figura 1.7. Comparaciones del estudio IVAN de ranibizumab y bevacizumab
por medicación y por régimen49
En base al análisis del primer año de este ensayo a 2 años, los autores concluyeron que el
tratamiento discontinuo (dosis de carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la
presencia de enfermedad activa) fue equivalente al tratamiento mensual. 49
*
( )
eY/30
Cortesía del Dr. Martínez Cartier
eY/31
II. fundamentos
II. fundamentos
Fondo de ojo normal
Fondo de ojo con patología
eY/32
eY/33
II. fundamentos
II. fundamentos
RESUMEN
LA DISMINUCIÓN DEL ESPESOR CENTRAL DE LA RETINA FUE
SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN EL GRUPO RANIBIZUMAB MENSUAL
COMPARADO CON EL GRUPO BEVACIZUMAB PRN (P=0,03).
CATT 1 AÑO: LA AGUDEZA VISUAL MEJORÓ EN LOS 4 GRUPOS.
BEVACIZUMAB NO FUE INFERIOR A RANIBIZUMAB ADMINISTRADO
MENSUALMENTE (8-8.5 LETRAS) Y EN LOS GRUPOS PRN BEVACIZUMAB
GANARON 5,9 Y RANIBIZUMAB 6,8 LETRAS
LOS EFECTOS
ADVERSOS SERIOS SISTÉMICOS FUERON
SIGNIFICATIVAMENTE MAYORES EN LOS GRUPOS BEVACIZUMAB
COMPARADO CON LOS GRUPOS RANIBIZUMAB.
CATT 1 AÑO ADMINISTRADO MENSUALMENTE FUE EQUIVALENTE A
RANIBIZUMAB ADMINISTRADO A DEMANDA.
EL AUMENTO MEDIO MAYOR EN AGUDEZA VISUAL SE OBTUVO CON
RANIBIZUMAB MENSUAL (8,5 LETRAS) Y EL MENOR CON BEVACIZUMAB
PRN (5,9 LETRAS).
CATT 2 AÑOS LA GANANCIA MEDIA EN AGUDEZA VISUAL FUE SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN TÉRMINOS ESTADÍSTICOS PARA EL TRATAMIENTO MENSUAL QUE PARA EL TRATAMIENTO PRN CON CUALQUIERA DE
LAS MEDICACIONES, AUNQUE LA DIFERENCIA FUE PEQUEÑA.
A LOS 2 AÑOS, LOS PACIENTES TRATADOS MENSUALMENTE CON
CUALQUIER REGIMEN TUVIERON:
* MENOR GANANCIA DE LA AGUDEZA VISUAL.
* MENOR DISMINUCIÓN DEL ESPESOR RETINAL.
* MAYOR RIESGO DE FILTRACIÓN.
* MENOR REDUCCIÓN DEL ÁREA DE LA LESIÓN.
eY/34
eY/35
II. fundamentos
II. fundamentos
Tabla 1.3. Enseñanzas clave de ensayos clínicos controlados de ranibizumab y bevacizumab.
Estudio
Conclusiones
ANCHOR52
Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual
de ranibizumab.
MARINA51
Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual
de ranibizumab.
PIER55-56
Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial mensual de ranibizumab parecen disminuir con la administración trimestral fija.
EXCITE12
Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial mensual parecen disminuir con administración trimestral.
SAILOR13
Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir
con la administración menos frecuente.
Es importante la dosis de carga inicial mensual de ranibizumab.
Se requiere monitoreo regular para mantener las ganancias visuales
logradas con las dosis mensuales iniciales.
SUSTAIN57
Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir con la administración
menos frecuente.
HARBOR58
La administración PRN no es equivalente a la administración mensual; los
beneficios de ranibizumab no parecen estar relacionados con la dosis.
HORIZON59
El tratamiento temprano con terapia anti-VEGF está asociado con mejores
resultados visuales que el tratamiento tardío.
CATT1,48
La administración PRN no es clínicamente equivalente a la administración
mensual, a menos que se efectúe un monitoreo mensual estricto.
Las ganancias visuales logradas después de 1 año de ranibizumab o
bevacizumab no se mantienen con una administración menos frecuente.
Bevacizumab puede estar asociado a una tasa mayor de eventos adversos
sistémicos comparado con ranibizumab.
IVAN
49
* Otros estudios
Se están efectuando o se han completado varios otros estudios comparando ranibizumab con bevacizumab (ver Tabla 1.4). Estos estudios ayudarán a informar el debate con relación a la eficacia
comparada de ranibizumab con bevacizumab.
El tratamiento discontinuo con ranibizumab o bevacizumab (dosis de
carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la presencia
de enfermedad activa) parece ser equivalente al tratamiento mensual con
cualquiera de los agentes.
eY/36
eY/37
II. fundamentos
Tabla 1.4. Estudios en curso que comparan ranibizumab y bevacizumab.
Estudio
Estudio Lucentis
comparado con
Avastin (LUCAS)61
Grupo de Evaluación Francés Avastin Versus Lucentis
(GEFAL)62
Estudio Manta:
Avastin Versus
Lucentis en
Degeneración
Macular Relacionada con la Edad
(MANTA)63
Prevención de
Pérdida de la Visión en Pacientes
con Degeneración
Macular Relacionada con la Edad
(DMAE) Mediante
Inyección Intravitrea de Bevacizumab y Ranibizumab (VIBERA)64
Lugar
Noruega
Francia
Austria
Alemania
Estado
Recluta
-miento
estimado
Regímenes en
comparación
420
Bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg mensual según
sea necesario hasta ausencia de
líquido con intervalos entre dosis
variando de 4 a 12 semanas a lo
largo del tiempo (régimen tratar y
extender)
Reclutando
Reclutando
--
--
eY/38
500
3 inyecciones mensuales de bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab
0,5 mg con inyecciones adicionales como sea necesario durante 1
año (hasta un total de 12 durante
el estudio)
320
3 inyecciones mensuales de
bevacizumab o ranibizumab, seguidas de inyecciones mensuales
durante tanto tiempo como se
requiera
366
3 inyecciones mensuales de bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab
0,5 mg e inyecciones adicionales
como sea necesario durante 2
años
iii. EYLIA®
Estructura de la proteína de fusión
Mecanismo de acción
farmacocinética
inmunogenicidad
Estudios clínicos
eY/39
III. EYLIA
III. EYLIA
III. EYLIA®
Estructura de la proteína de fusión
E
YLIA (aflibercept solución inyectable) es una proteína de fusión recombinante formada por
porciones de los dominios extracelulares de VEGFR-1 y VEGFR-2 humanos, fusionados con la Fc
de la Ig G1 humana formulada como solución isosmótica para administración IVT (ver fig. 4.1). Aflibercept es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de la parte proteica de 97 kilodaltons
(kDa) y un adicional del 15% de la masa molecular total correspondiente a la parte de glicosilación, lo que resulta en un peso molecular total de 115 kDa. Aflibercept se produce en células
recombinantes ováricas de hámster chino (CHO) 70.
®
Estos complejos inmunes pueden producir efectos indeseables en el organismo. Por ejemplo,
complejos VEGF-anticuerpo pueden depositarse en tejidos tales como el riñón, contribuyendo
potencialmente a daño renal. Los complejos inmunes pueden también inducir agregación plaquetaria 16.
El VEGF se presenta en general en forma dimérica, con los sitios de unión del receptor ubicados
en cada polo del dímero 38. La estructura molecular de EYLIA® se diseñó para una unión oclusiva
en ambos extremos simulando 2 manos atrapando una pelota. El resultado es una afinidad exponencialmente mayor para VEGF-A comparado con otras moléculas terapéuticas anti-VEGF lo
cual, impide confiablemente que el ligando interactúe con los receptores de su superficie celular.
Además EYLIA® tiene la propiedad única de poder unirse al VEGF-B como así también al PIGF.
Se presume que EYLIA® tiene una vida media intravítrea mayor comparado con ranibizumab72.
Esta propiedad, sumada a su mayor afinidad de unión al VEGF comparado con ranibizumab,
permite potencialmente una terapia efectiva con intervalos de administración mayores e inyecciones
menos frecuentes. Debe notarse, sin embargo, que los estudios clínicos no han mostrado un
efecto clínico relacionado con una unión más fuerte.
RESUMEN
EYLIA® PROTEINA RECOMBINANTE CON UNA VIDA MEDIA intravítrea
MAYOR COMPARADO AL RANIBIZUMAB, PERMITE UNA TERAPIA EFECTIVA
CON INTERVALOS DE ADMINISTRACIÓN MAYORES E INYECCIONES
MENOS FRECUENTES.
Figura 4.1. Estructura de EYLIA® (VEGF Trap-Eye).
A diferencia de otros tratamientos anti-VEGF usados en DMAE húmeda, el aflibercept totalmente
humano se une a múltiples miembros de la familia VEGF. EYLIA® tiene una afinidad muy alta para
todas las isoformas de VEGF-A como así también con el PIGF 14. EYLIA® forma un complejo estable
e inerte 1:1 con el VEGF. EYLIA® también se une al PIGF con una alta afinidad y es capaz de formar
complejos PIGF-EYLIA® circulantes estables in vivo. Estos complejos son estables en la circulación
y no son liberados rápidamente. En contraste, los anticuerpos monoclonales (tal como bevacizumab)
forman comúnmente complejos multiméricos inmunes que son rápidamente liberados de la circulación y se depositan en los tejidos.
eY/40
eY/41
III. EYLIA
III. EYLIA
Mecanismo de acción
* Actividad biológica de EYLIA® en comparación con ranibizumab
y bevacizumab
E
l VEGF-A y el PIGF son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden
actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y en la permeabilidad vascular para las
células endoteliales.
La excesiva activación de estos receptores vía VEGF-A y PIGF puede producir neovascularización
patológica, permeabilidad excesiva, infiltración e inflamación vascular69.
Aflibercept actúa como receptor señuelo que une el VEGF-A y el PIGF con mayor afinidad que
sus receptores naturales y por lo tanto inhibe la unión y activación de estos receptores VEGF aún
cuando estén presentes en bajas concentraciones. (ver fig. 4.2)
RESUMEN
EYLIA® se une con mayor afinidad y más rápido que ranibizumab y bevacizumab.
RESUMEN
EYLIA 1,15 MG ES EQUIVALENTE A O,5 MG DE RANIBIZUMAB.
EYLIA 2 MG TIENE UNA ACTIVIDAD BIOLóGICA A LOS 83 DíAS EQUIVALENTE A RANIBIZUMAB A LOS 30 DíAS.
LA EXCESIVA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES VEGF-A y PIGF PUEDEN
PRODUCIR NEOVASCULARIZACIÓN PATOLOGICA, PERMEABILIDAD EXCESIVA, INFILTRACIÓN E INFLAMACIÓN VASCULAR.
AFLIBERCEPT ACTUA COMO RECEPTOR SEÑUELO QUE UNE eL VEGF-A
Y EL PIGF CON MAYOR AFINIDAD QUE SUS RECEPTORES NATURALES.
4.2. Modelo de la actividad biológica IVT prolongada72.
Días
Días
eY/42
eY/43
III. EYLIA
III. EYLIA
Farmacocinética
Inmunogenicidad
17
C
* Absorción / distribución
Aflibercept no se acumula en plasma administrado intravítreo cada 4 semanas por lo que los efectos farmacodinámicos sistémicos son improbables.
* Eliminación
Como EYLIA® es un producto terapéutico basado en proteínas, no se han efectuado estudios de
metabolismo.
El aflibercept libre se une al VEGF para formar un complejo inerte estable. Como con otras grandes proteínas, se espera que tanto aflibercept libre como unido se eliminen por catabolismo proteolítico.
omo con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunorreactividad a aflibercept intravítreo en los estudios VIEW. Para determinar esta posibilidad, se analizaron muestras de suero con ensayos
de anticuerpos anti-fármaco para evaluar el número de pacientes que desarrollaban anticuerpos a aflibercept, como así también el número que desarrollaban anticuerpos neutralizantes a aflibercept. En el VIEW 1
y VIEW 2, la incidencia previa al tratamiento de inmunorreactividad a aflibercept intravítreo fue del 1% al 3%
a través de los grupos de tratamiento. Después de la administración de aflibercept intravítreo durante 52
semanas, se detectaron anticuerpos a aflibercept intravítreo en el mismo rango de 1% a 3% en todos los
grupos de tratamiento, incluido el grupo ranibizumab. Más aún, en estos estudios, solamente una muestra de
un paciente demostró alguna actividad neutralizante. No existieron diferencias en eficacia o seguridad entre
pacientes con o sin resultados de reactividad anti-fármaco.
Estudios clínicos en DMAE húmeda
E
l programa de ensayos clínicos para EYLIA® en la población con DMAE húmeda consiste en
un estudio fase 2 (CLEAR-IT 2) y dos estudios fase 3, randomizados, con control activo (VIEW 1
y VIEW 2) que compararon EYLIA® con ranibizumab.
* Pacientes con deterioro renal
No se efectuaron estudios especiales con EYLIA® en pacientes con deterioro renal. Los análisis
de farmacocinética de pacientes con DMAE húmeda en el estudio VIEW 2, de los cuales 40%
padecían deterioro renal (24% leve, 15% moderado y 1% severo) no revelaron diferencias con
respecto a las concentraciones en plasma de la medicación activa después de la administración
IV cada 4 u 8 semanas.
RESUMEN
EN EL ESTUDIO VIEW 2, 40% DE LOS PACIENTES PADECIAN DETERIORO
RENAL Y NO SE REVELARON DIFERENCIAS CON RESPECTO A LAS CONCENTRACIONES EN PLASMA DE LA MEDICACIÓN ACTIVA DESPUES DE
LA ADMINISTRACIÓN CADA 4 / 8 SEMANAS.
Un total de 159 pacientes con DMAE húmeda fueron asignados aleatoriamente a 1 de 5 grupos
de tratamiento EYLIA® durante los primeros 12 meses, la fase de dosis fija del estudio:
* 0,5 mg cada 4 semanas
* 2 mg cada 4 semanas
* 0,5 mg cada 12 semanas
* 2 mg cada 12 semanas
* 4 mg cada 12 semanas
Desde la semana 16 a 52, los pacientes se evaluaron mensualmente y se trataron nuevamente a
demanda con su dosis asignada (0,5, 2 o 4 mg)70-74.
Un total de 117 pacientes reclutados originalmente en el CLEAR-IT 2 fueron seguidos en un
estudio de extensión a rótulo abierto y recibieron 2 mg de EYLIA® a demanda durante 12 meses
adicionales. Los pacientes fueron monitoreados cada 8 semanas75.
RESUMEN
EL PROGRAMA DE ENSAYOS CLÍNICOS PARA EYLIA EN LA POBLACIÓN
CON DMAE HUMEDA CONSISTE EN UN ESTUDIO FASE II Y DOS ESTUDIOS
FASE III.
eY/44
III. EYLIA
III. EYLIA
Resultados CLEAR –IT 2
RESUMEN
E
Mejor agudeza visual corregida media
desde basal MAVC
n el año 1, después de lograr una mejora significativa en MAVC durante la fase de dosis fija de
12 semanas para todos los grupos combinados, la administración PRN durante 40 semanas mantuvo las mejoras en MAVC hasta las 52 semanas (ganancia de 5,3 letras; P<0,0001). En todos los
grupos de tratamiento combinados, la disminución significativa desde la basal en el espesor retiniano central/lesión (CR/LT) observada en la semana 12 (-119 µm) se mantuvo hasta la semana
52 (-130 µm; P<0,0001). La mayor mejora en MAVC ocurrió en las 4 dosis de carga mensuales
de 2 mg seguidas de administración PRN, con un aumento medio de 8,3 letras en la semana 12
y 9,0 letras en la semana 52 (P<0,0001 vs la basal [Figura 5.1]). Aquellos que recibieron 4 dosis
de carga mensuales de 0,5 mg seguidas de administración PRN lograron mejoras medias de 5,4
letras desde basal hasta la semana 52 (P=0,085). Los pacientes que recibieron tratamiento una
vez cada 12 semanas también lograron ganancias en MAVC, pero en general no tan importantes
como aquellas logradas en los grupos de tratamiento mensual74.
Dosis fija
PRN - Dosis de carga
EN EL AÑO 1 LA ADMINISTRACIóN PRN DURANTE 40 SEMANAS MANTUVO LAS MEJORAS EN MAVC HASTA LAS 52 SEMANAS, con una GANANCIA DE 5,3 LETRAS.
LA DISMINUCIóN EN EL ESPESOR RETINIANO CENTRAL/LESIóN OBSERVADA EN LA SEMANA 12 SE MANTUVO HASTA LA SEMANA 52.
LA MAYOR MEJORIA EN MAVC APARECIO CON LAS 3 DOSIS DE CARGA
MENSUAL DE 2 MG SEGUIDA DE ADMINISTRACION DE PRN, CON UN incremento en 8,3 LETRAS EN LA SEMANA 12.
LA MEJORA DE LA VISION A DOSIS FIJA SE MANTUVO DURANTE EL PERIODO
DE ADMINISTRACIÓN A DEMANDA (PRN) HASTA LA SEMANA 52.
EN LA SEMANA 12 SE OBSERVO LA GANANCIA MAYOR EN EL GRUPO
QUE RECIBIó 2 MG CADA 4 SEMANAS, LA CUAL SE MANTUVO HASTA LA
SEMANA 52.
RECIBIERON UN PROMEDIO DE SOLO 4,6 INYECCIONES ADICIONALES
DE EYLIA®, MIENTRAS QUE EL 9% NO REQUIRIÓ INYECCIONES ADICIONALES. EYLIA® FUE BIEN TOLERADO.
Semanas
PARA RECORDAR
Todos los grupos
Figura 5.1. Cambio medio en MAVC en grupos de tratamiento individual74.
A las 12 semanas, se observó la ganancia mayor en el grupo que recibió 2 mg cada 4 semanas; esta
ganancia en MAVC se mantuvo hasta la semana 52 (9,0 letras; *P≤0,0001; +P=0,085; ‡P=0,0412;
§P=0,0154 y P=0,344 para los grupos individuales comparado con la basal). Se usó el método de la
última observación llevada hacia delante para imputar los datos perdidos.
Durante los 21 meses de la etapa de administración PRN del ensayo fase 2 y del estudio de extensión, los pacientes recibieron un promedio de sólo 4,6 inyecciones adicionales de EYLIA®, mientras
que el 9% no requirió inyecciones adicionales.
eY/46
eY/47
III. EYLIA
III. EYLIA
ESTUDIOS VIEW 1 Y VIEW 2
* Objetivos
Los ensayos fase III VIEW 1 y VIEW 2 se diseñaron para evaluar la eficacia y seguridad de EYLIA®
(administrado mensualmente y cada 2 meses) en comparación con ranibizumab mensual17.
* Diseño del estudio
VIEW 1 y VIEW 2 fueron 2 estudios randomizados, multicéntricos, doble ciego, con control activo
efectuados en pacientes con DMAE húmeda. En cada estudio, los pacientes fueron asignados
aleatoriamente en razón 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes de administración17:
* EYLIA® administrado a 2 mg cada 8 semanas a continuación de 3 dosis mensuales iniciales
(EYLIA® 2q8)
* EYLIA® administrado a 2 mg cada 4 semanas (EYLIA® 2q4)
* EYLIA® administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (EYLIA® 0,5q4)
* Ranibizumab administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5q4)
Después de 52 semanas (en la fase exploratoria de los estudios), los pacientes continuaron recibiendo la dosis a la cual habían sido inicialmente randomizados, pero en un esquema de administración modificado guiado por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos con un
intervalo máximo de administración definido por protocolo de 12 semanas (ver Figura 5.2)17. Los
pacientes fueron evaluados cada 4 semanas, recibiendo una inyección con un intervalo máximo de
12 semanas69.
Los criterios para el nuevo tratamiento incluían66:
* Aumento del espesor central de la retina (ERC) ≥100 µm comparado con el valor previo más
bajo medido por OCT o
* Una pérdida ≥5 letras en la cartilla ETDRS respecto al mejor puntaje previo en conjunto con líquido recurrente indicado por un OCT o
Líquido
nuevo o persistente indicado por OCT o
*
* Nuevo inicio de neovascularización clásica o
* Filtración nueva o persistente en una angiografía con fluoresceína o
* Nueva hemorragia macular o
* Intervalo de 12 semanas desde la inyección previa.
eY/48
Figura 5.2. Diseño de los estudios VIEW 1 y VIEW 2.17
RESUMEN
LOS ENSAYOS FASE III VIEW 1 Y VIEW 2 SE DISEÑARON PARA EVALUAR
LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE EYLIA COMPARADO CON RANIBIZUMAB
MENSUAL.
eY/49
III. EYLIA
III. EYLIA
Fundamentos para la administración en el programa VIEW
ESTOS ESTUDIOS FUERON EFECTUADOS EN PACIENTES CON DMAE
HUMEDA, CON UN REGIMEN DE ADMINISTRACIÓN DE EYLIA DE 3 dosis
de 2 mg durante los 3 primeros meses, SEGUIDO DE UNA DOSIS
DE 2 MG CADA 8 SEMANAS.
DESPUÉS DE 52 SEMANAS LOS PACIENTES CONTINUARON RECIBIENDO LA MISMA DE DOSIS CON LA CUAL HABÍAN SIDO INICIALMENTE
RANDOMIZADOS, CON UN INTERVALO MÁXIMO DE ADMINISTRACIÓN
DE 12 SEMANAS.
LOS PACIENTES SE TRATARON NUEVAMENTE CADA 4 SEMANAS Y CON
UNA FRECUENCIA NO MENOR A 3 MESES, TENIENDO EN CUENTA LOS
SIGUIENTES CRITERIOS: AUMENTO DEL ERC, PÉRDIDA DEL MEJOR
PUNTAJE PREVIO DE LAS LETRAS, LÍQUIDO NUEVO O PERSISTENTE INDICADO POR OCT, INICIO DE NEOVASCULARIZACIÓN, FILTRACIÓN NUEVA O PERSISTENTE, NUEVA HEMORRAGIA MACULAR.
El estudio CLEAR-IT 2 demostró mejoría en la MAVC a las 12 semanas desde la basal después
de las 4 dosis de carga mensuales iniciales de 0,5 mg y 2 mg de EYLIA® se mantuvo en la semana 52 con la administración PRN únicamente en el grupo 2 mg, pero no en el grupo 0,5 mg. Los
pacientes que recibieron 4 dosis de carga mensuales de 2 mg seguidas de administración PRN
lograron un aumento medio de 8,3 letras en la semana 12 y 9 letras en la semana 52 (P<0,0001
vs basal) comparado con 5,4 letras desde basal hasta la semana 52 (P=0,085) en los pacientes
que recibieron 4 dosis de carga mensuales de 0,5 mg seguido de administración PRN74.
El estudio CLEAR-IT 2 también demostró mejoría en la MAVC en pacientes tratados una vez cada
12 semanas con EYLIA®, sin las dosis de carga mensuales, en general no fueron tan importantes
como aquellas logradas en los grupos 0,5q4 y 2q4 con dosis de carga mensuales. Más aún, la
dosis 4q12 no proporcionó beneficio adicional de eficacia comparado con 2q12. Por lo tanto, en
el programa VIEW, se probó EYLIA® 2q8 después de 3 dosis de carga mensuales iniciales a fin
de proveer una respuesta fuerte a lo largo de las 52 semanas74.
RESUMEN
LA MEJORA EN MAVC OBSERVADA A LAS 12 SEMANAS DESPUÉS DE
LAS 4 DOSIS DE CARGA MENSUALES INICIALES DE 0,5 MG Y 2 MG DE
EYLIA, SE MANTUVO EN LA SEMANA 52 CON LA ADMINISTRACIÓN PRN
SOLO EN EL GRUPO DE 2 MG, PERO NO EN EL GRUPO DE 0,5 MG.
LOS PACIENTES CON 4 DOSIS DE CARGA MENSUALES DE 2 MG SEGUIDA
DE ADMINISTRACIÓN PRN LOGRARON AUMENTO MEDIO DE 8,3 LETRAS
EN LA SEMANA 12 Y 9 LETRAS EN LA SEMANA 52.
* Población de pacientes
En el programa VIEW se randomizaron 2.457 pacientes en total (1.217 en VIEW 1 y 1.240 en
VIEW 2) que cumplieron los criterios de inclusión. Estos incluyeron pacientes ≥50 años con (1) lesiones NVC subfoveales activas (cualquier subtipo) secundarias a DMAE; también se permitieron
pacientes con lesiones yuxtafoveales con filtración que afectaba la fóvea; (2) NVC que abarcaba
por lo menos el 50% del tamaño total de la lesión y (3) MAVC entre 73 y 25 letras de la cartilla ETDRS (20/40 a 20/320 en la equivalencia Snellen). Se excluyeron los pacientes con tratamiento
previo de DMAE (inclusive tratamiento con un agente en investigación o terapia anti-VEGF) en el
ojo del estudio. El estudio VIEW 1 fue efectuado en los EE.UU. y Canadá por Regeneron Pharmaceuticals, Inc. El estudio VIEW 2 lo llevó a cabo Bayer HealthCare en Europa, Asia Pacífico, Japón
y América Latina70. La edad de los pacientes varió entre los 49 y los 99 años, con una media de
76 años69.
eY/50
eY/51
III. EYLIA
III. EYLIA
* Criterios de valoración del estudio
Los estudios VIEW 1 y VIEW 2 se diseñaron para determinar si EYLIA® en cualquiera de los 3
regímenes de dosis era no inferior a ranibizumab 0,5 mg dado una vez cada 4 semanas con respecto al mantenimiento de la visión a las 52 semanas (definido como perder menos de 15 letras
comparado con la basal). En ambos estudios, el criterio de valoración primario de eficacia fue la
proporción de pacientes en el conjunto por protocolo que mantuvo la visión, definido como la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 comparado con la basal17.
Si todos los 3 grupos EYLIA® mostraban ser no inferiores a ranibizumab en el criterio de valoración
primario, se efectuarían comparaciones adicionales con ranibizumab con respecto a los criterios
de valoración secundarios, usando una secuencia jerárquica de pruebas en la cual cada criterio
de jerarquía secundario se probaría respecto a la superioridad de EYLIA® sobre ranibizumab17-70.
Variables de eficacia secundarias especificadas previamente compararon cada dosis de EYLIA®
(2q4, 0,5q4 y 2q8) con ranibizumab 0,5q4 en la basal y en la semana 52 en busca de17:
* Cambio medio en MAVC
* Proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras de visión
* Calidad de vida evaluada por cambio en puntaje total NEI VFQ-25
* Cambio medio en el área NVC
* Análisis estadístico
El criterio de valoración primario se evaluó mediante una secuencia jerárquica especificada previamente de comparaciones en orden 2q4, 0,5q4 y luego 2q8. El IC del 95,1% (VIEW 1) y el IC
del 95% (VIEW 2) se estimaron para la diferencia entre ranibizumab y cada grupo EYLIA® en la
proporción de pacientes que mantuvieron la visión. Si el estudio alcanzaba los criterios de no inferioridad para el mantenimiento de la visión en la semana 52, se usarían los criterios de valoración
secundarios parta determinar si EYLIA® era superior a ranibizumab17-70.
Se eligió un margen de no inferioridad del 10% para preservar aproximadamente dos tercios
del efecto ranibizumab para la prevención de pérdida moderada de la visión (pérdida <15 letras)
demostrada en estudios ranibizumab fundamentales, usando el enfoque de 2 IC. En cada paso
de la secuencia de comparaciones, EYLIA® se consideró no inferior a ranibizumab si el IC de la
diferencia estaba totalmente por debajo del 10%17.
Mientras que se usó el IC del 10% para evaluar no inferioridad, se usó un IC del 5% para evaluar
la equivalencia clínica entre EYLIA® y ranibizumab. El plan de análisis especificado previamente
incluyó un análisis integrado planeado prospectivamente que combinaba los 2 estudios VIEW; en
este análisis integrado, se aplicó un margen de no inferioridad del 7%17.
Resultados
RESUMEN
LOS ESTUDIOS VIEW 1 Y VIEW 2 SE DISEÑARON PARA DETERMINAR SI
EYLIA, EN CUALQUIERA DE LOS 3 REGIMENES, ERA NO INFERIOR A RANIBIZUMAB 0,5 MG ADMINISTRADO UNA VEZ CADA 4 SEMANAS CON
RESPECTO AL MATENIMIENTO DE LA VISION A LAS 52 SEMANAS.
* Criterio de valoración primario:
Proporción de pacientes que mantuvo la visión
En el estudio VIEW 1, en la semana 52, 95,1% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA®
2q8, 95,1% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q4 y 95,9% de los pacientes en
el grupo de tratamiento EYLIA® 0,5q4 mantuvieron la visión, comparado al 94,4% de los pacientes
en el grupo ranibizumab 0,5q417.
*Criterio de valoración adicional analizado
Se efectuaron análisis de subgrupos para criterios de valoración secundarios como parte de los
análisis integrados de los datos conjuntos de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 por edad, sexo, raza,
etnia, función renal, antecedentes de deterioro hepático, agudeza visual basal, tamaño y tipo de
la lesión basal. Los análisis de subgrupos fueron dependientes de la disponibilidad de un tamaño
de muestra adecuado para la comparación significativa de los criterios de valoración primario y
secundario. Los resultados de los análisis de subgrupos no están informados en esta monografía.
eY/52
En el estudio VIEW 2, en la semana 52, 95,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA®
2q8, 95,6% de los pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA® 2q4 y 96,3% de los pacientes en
el grupo de tratamiento EYLIA® 0,5q4 mantuvieron la visión, comparado al 94,4% de los pacientes
en el grupo ranibizumab 0,5q417.
En ambos estudios, todos los grupos de tratamiento EYLIA® mostraron ser no inferiores y
clínicamente equivalentes al grupo ranibizumab 0,5q4 (Figura 5.3)17.
eY/53
III. EYLIA
III. EYLIA
El análisis integrado del criterio de valoración primario para mantenimiento de la visión en la
semana 52 de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 muestra que todos los grupos EYLIA® , inclusive el EYLIA® 2q8, alcanzaron no inferioridad estadística comparados con ranibizumab mensual, con los intervalos de confianza de la diferencia entre ranibizumab y cada grupo EYLIA®
dentro del margen especificado previamente del 10% y los estimados puntuales de las diferencias en las medias favoreciendo a los grupos EYLIA® en todos los casos (ver Figura 5.4).
Todos los grupos EYLIA® también alcanzaron el margen especificado previamente de no inferioridad del 7% en los análisis integrados predeterminados, como así también el margen
del 5% especificado previamente para equivalencia clínica comparada con ranibizumab en
los estudios VIEW individuales17.
1
Figura 5.3. Proporción de pacientes que mantuvieron la visión (datos combinados de
ambos estudios) 76
RESUMEN
EN LOS ESTUDIOS VIEW 1 Y VIEW 2, TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO
EYLIA® MOSTRARON SER NO INFERIORES Y CLÍNICAMENTE EQUIVALENTES
AL GRUPO RANIBIZUMAB 0,5Q4.
Figura 5.4. Criterio de valoración primario: Diferencia en proporciones de pacientes
que mantuvieron la visión (pérdida <15 letras ETDRS) en la Semana 52 en los 2 estudios (por conjunto de protocolo)17-70.
Nota: el eje x está invertido de forma tal que los valores negativos aparecen a la derecha.
El IC del 10% dentro del margen izquierdo indica que todos los grupos EYLIA® fueron no inferiores
a ranibizumab. El IC del 5% dentro del margen izquierdo indica equivalencia clínica con ranibizumab.
eY/54
eY/55
III. EYLIA
III. EYLIA
Criterios de valoración secundarios
RESUMEN
* Cambio
en MAVC
Los datos integrados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 sobre cambio medio en MAVC muestran
que todos los grupos tratados con EYLIA® y ranibizumab tuvieron cambios similares en la MAVC
media17-70-76. En base a la secuencia jerárquica de pruebas, solamente el grupo EYLIA® 2q4 fue
estadísticamente superior a ranibizumab y sólo en el VIEW 1, con una ganancia media de 10,9
contra 8,1 letras. Las pequeñas diferencias numéricas entre grupos de tratamiento en un estudio en cualquier punto de tiempo dado no se reprodujeron en el otro estudio, lo que sugiere que
estos reflejaban una variabilidad aleatoria en los resultados. Esta interpretación fue respaldada
mediante un análisis integrado especificado previamente que combinó los 2 estudios, mostrando
puntajes muy similares de agudeza visual a lo largo de la totalidad del estudio de 52 semanas para
todos los grupos de tratamiento. Todos los grupos se comportaron de manera similar en este análisis integrado, con aumentos rápidos de la agudeza visual media después de la primera inyección,
seguido de ganancias incrementales que fueron durables y se mantuvieron hasta la semana 52
(Figura 5.5)17.
LOS DATOS INTEGRADOS EN LOS ESTUDIOS SOBRE CAMBIO MEDIO EN
MAVC MUESTRAN QUE TODOS LOS GRUPOS TRATADOS CON EYLIA Y RANIBIZUMAB TUVIERON CAMBIOS SIMILARES EN LA MAVC MEDIA CON
UNA GANANCIA MEDIA DE 10,9 CONTRA 8,1 LETRAS.
EN EL ESTUDIO VIEW 1, SOLAMENTE EL GRUPO DE EYLIA FUE ESTADISTICAMENTE SUPERIOR A RANIBIZUMAB.
TODOS LOS GRUPOS SE COMPORTARON DE MANERA SIMILAR EN ESTE
ANALISIS INTEGRADO.
* Pacientes que ganaron ≥15 letras de visión
Los datos integrados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 sobre la proporción de pacientes que
ganaron ≥15 letras desde la basal a la semana 52 fue similar en todos los grupos de tratamiento
(Figura 5.6)78
Figura 5.5. Cambio medio en agudeza visual comparado con la basal 17-76
eY/56
eY/57
III. EYLIA
III. EYLIA
Tabla 5.2. Cambio en el área NVC activa (mm2, media ± SD)17.
a
Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.
VIEW 1
Ranibizumab
VIEW 2
EYLIA®
Ranibizumab
EYLIA®
0,5q4
2q4
0,5q4
2q8a
0,5q4
2q4
0,5q4
2q8a
-4,2 ± 5,6
-4,6 ± 5,5
-3,5 ± 5,3
-3,4 ± 6,0
-4,2 ± 5,9
-6,0 ± 6,1
-4,2 ± 6,1
-5,2 ± 5,9
* Espesor central de la retina (ERC) y líquido retiniano
Las mediciones anatómicas evaluadas en los estudios VIEW 1 y VIEW 2 incluyeron el ERC y
líquido persistente evaluado por OCT. En ambos estudios, todos los regímenes de EYLIA® resultaron en reducciones similares en el ERC comparado con ranibizumab mensual, como se evaluó
mediante OCT. La gran y rápida reducción hasta casi un ERC normal fue evidente para la semana
4 y se mantuvo hasta la semana 52. En el estudio VIEW 2, existieron fluctuaciones menores en el
ERC en el grupo EYLIA® 2q8; sin embargo, estas fluctuaciones desaparecieron con el tiempo sin
asociación negativa aparente con los resultados de agudeza visual17 (ver fig 5.7)
Figura 5.6. Proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras a las 52 semanas.
* Calidad de vida relacionada con la visión
La calidad de vida relacionada con la visión, evaluada por el cambio en el puntaje total del Nei
vfq-25, mejoró para todos los grupos de tratamiento en ambos estudios17.
Tabla 5.1. Cambio en el puntaje NEI VFQ-25 (media ± SD).
Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.
µm
a
VIEW 1
Ranibizumab
VIEW 2
EYLIA®
Ranibizumab
0,5q4
2q4
0,5q4
2q8a
0,5q4
4,9 ±14,0
6,7 ±13,5
4,5 ±11,9
5,1 ±14,7
2q4
EYLIA®
0,5q4
6,3 ±14,8 4,5 ± 15,0 5,1 ±13,7
2q8a
4,9 ±14,7
* Cambio medio en el área NVC
En ambos estudios VIEW 1 y VIEW 2, existió una disminución similar del cambio en el área NVC
activa en todos los grupos de tratamiento. 17
eY/58
Figura 5.7. Cambio medio en el ERC (µm)17-76
eY/59
III. EYLIA
III. EYLIA
RESUMEN
RESUMEN
LA MEDICIONES ANATÓMICAS EVALUADAS EN LOS ESTUDIOS VIEW 1 Y
VIEW 2 INCLUYERON EL ERC Y LÍQUIDO PERSISTENTE EVALUADO POR
OCT.
EN AMBOS ESTUDIOS, TODOS LOS REGIMENES DE EYLIA RESULTARON
EN REDUCCIONES SIMILARES EN EL ERC COMPARADO CON RANIBIZUMAB MENSUAL.
LA GRAN Y RÁPIDA REDUCCIÓN DE HASTA CASI UN ERC NORMAL FUE
EVIDENTE PARA LA SEMANA 4 Y SE MANTUVO HASTA LA SEMANA 52.
EN EL ESTUDIO VIEW 2 EXISTIERON FLUCTUACIONES MENORES EN EL
ERC EN EL GRUPO EYLIA, DESAPARECIENDO EN EL TIEMPO SIN ASOCIACIÓN NEGATIVA CON LOS RESULTADOS DE AV.
EN LA FASE EXPLORATORIA DE VIEW 1 Y 2 LOS PACIENTES CONTINUARON
RECIBIENDO LA DOSIS A LA CUAL HABIAN SIDO inicialmente RANDOMIZADOS PERO CON UNA ADMINISTRACIÓN DIFERENTE EVALUADA POR LOS RESULTADOS VISUALES Y ANATÓMICOS CON UN INTERVALO MÁXIMO DE
ADMINISTRACIÓN DE 12 SEMANAS.
EN GENERAL, LOS RESULTADOS DEL AÑO 1 FUERON MAYORMENTE
MANTENIDOS HASTA LA SEMANA 96.
* Proporción de pacientes que mantuvo la visión
En todos los grupos de tratamiento, la proporción de pacientes que mantuvo la visión (pérdida
<15 letras ETDRS) fue levemente inferior en la semana 96 (~92% entre grupos de tratamiento)
que en la semana 52 (~95%) (Figura 5.8)66.
Resultados de la fase exploratoria (semana 52 a semana 96)
E
n la fase exploratoria de VIEW 1 y VIEW 2, los pacientes continuaron recibiendo la potencia
de dosis a la cual habían sido inicialmente randomizados, pero con una administración diferente
guiada por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos con un intervalo máximo de administración de 12 semanas definido por protocolo. De los pacientes que completaron el año 1 del
estudio, 81% a 86% completaron hasta 96 semanas. En general, los resultados del año 1 fueron
mayormente mantenidos hasta la semana 9669.
Figura 5.8. Proporción de pacientes que mantuvo la visión (pérdida <15 letras ETDRS
vs basal).66
a
eY/60
Después de 3 inyecciones mensuales iniciales.
eY/61
III. EYLIA
III. EYLIA
* Cambio en la agudeza visual
* Pacientes que ganaron ≥15 letras de visión
En todos los grupos de tratamiento se observaron pequeñas reducciones de la agudeza visual
(-0,8 a -1,7 letras) desde la semana 52 hasta la 96. (Figura 5.9)68.
En la semana 96, aproximadamente 30% de los pacientes en cada grupo ganaron ≥15 letras de
visión, con la proporción mayor en el grupo EYLIA® 2q8 (33%) (Figura 5.10). La proporción de
pacientes que ganaron ≥15 letras de visión disminuyó desde la semana 52 hasta la semana 96
en todos los grupos excepto el grupo EYLIA® 2q8 (n=607), en el cual aumentó de 30,97% a
33,44%66-76. (Ver Figura 5.10)
Figura 5.9. Cambio medio en agudeza visual desde basal hasta la semana 96 (datos
combinados de los estudios VIEW 1 y VIEW 2)66.
Figura 5.10. Proporción de pacientes que ganaron visión a la semana 9666.
RESUMEN
EN LA SEMANA 96 APROXIMADAMENTE EL 30 % DE LOS PACIENTES
EN CADA GRUPO GANARON 15 LETRAS DE VISIÓN, ESTO DISMINUYO
DESDE LA SEMANA 52 HASTA LA SEMANA 96 EN TODOS LOS GRUPOS
EXCEPTO en EL GRUPO DE EYLIA®.
eY/62
eY/63
III. EYLIA
III. EYLIA
* ERC y líquido retiniano
En todos los grupos de tratamiento desde la semana 52 hasta la semana 96, se observó un leve
aumento del ERC (Figura 5.11). La mayor reducción en ERC se observó a la semana 96 en los
grupos de tratamiento EYLIA® 2q866.
Figura 5.12. Proporción de pacientes con retinas libres de líquido, como se evaluó en la OCT66.
Tabla 5.4. Resultados de eficacia a la semana 52 (análisis primario) y semana 96
(análisis exploratorio) de los estudios VIEW 1 y VIEW 2 (datos combinados)69.
Después del inicio del tratamiento con 3 dosis mensuales.
Conjunto de análisis completo, última observación para todos los análisis, excepto la proporción de
pacientes que mantuvieron la agudeza visual en la semana 52, esto es por conjunto de protocolo.
c
La diferencia es el valor del grupo EYLIA® menos el valor del grupo ranibizumab. Un valor positivo favorece a EYLIA®.
d
IC calculado por aproximación normal
e
Un IC que figura por encima -10% indica una no-inferioridad de EYLIA® comparado con ranibizumab.
a
b
Figura 5.11. Cambio medio en ERC hasta la semana 9666.
eY/64
eY/65
III. EYLIA
III. EYLIA
RESUMEN
Resultado de eficacia
Número medio de inyecciones
Proporción de pacientes que
mantuvieron agudeza visual
(<15 letras de pérdida MAVC;
por conjunto de protocolo)
Diferenciac
(IC 95%)d
Cambio medio en MAVC desde
basal medido por el puntaje de
letras ETDRS
Cambio en la diferencia de los
mínimos cuadrados medios (letras ETDRS)c (IC 95%)d
Proporción de pacientes que
ganaron al menos 15 letras de
visión desde basal
Diferenciac
(IC 95%)d
EYLIA®
2 mg q8a
(n=607)
52 Semanas 96 Semanas
Ranibizumab
0,5 mg q4
(n=595)
52 Semanas 96 Semanas
7,6
11,2
12,3
16,5
95,33%b
92,42%
94,42%b
91,60%
0,9%
(-1,7, 3,5)e
0,8%
(-2,3, 3,8)e
8,40
7,62
8,74
7,89
-0,32
(-1,87, 1,23)
-0,25
(-1,98, 1,49)
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
-1,5%
(-6,8, 3.8)
1,8%
(-3,5, 7,1)
eY/66
* Número de inyecciones
De acuerdo al protocolo del estudio, los pacientes en el grupo EYLIA® 2q8 recibieron 1 inyección
durante los 3 primeros meses, seguido de 1 inyección cada 2 meses, durante el primer año de estudio. En la fase exploratoria del estudio, el protocolo indicó inyecciones cada 12 semanas (PRN
con límite tope), sin considerar si se presentaban los criterios de re-tratamiento, por lo tanto, en
esta fase del estudio, los pacientes recibieron un mínimo de 3 inyecciones. De ser necesario, los
pacientes podían recibir inyecciones adicionales. Aproximadamente la mitad de los pacientes en
la fase exploratoria recibieron solamente las inyecciones trimestrales obligatorias por protocolo67.
El análisis del número de inyecciones recibidas durante el periodo del estudio de 96 semanas
mostró que pacientes tratados originalmente con EYLIA® cada 2 meses (después de 3 dosis iniciales mensuales) lograron resultados de eficacia comparables con el grupo de tratamiento con
ranibizumab mensual, pero con 5 inyecciones menos (11,2 vs 16,5 inyecciones, respectivamente)66. Entre los pacientes que se trataron originalmente con EYLIA® cada 2 meses y que recibieron
solamente las inyecciones trimestrales obligatorias por protocolo (3 inyecciones) durante la fase
exploratoria de los ensayos, se mantuvieron las ganancias en agudeza visual y reducciones del
ERC logradas en el primer año67.
Durante la fase exploratoria de VIEW 1 y VIEW 2, el grupo EYLIA® 2q8 recibió 4,2 inyecciones,
mientras que el grupo ranibizumab recibió 4,7 inyecciones. Las diferencias en administraciones
entre grupos disminuyeron ampliamente respecto a las inyecciones cada 12 semanas obligatorias
por protocolo (sin considerar la presencia/ausencia de los criterios de nuevo tratamiento.Es de
notar que el cuartil de pacientes que requirieron la terapia más intensa (en términos de frecuencia
de inyecciones) recibió 1,4 inyecciones menos con EYLIA® administrada cada 2 meses comparado
con ranibizumab administrado mensualmente (6,6 inyecciones en el grupo EYLIA® 2q8 vs.
8,0 inyecciones con ranibizumab mensual). En la fase exploratoria, hubo casi una duplicación en
el porcentaje de pacientes que requirieron inyecciones frecuentes (≥6) en el grupo ranibizumab
(26,5% de los pacientes en el grupo ranibizumab comparado con el 15% en el grupo EYLIA® 2q8)
66. Los datos de la semana 96 confirman la viabilidad de la administración extendida con EYLIA®.
eY/67
III. EYLIA
III. EYLIA
* Análisis de seguridad
RESUMEN
Pacientes del grupo EYLIA® 2q8 recibieron 1 inyección durante los 3 primeros meses, seguido de 1 inyección cada 2 meses, durante el primer año de estudio.
EL ANáLISIS DE INYECCIONES RECIBIDAS DURANTE EL ESTUDIO DE 96
SEMANAS MOSTRó QUE PACIENTES TRATADOS ORIGINALMENTE CON
EYLIA® RECIBIERON 5 INYECCIONES MENOS, COMPARADO CON RANIBIZUMAB, MANTENIENDO LAS GANANCIAS EN AGUDEZA VISUAL Y
REDUCCIONES DEL ERC LOGRADAS EN EL PRIMER AÑO.
En general, EYLIA® fue bien tolerado y tuvo un perfil de eventos adversos emergentes de tratamiento (EAET) oculares, incluyendo eventos adversos severos (EAS) oculares similar a ranibizumab mensual17. Casi todos los pacientes (89% a 93% en cada grupo de tratamiento) experimentaron por lo menos 1 EAET durante el primer año del estudio y no se observó respuesta a
la dosis para EYLIA®. En general, la incidencia de EAET, EAET oculares en el ojo del estudio y
EAET no oculares fue similar entre grupos de tratamiento. La incidencia de EAET que condujo a
los pacientes a discontinuar la medicación del estudio, los EAS y las muertes, resultaron bajos en
todos los grupos de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (en al menos el 5% de
los pacientes tratados con EYLIA®) fueron hemorragia conjuntival (26,7%), dolor ocular (10,3%),
desprendimiento de vítreo (8,4%), cataratas (7,9%), moscas volantes (7,6%), aumento de la presión intraocular (PIO) (7,2%). Los EAS emergentes del tratamiento relacionados con la inyección
ocular fueron poco frecuentes e incluyeron trastornos oculares, endoftalmitis, complicaciones del
procedimiento y aumento de la presión intraocular17.
RESUMEN
EYLIA® FUE BIEN TOLERADO CON UN PERFIL DE EA SIMILAR A
RANIBIZUMAB MENSUAL. CASI TODOS LOS PACIENTES EXPERIMENTAN,
POR LO MENOS 1 EA DURANTE EL PRIMER AÑO DEL ESTUDIO, SIENDO
EN TODOS LOS GRUPOS SIMILAR.
LA INCIDENCIA DE EA QUE CONDUJO A LOS PACIENTES A DISCONTINUAR
LA MEDICACIóN DEL ESTUDIO, RESULTARON DE BAJA INCIDENCIA EN
TODOS LOS GRUPOS DEL TRATAMIENTO.
LAS REACCIONES ADVERSAS MAS COMUNES FUERON: HEMORRAGIA
CONJUNTIVAL, REDUCCIóN DE LA AGUDEZA VISUAL Y DOLOR OCULAR.
eY/68
eY/69
III. EYLIA
III. EYLIA
Eventos aterotrombóticos (ATE)
CONCLUSIONES VIEW 1 Y VIEW 2
L
* LA MEJORÍA EN LA AGUDEZA VISUAL Y MEDICIONES ANATOMICAS LOGRADAS DURANTE EL AÑO 1 SE MANTUVIERON HASTA LA SEMANA 96 CON ADMINISTRACION
TRIMESTRAL MODIFICADA.
Los ATE, definidos de acuerdo con los criterios de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC)
incluyen infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular
(inclusive muertes por causa desconocida). La incidencia en los estudios de la DMAE húmeda
VIEW 1 y VIEW 2 durante el estudio de 96 semanas de duración fue 3,3% (60 de 1.824) en el
grupo combinado de pacientes tratados con EYLIA® comparado con 3,2% (19 de 595) en pacientes tratados con ranibizumab.
* CON TODAS LAS DROGAS UTILIZADAS, LA ADMINISTRACIÓN PROACTIVA PROVEE
UN MEJOR CONTROL QUE EL TRATAMIENTO REACTIVO.
67
os ATE son EA potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Existe un
riesgo teórico de ATE a continuación del uso IV de inhibidores del VEGF.
* EL 90% DE LOS PACIENTES TRATADOS CON EYLIA® 2 MG CADA 2 MESES RECIBIO 6
DOSIS O MENOS Y EL 72% RECIBIO 4 DOSIS O MENOS.
* EYLIA® ADMINISTRADO MENSUALMENTE O CADA 2 MESES (DESPUES DE 3 DOSIS
MENSUALES INICIALES) PRODUJO RESULTADOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD EQUIVALENTES A RANIBIZUMAB MENSUAL Y CON MEJORÍA SIMILAR EN LA VISIÓN Y EN LAS
MEDIDAS ANATOMICAS.
* EYLIA® TIENE UN PERFIL DE SEGURIDAD SISTEMICO Y OCULAR SIMILAR AL DE RANIBIZUMAB
* EN LA SEMANA 96 LOS BENEFICIOS LOGRADOS CON LA ADMINISTRACION CADA 2
MESES EN EL PRIMER AÑO SE MANTIENEN AUN CON ADMINISTRACIÓN TRIMESTRAL
MODIFICADA.
* LA MEJORÍA EN LA AGUDEZA VISUAL Y MEDIDAS ANATOMICAS PUEDEN
LOGRARSE CON MENOS INYECCIONES MENSUALES- SIN MONITOREO MENSUALESTO ES UN AVANCE IMPORTANTE TANTO PARA LOS PACIENTES COMO PARA
LOS ESPECIALISTAS.
* SE REDUCE EL RIESGO DE LAS INYECCIONES IVT Y LAS VISITAS MENSUALES AL
CONSULTORIO MEJORANDO LA CALIDAD DE VIDA.
eY/70
eY/71
III. EYLIA
iv. Estudios en curso
Edema macular diabético
Oclusión de la vena central de la retina
Oclusión de las ramas venosas de la retina
NVC secundaria a miopía
UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA
eY/72
eY/73
IV. ESTUDIOS EN CURSO
IV. ESTUDIOS EN CURSO
IV. ESTUDIOS EN CURSO
* Proporción de pacientes que ganan un cambio umbral desde basal en agudeza visual
* Cambio en los puntajes del cuestionario de calidad de vida desde basal
* Introducción
El éxito de las terapias anti-VEGF en la DMAE húmeda ha determinado a la investigación de edema macular diabético, oclusión de la vena central de la retina, y NVC relacionada a miopía entre otras. Varios estudios demostraron la eficacia de agentes anti-VEGF, en
particular bevacizumab y ranibizumab. Actualmente, EYLIA® está en estudios clínicos Fase III.
* EYLIA® en el tratamiento de edema macular diabético (EMD)
Un estudio Fase I de EYLIA® en 5 pacientes con EMD mostró una reducción del espesor foveal
4 semanas después de una dosis única, lo que se mantuvo en 4 pacientes 6 semanas después
de la inyección, con una mejora media de MAVC de 9 letras ETDRS en el mes 1 y 3 letras a las 6
semanas.
El estudio DAVINCI fue un ensayo clínico Fase II, multicéntrico, randomizado, doble ciego que
comparó los resultados entre EYLIA® y tratamiento con láser en 221 pacientes diabéticos con
edema macular clínicamente significativo que comprometía el centro de la mácula. Los pacientes
se asignaron en forma aleatoria e igual a 1 de 5 grupos de tratamiento:
* EYLIA® 0,5 mg cada 4 semanas (0,5q4)
* EYLIA® 2,0 mg cada 4 semanas (2q4)
* EYLIA® 2,0 mg cada 8 semanas a continuación de 3 inyecciones mensuales iniciales (2q8)
* EYLIA® 2,0 mg a demanda (PRN) a continuación de 3 inyecciones mensuales iniciales (2prn)
* Fotocoagulación láser macular
El VIVID-DME, iniciado en mayo de 2011 y dirigido por Bayer HealthCare, es un estudio multicéntrico, randomizado, de 3 grupos, doble ciego, que se está realizando en Europa, Japón, Taiwán y
Australia. Pacientes adultos con EMD secundario a diabetes mellitus que compromete el centro
de la fóvea con ERC ≥300 µm en el subcampo central en la OCT fueron randomizados 1:1:1 a 3
grupos de tratamiento.
* 2 mg de EYLIA® cada 4 semanas
* 2 mg de EYLIA® cada 8 semanas después de una fase de carga de inyecciones mensuales
* Fotocoagulación láser macular
Todos los pacientes se seguirán durante 3 años. La medición del resultado primario es cambio
en MAVC (puntaje de letra ETDRS) desde la basal a la semana 52. Las mediciones de resultado
secundario desde basal hasta la semana 52 incluyen:
* Cambio en el ERC desde la basal
eY/74
La fecha estimada de terminación del resultado primario para el estudio VIVID-DME es mayo de
2013 y la fecha estimada de terminación del estudio es marzo de 2015.
VISTA-DME, iniciado en mayo de 2011 y dirigido por Regeneron Pharmaceuticals, Inc. se está
efectuando en los Estados Unidos. Los grupos del estudio y las mediciones de los resultados primario y
secundario son los mismos que en el VIVID-DME. Sin embargo, la medición del resultado primario
de cambio en MAVC (puntaje de letra ETDRS) desde basal se tomará en la semana 100.
La fecha estimada de terminación de la medición del resultado primario para el estudio VISTADME es diciembre de 2013 y la fecha estimada de terminación del estudio es noviembre de 2014.
RESUMEN
EL EMD ES LA CAUSA PRINCIPAL DE CEGUERA EN JOVENES EN PAISES
DESARROLLADOS.
AFECTA AL 12% DE LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 Y A LA CUARTA
PARTE DE LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 2.
EN EL ESTUDIO DAVINCI LA MEJORÍA EN LA MAVC FUE SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN TODOS LOS GRUPOS EYLIA® COMPARADO CON EL
GRUPO DE TRATAMIENTO CON LASER.
LAS GANANCIAS ALCANZADAS EN LA SEMANA 24 CON EYLIA® SE
MANTUVIERON EN LA SEMANA 52.
LAS REDUCCIONES EN ERC FUERON SIGNIFICATIVAMENTE MAYORES
EN TODOS LOS GRUPOS EYLIA® CONTRA EL TRATAMIENTO LASER
(P<0,0001).
ACTUALMENTE, DOS ENSAYOS CLíNICOS FASE 3 ESTAN INVESTIGANDO
A EYLIA® PARA EL TRATAMIENTO DE EMD: VIVID-DME Y VISTA-DME.
EL OBJETIVO DE ESTOS ESTUDIOS ES EVALUAR LA EFICACIA DE EYLIA®
IVT COMPARADO CON TRATAMIENTO LASER EN LA MEJORA DE LA AGUDEZA
VISUAL.
eY/75
IV. ESTUDIOS EN CURSO
IV. ESTUDIOS EN CURSO
EYLIA en el tratamiento de oclusión de la vena cetral de la retina (OVCR)
®
Aunque se encuentran disponibles pautas intermedias para el manejo de OVCR, el estándar de
cuidado para este grupo de pacientes continuará evolucionando. Los agentes anti-VEGF jugarán
un papel predominante como agentes nuevos en esta clase terapéutica a medida que se encuentren disponibles.
Tabla 6.1. Comparación de resultados de ensayos clínicos recientes sobre el tratamiento
de OVCR
Estudios clínicos con EYLIA®
en OVCR: COPERNICUS y GALILEO
El ensayo COPERNICUS, dirigido por Regeneron Pharmaceuticals, Inc., se efectuó en los Estados
Unidos, Canadá, Colombia, India e Israel; y el ensayo GALILEO, dirigido por Bayer HealthCare se
efectuó en Europa, Japón, Corea del Sur, Singapur y Australia.
En el ensayo COPERNICUS, de los 189 pacientes randomizados, 188 recibieron tratamiento y
187 se incluyeron en el conjunto de análisis completo. En el ensayo GALILEO, de los 177 pacientes randomizados, 172 recibieron tratamiento y 171 se incluyeron en el conjunto de análisis
completo. En ambos ensayos, los pacientes se randomizaron 3:2 para recibir EYLIA® 2 mg IVT
o inyección simulada cada 4 semanas durante 24 semanas. Desde la semana 24 a la semana
52, los pacientes en ambos grupos de COPERNICUS se trataron con EYLIA® si cumplían con
los criterios de nuevo tratamiento especificados previamente o con inyección simulada se no se
indicaba un nuevo tratamiento. En GALILEO, después de las 24 semanas iniciales, los pacientes
en el grupo EYLIA® del estudio recibieron tratamiento PRN, mientras que aquellos en el grupo de
inyección simulada continuaron con tratamiento PRN simulado hasta el final de las 52 semanas,
en cuyo punto se tornaron elegibles para recibir EYLIA® PRN, de acuerdo a los criterios de nuevo
tratamiento especificados previamente, hasta el final del estudio en la semana 76.
* Mediciones de resultados de COPERNICUS y GALILEO
Criterio de valoración primario
* La proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC en la semana 24 comparado con la basal.
Criterios de valoración secundarios
* Cambio del puntaje MAVC desde basal a la semana 24
* Cambio en el ERC desde la basal, evaluado por OCT, en la semana 24
* Proporción de pacientes que progresaron a la neovascularización del segmento anterior, neovascularización del disco óptico (NVD) o neovascularización de la retina en otro sitio (NVE)
* Cambio desde la basal en el puntaje total del NEI VQF-25, actividades de distancia, actividades de cerca y subescalas de dependencia de la visión en la semana 24.
* Resultados de los estudios
Estudio COPERNICUS
Los resultados de seis meses mostraron que 56,1% de los pacientes que recibieron EYLIA® 2mg
mensual ganaron al menos 15 letras de visión desde la basal, el criterio de valoración primario del
estudio, comparado con 12,3% de pacientes que recibieron inyecciones simuladas (P<0,0001).
Los pacientes que recibieron EYLIA® 2mg mensual ganaron, en promedio, 17,3 letras de visión, un
criterio de valoración secundario, comparado con una pérdida media de 4,0 letras con inyecciones
eY/76
eY/77
IV. ESTUDIOS EN CURSO
IV. ESTUDIOS EN CURSO
simuladas (P<0,001). La proporción de pacientes que ganaron visión en la semana 24 se muestra
en la Figura 6.1 y el cambio en el espesor de la retina se muestra en la Figura 6.2.
En general, EYLIA® fue buen tolerado y los EA más comunes fueron aquellos generalmente asociados con inyecciones IVT o la enfermedad subyacente. Los EA serios oculares en el grupo
EYLIA® fueron poco comunes (3,5%) y fueron más frecuentes en el grupo control (13,5%) (Tabla
6.2). La incidencia de EAS no oculares resultó, en general, bien balanceada entre los 2 grupos de
tratamiento. No existieron muertes entre los 114 pacientes tratados con EYLIA® habiendo 2 en
los 73 (2,7%) pacientes tratados con inyecciones simuladas. No existieron ATE APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) entre pacientes tratados con EYLIA® habiendo 2 en aquellos tratados
con inyecciones simuladas.
Tabla 6.2. Porcentaje de pacientes con EAS oculares en el ojo en estudio (ensayo COPERNICUS).
Figura 6.1. Proporción de pacientes que ganaron visión en la semana 24 comparado
con la basal (Ensayo COPERNICUS).
Número de pacientes con al
menos 1 EA
Hemorragia vítrea
Glaucoma neovascular
Neovascularización del iris
Hemorragia retiniana
Agudeza visual reducida
Oclusión de la arteria retiniana
Desgarro de la retina
Oclusión de la vena retiniana
Endoftalmitis
Abrasión corneal
Placebo (n=74)
EYLIA® 2q4 (n=114)
10 (13,5%)
4 (3,5%)
4 (5,4%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
2 (2,7%)
1 (1,4%)
0
1 (1,4%)
1 (1,4%)
0
0
0
0
0
0
1 (0,9%)
1 (0,9%)
0
0
1 (0,9%)
1 (0,9%)
* Estudio GALILEO
µm
A 6 meses el 60,2% de los pacientes que recibieron EYLIA® 2 mg mensual ganaron por lo menos 15 letras de visión desde la basal –criterio de valoración primario- y en criterio de valoración
secundario, ganaron 18 letras de visión comparado con una ganancia media de 3,3 letras con
inyecciones simuladas (P<0,0001).
Tabla 6.3. Porcentaje de pacientes con EAS oculares en el ojo del estudio (Estudio
GALILEO).
Figura 6.2. Cambio medio en el espesor de la retina central (conjunto de análisis completo, ensayo COPERNICUS)
eY/78
Número de pacientes con al
menos 1 EA
Hemorragia vítrea
Glaucoma
Placebo (n=68)
EYLIA® 2q4 (n=104)
6 (8,8%)
3 (2,9%)
1 (1,5%)
2 (2,9%)
0
0
eY/79
IV. ESTUDIOS EN CURSO
IV. ESTUDIOS EN CURSO
Neovascularización del iris
Agudeza visual reducida
Isquemia macular
Edema macular
Desprendimiento vítreo
0
1 (1,5%)
0
2 (2,9%)
0
1 (1,0%)
0
1 (1,0%)
0
1 (1,0%)
RESUMEN
OVCR ES UN TRASTORNO VASCULAR COMUN DE LA RETINA Y CAUSA
FRECUENTE DE PéRDIDA DE LA VISION, EN PACIENTES MAYORES DE
50 AÑOS.
MAS DE 100.000 PERSONAS EN USA Y MAS DE 66.000 PERSONAS EN
EUROPA PADECEN OVCR.
RECIENTEMENTE, HAN DEMOSTRADO EFECTIVIDAD ENSAYOS CLíNICOS
CON 3 NUEVOS TRATAMIENTOS FARMACOLóGICOS PARA OVCR.
LUCENTIS® (RANIBIZUMAB) (CRUISE), TRIAMCINOLONA ACETONIDO
(FUERA DE LA INDICACIÓN) (SCORE) Y OZURDEX® (SISTEMA DE ADMINISTRACIóN DE FARMACOS en base a DEXAMETASONA) (GENEVA).
LOS PACIENTES QUE RECIBIERON EYLIA® 2 MG MENSUAL GANARON
EN PROMEDIO 17,3 LETRAS DE VISIóN.
LA INCIDENCIA DE EA SERIOS NO OCULARES RESULTO BIEN BALANCEADA
ENTRE LOS 2 GRUPOS DE TRATAMIENTO.
EN SEMANA 52, 60,2% DE LOS PACIENTES EN EL GRUPO EYLIA® GANARON
POR LO MENOS 15 LETRAS ETDRS DESDE la BASAL, CONTRA 32,4% DE
LOS PACIENTES EN EL GRUPO SIMULADO (P=0,0004).
LA DISMINUCIóN MEDIA EN EL ERC TAMBIEN RESULTO SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN EL GRUPO EYLIA® COMPARADO CON LOS PACIENTES
QUE RECIBIERON INYECCIONES SIMULADAS.
eY/80
EYLIA® en el tratamiento de edema macular secundario a ORVR
EYLIA® se está evaluando en un estudio fase 3 de 52 semanas, doble ciego, randomizado, de
grupo paralelo, para evaluar su eficacia y seguridad comparado con el tratamiento con láser en
pacientes con edema macular secundario a ORVR. El estudio está dirigido por Regeneron Pharmaceuticals.
El criterio de valoración primario es la proporción de pacientes que ganó por lo menos 15 letras
en MAVC.
Las mediciones de resultados secundarios incluyen:
* Cambio en el puntaje MAVC en la semana 24 desde la basal
* Cambio en ERC, evaluado mediante OCT, en la semana 24 desde la basal
* Cambio en el puntaje total del NEI VFQ-25 en la semana 24 desde la basal
El ensayo espera incorporar 180 adultos con edema macular con compromiso del centro foveal
secundario a MAVC diagnosticado dentro de los 12 meses anteriores a la visita de selección y con
un puntaje ETDRS MAVC de 73 a 24 en el ojo del estudio en selección y en el día 1.
El estudio comenzó en abril de 2012 y se espera completarlo en septiembre de 2014. La fecha
estimada de terminación primaria es septiembre de 2013.
EYLIA® en NVC secundaria a miopía
Actualmente, Bayer HealthCare está dirigiendo MYRROR, estudio fase 3, randomizado, doble ciego
para investigar eficacia y seguridad de EYLIA® en pacientes con NVC secundaria a miopía patológica.
El criterio de valoración primario del ensayo MYRROR es el cambio medio en MAVC. Los criterios de
valoración secundarios de MYRROR incluyen: Porcentaje de pacientes que ganaron o perdieron un número de letras: cambios del espesor retiniano; cambios en el tamaño total de la lesión;
filtración de los vasos.
El criterio de valoración primario del ensayo MYRROR es el cambio medio en MAVC. Los criterios
de valoración secundarios de MYRROR incluyen:
* Porcentaje de pacientes que ganaron o perdieron un número de letras definido
* Cambios del espesor retiniano desde basal, medidos mediante OCT
* Cambios en el tamaño total de la lesión NVCm
* Filtración de los vasos, observada mediante angiografía
Los criterios de valoración se evaluarán en las semanas 24 y 48. Los resultados se esperan para
el 2013.
eY/81
IV. ESTUDIOS EN CURSO
El criterio de valoración primario del ensayo MYRROR es el cambio medio en MAVC. Los criterios
de valoración secundarios de MYRROR incluyen:
V. PROSPECTO
* Porcentaje de pacientes que ganaron o perdieron un número de letras definido
* Cambios del espesor retiniano desde la basal, medidos mediante OCT
* Cambios en el tamaño total de la lesión NVCm
* Filtración de los vasos, observada mediante angiografía
Los criterios de valoración se evaluarán en las semanas 24 y 48. Los resultados se esperan para el 2013.
UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA
eY/82
eY/83
EYLIA®
Aflibercept 40 mg/mL
Solución para inyección intravítrea
* COMPOSICIÓN
Un mL de solución para inyección contiene 40 mg de aflibercept. Excipientes: fosfato monobásico de
sodio monohidrato 0,8 mg; fosfato dibásico de sodio heptahidrato 1,126 mg; cloruro de sodio 2,338 mg;
sacarosa 50 mg; polisorbato 20 0,3 mg; agua para inyectables, c.s. Cada vial proporciona una cantidad
utilizable para dar una dosis única de 50 μL que contienen 2 mg de aflibercept.
* FORMA FARMACÉUTICA
Solución para inyección intravítrea. Solución transparente, incolora a amarilla pálido, isoosmótica, de pH 6,2.
estériles y un blefaróstato estéril (o equivalente). Inmediatamente después de la inyección intravítrea, en
los pacientes se debe monitorear una posible elevación de la presión intraocular. El monitoreo adecuado
puede consistir en un control de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o tonometría. En caso necesario, debe haber disponible un equipo estéril para paracentesis. Después de la inyección intravítrea se
debe instruir a los pacientes para que informen, inmediatamente, sobre cualquier síntoma sugestivo de
endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento ocular, fotofobia, visión borrosa). Cada vial debe utilizarse
únicamente para el tratamiento de un único ojo. Después de la inyección, cualquier producto no utilizado
debe desecharse.
* PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de acción
Aflibercept actúa como receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y PlGF con mayor afinidad que sus
receptores naturales y, en consecuencia, puede inhibir la unión y activación de estos receptores análogos
del VEGF.
* INDICACIÓN TERAPÉUTICA
Propiedades farmacocinéticas
EYLIA® está indicado para el tratamiento de: R La degeneración macular asociada a la edad (DMAE)
neovascular (húmeda) en pacientes adultos.
Absorción / Distribución
Aflibercept es absorbido lentamente desde el ojo en la circulación sistémica después de la administración
intravítrea y se observa predominantemente en la circulación sistémica como un complejo estable, inactivo con VEGF; sin embargo, sólo “aflibercept libre” puede unirse al VEGF endógeno. En un subestudio
farmacocinético con muestreo frecuente, las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre
(Cmáx sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0,02 μg/mL (rango 0 a 0,054) en 1
a 3 días después de una inyección intravítrea de 2 mg, y no eran detectables dos semanas después de la
administración en casi todos los pacientes. Aflibercept no se acumula en el plasma cuando se administra
de forma intravítrea cada 4 semanas. La concentración plasmática máxima media de aflibercept libre son
aproximadamente 50 a 500 veces inferiores a la concentración de aflibercept requerida para inhibir la
actividad biológica del VEGF sistémico un 50% en modelos animales, en donde se observaron cambios
en la presión arterial luego de que niveles circulares de aflibercept libre alcanzaron aproximadamente 10
μg/mL y regresaron al valor basal cuando los niveles cayeron aproximadamente 1 μg/mL. Se estima que
después de la administración intravítrea de 2 mg a pacientes, la concentración media plasmática máxima
de aflibercept libre es más de 100 veces menor que la concentración de aflibercept requerida para la unión
semimáxima a VEGF sistémico. Por tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos.
Posología y forma de administración
EYLIA® es para inyección intravítrea. Sólo debe ser administrado por un médico calificado con experiencia
en la administración de inyecciones intravítreas.
Pauta posológica
Degeneración macular asociada a la edad (AMD húmeda) neovascular (húmeda)
El volumen de inyección de EYLIA® es de 50 μL (equivalentes a 2 mg de aflibercept). El tratamiento con
EYLIA® se inicia con una inyección mensual durante tres meses consecutivos, seguida por una inyección
cada 2 meses. No hay requerimiento alguno de monitoreo entre las inyecciones. A largo plazo (luego de
los primeros 12 meses de tratamiento), se recomienda que los pacientes continúen con el tratamiento
con EYLIA® cada 2 meses.
Información adicional sobre poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal.
No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal con EYLIA®.
Los datos disponibles no indican la necesidad de ajustar la dosis de EYLIA® en estos pacientes (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).
Pacientes de edad avanzada.
No es necesaria ninguna consideración especial.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de EYLIA® en niños y adolescentes. No existe una recomendación de uso específica para EYLIA® en la DMAE exudativa en la población pediátrica.
Eliminación
El aflibercept libre se une a VEGF para formar un complejo estable e inerte. Como con otras proteínas grandes, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el no libre se eliminen por catabolismo proteolítico.
* DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD
* FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Las inyecciones intravítreas deben realizarse conforme a los estándares médicos y las directrices aplicables por un médico calificado con experiencia en la administración de inyecciones intravítreas. En general,
tienen que garantizarse anestesia adecuada y asepsia, incluyendo microbicidas tópicos de amplio espectro
(p. ej., povidona iodada). Se recomienda desinfección quirúrgica de las manos, guantes estériles, campos
eY/84
Efectos en los estudios clínicos sobre la toxicidad a dosis repetidas sólo se observaron a exposiciones
sistémicas consideradas muy superiores a la exposición máxima humana después de la administración
intravítrea de la dosis clínica propuesta, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico. No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.Se demostró un efecto de
aflibercept en el desarrollo intrauterino en estudios de desarrollo embriofetal en conejas gestantes con
administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0,1 a 1 mg/kg). El
eY/85
V. PROSPECTO
V. PROSPECTO
V. Prospecto
* CONTRAINDICACIONES
R Infección ocular o periocular.
R Inflamación intraocular activa severa.
R Hipersensibilidad conocida a aflibercept o a alguno de sus excipientes.
* ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO
Endoftalmitis
Las inyecciones intravítreas, incluyendo las de EYLIA®, se han asociado a endoftalmitis (ver sección “EVENTOS ADVERSOS”). Siempre que se administre EYLIA® se debe emple ar técnica de inyección aséptica
adecuada. Se debe instruir a los pacientes para que informen inmediatamente cualquier síntoma sugestivo
de endoftalmitis y deben tratarse adecuadamente.
Aumento de la presión intraocular
Se han observado aumentos de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a una inyección intravítrea, incluida EYLIA® (ver sección “EVENTOS ADVERSOS”). Se ha de tener precaución especial en los
pacientes con glaucoma mal controlado. Por lo tanto, en todos los casos se deberá realizar un seguimiento
y tratamiento adecuado tanto de la presión intraocular como de la perfusión de la cabeza del nervio óptico.
Otros Al igual que ocurre con otros tratamientos dirigidos contra el VEGF intravítreos para la DMAE, son
pertinentes las siguientes afirmaciones:R No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia
del tratamiento de EYLIA® ( aplicado en los dos ojos a la vez R Entre los factores de riesgo asociados
con el desarrollo de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina tras la terapia con anti-VEGF para
la DMAE exudativa, se incluye el desprendimiento amplio y/o importante del epitelio pigmentario de la
retina. Cuando se inicie el tratamiento con EYLIA® ( se debe tener la precaución en pacientes con estos
factores de riesgo de desarrollar desgarros del epitelio pigmentario de la retina. R El tratamiento se debe
aplazar en pacientes con desprendimiento de retina regmatógeno o con agujeros maculares en estadio
3 o 4.R En caso de rotura retiniana, se debe aplazar la dosis y el tratamiento no se debe reanudar hasta
que se haya reparado la rotura.R La dosis se debe aplazar y el tratamiento no se debe reanudar antes
del siguiente tratamiento programado en caso de: Una disminución en la agudeza visual mejor corregida
(AVMC) de >= 30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual. Una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o, si el tamaño es de >=50% del área total de la lesión. La dosis
se debe aplazar en los 28 días previos o posteriores a una cirugía intraocular planificada o realizada.
*INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS
DE INTERACCIÓN
No se han realizado estudios formales de interacción de medicamentos con EYLIA®.
*EMBARAZO Y LACTANCIA
beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si aflibercept es excretado en la leche materna. No puede excluirse un riesgo para el lactante. EYLIA® no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse la decisión sobre si interrumpir la
lactancia o abstenerse del tratamiento con EYLIA®.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
Fertilidad
Los resultados de los estudios en animales con elevada exposición sistémica indican que el aflibercept
puede alterar la fertilidad masculina y femenina. No se prevé que se produzcan estos efectos tras una administración ocular con una exposición sistémica muy baja.
* EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR O UTILIZAR
MÁQUINAS
Los pacientes pueden experimentar trastornos visuales temporales después de una inyección intravítrea
con EYLIA® y los exámenes oculares asociados. No deben conducir ni utilizar máquinas hasta que se haya
recuperado suficientemente la función visual.
*EVENTOS ADVERSOS
Población AMD Húmeda
Un total de 1.824 pacientes constituyeron la población de seguridad en los dos ensayos clínicos de fase
III con hasta 96 semanas de exposición a EYLIA®, de los cuales 1.223 pacientes fueron tratados con la
dosis de 2 mg. Se han presentado eventos adversos serios relacionados con el procedimiento de inyección
en menos de 1 inyección intravítrea de cada 1.000 con EYLIA® e incluyeron endoftalmitis, catarata traumática y aumento transitorio de la presión intraocular (ver sección “ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
ESPECIALES DE EMPLEO”). Los eventos adversos más frecuentes (en al menos el 5% de los pacientes
tratados con EYLIA®) fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, desprendimiento vítreo, catarata, moscas
volantes y aumento de la presión intraocular. Estas reacciones adversas se presentaron con una incidencia
similar en el grupo de tratamiento con ranibizumab.
Lista tabulada de reacciones adversas
Datos de seguridad integrados de la población
AMD húmeda Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas
(serias y no serias) de los estudios de fase III de AMD húmeda con una posibilidad razonable de causalidad con el procedimiento de inyección o con el medicamento durante las 96 semanas de duración del
estudio. Las reacciones adversas se listan con un sistema de clasificación de órganos y frecuencia usando
el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥1/10 pacientes); frecuentes (≥1/100 a <1/10 pacientes); poco
frecuentes (≥1/1.000 a <1/100 pacientes muy poco frecuentes
(1/10.000 a < 1/1.000 pacientes).
Embarazo
No se dispone de datos sobre el uso de aflibercept en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad reproductiva después de la administración sistémica (ver sección “DATOS PRE
CLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD”). EYLIA® no está recomendado durante el embarazo, a menos que el
eY/86
eY/87
V. PROSPECTO
V. PROSPECTO
NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg ó 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL de
desarrollo. A la dosis de 0,1 mg/kg, las exposiciones sistémicas basadas en la Cmáx y el AUC acumulada
de aflibercept libre eran aproximadamente 17 y 10 veces mayores, respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.
V. PROSPECTO
V. PROSPECTO
Clase de
órgano o
sistema
Trastornos del
sistema
inmunológico
Trastornos
oculares
Muy
frecuentes
Frecuentes
Poco
frecuentes
Muy poco
frecuentes
Hipersensibilidad
Hemorragia
conjuntival,
Dolor ocular
Desprendimiento Endoftalmitis*,
de la retina,
Desgarro
Desgarro del
retiniano,
epitelio
Cataratas
pigmentario
corticales,
retiniano,
Opacidades
Desprendimiento
lenticulares,
del epitelio
Defecto del
pigmentario
epitelio corneal,
retiniano,
Erosión de la
Cataratas,
córnea,
Cataratas
Vitritis,
nucleares,
Uveítis,
Cataratas
Iritis,
subcapsulares,
Iridociclitis,
Abrasión corneal,
Turbidez del
Aumento de la humor acuoso de
presión
la cámara
intraocular,
anterior
Visión borrosa,
Moscas volantes,
Edema corneal,
Desprendimiento
vítreo,
Dolor en el lugar
de la inyección,
Sensación de
cuerpo extraño
en
los ojos,
Aumento del
lagrimeo,
Edema palpebral,
Hemorragia en el
lugar de la
inyección,
Hiperemia
conjuntival,
Hiperemia ocular
eY/88
Hipopión
* Endoftalmitis de cultivo positivo y cultivo negativo. Además, 157 pacientes de AMD húmeda
fueron tratados durante 44 meses en una extensión a largo plazo de los ensayos clínicos de fase
I y fase II. Elperfil de seguridad fue consistente con el observado en los ensayos clínicos de fase
III de AMD Húmeda.
Eventos tromboembólicos arteriales
Eventos tromboembólicos arteriales (ETA) son eventos adversos potencialmente relacionados con
la inhibición sistémica del VEGF. Hay un riesgo teórico de ETA después del uso intravítreo de inhibidores del VEGF.
Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad con EYLIA®.
*SOBREDOSIS
En general, fueron bien toleradas dosis de hasta 4 mg a intervalos mensuales en los ensayos
clínicos y de 8 mg en casos aislados de sobredosis. La sobredosis con aumento del volumen de
inyección puede incrementar la presión intraocular. Por tanto, en caso de sobredosis se debe monitorear la presión intraocular y, si se considera necesario por el médico responsable, debe iniciarse tratamiento adecuado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más
cercano o comunicarse con los centros de toxicología: En Uruguay : CIAT ( 2) 1722.
*DATOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades
EYLIA® no debe mezclarse con otros medicamentos
*INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN
El vial es de un solo uso.
Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución inyectable.
No use el vial si son visibles partículas, turbidez o descoloración.
Antes de utilizar, el vial no abierto de EYLIA® pueden conservarse a
temperatura ambiente (25 °C) durante 24 horas. Después de abrir el vial,
continuar bajo condiciones asépticas.
Para la inyección intravítrea se debe usar una aguja hipodérmica de
30 G x 0,5 pulgadas.
eY/89
2
Acoplar la aguja con filtro de 18 G y 5 micras suministrada
en el estuche a una jeringa Luer-lock estéril de 1 mL.
V. PROSPECTO
7
Usando técnica aséptica, enrosque firmemente una aguja hipodérmica de
30 G x 0,5 pulgadas a la punta de la jeringa Luer-lock.
8
Cuando esté listo para administrar EYLIA®, quitar la protección de plástico de la aguja.
9
Sujete la jeringa con la aguja hacia arriba, compruebe que no hay burbujas
en la jeringa. Si hay burbujas, golpee suavemente a jeringa on los dedos
hasta que las burbujas se desplacen a la parte superior.
l
1m
0.8
0.9
Quitar la tapa de plástico y desinfectar la parte exterior del
tapón de goma del vial.
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
1
0.9
l
1m
0.7
0.8
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.3
0.4
0.1
0.2
Usando técnica aséptica, extraiga todo el contenido del
vial de EYLIA® en la jeringa, manteniendo el vial en una
posición vertical, ligeramente inclinado para facilitar la
extracción completa. Para impedir la introducción de aire,
asegúrese que el bisel de la aguja con filtro está sumergido
en el líquido. Continúe inclinando el viadurante la
extracción manteniendo el bisel de la aguja con filtro
sumergida en el líquido.
5
Asegurarse que el vástago del émbolo se ha retirado suficientemente cuando vacíe el
vial para vaciar completamente la aguja con filtro.
6
Quitar la aguja con filtro y desecharla adecuadamente. Nota: la aguja con filtro no
debe utilizarse para la inyección intravítrea.
eY/90
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1ml
0.5
0.6
4
Introducir la aguja con filtro en el centro del tapón del vial hasta que la aguja esté
completamente insertada en el vial y la punta toque el extremo inferior o fondo del
vial.
0.7
0.8
3
0.9
1m
l
V. PROSPECTO
INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN
10
Eliminar todas las burbujas y expulsar el
exceso de medicamento empujando despacio
el émbolo, de modo que el extremo del émbolo
se alinea con la línea que marca 0,05 mL en
la jeringa.
Dosing Line
for 0.05 ml
0.1
0.2
0
2
Flat
plunger
edge
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6 deberá ser
Los frascos son de uso único. Cualquier producto no utilizado o material de desperdicio
desechado de acuerdo con los requerimientos locales.
0.7
0.8
0.9
1ml
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
11
Solution after expelling
air bubbles and excess drug
eY/91
V. PROSPECTO
VI. rEFERENCIAS
* PRESENTACIÓN
Viales:
Cada estuche incluye un vial de vidrio de tipo I que contiene un volumen de llenado de 278 µL de
solución para inyección con un tapón elastómero de goma y una aguja con filtro de 18 G.
No todas las presentaciones se comercializan en todos los países.
* PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en refrigeración (de 2 °C a 8 °C).
No congelar.
Conservar el vial en el caja exterior para protegerlo de la luz.
Fabricante
Vial:
Fabricado por: Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Nueva York, EE.UU.
Envasado por: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG,
Langenargen, Alemania.
Acondicionado por: Bayer Pharma AG, Berlín, Alemania.
Bajo licencia de: Bayer Pharma AG, Alemania.
Titular: Bayer Pharma AG, Alemania.
En Uruguay:
Representado, importado y distribuido por:
Bayer S.A. R.L. N° 4 – Paysandú 1283.
Dir.Téc.: Q.F. Alinne Galbarini.
Reg. M.S.P. No. 43775
Venta bajo receta profesional.
Servicio de atención personalizada: 0800-2104.
eY/92
eY/93
VI. REFERENCIAS
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61. Heier JS. Investigation of efficacy and safety of intravitreal aflibercept injection in wet agerelated macular degeneration (AMD). Data presented at: Association for Research in Vision and
eY/98
eY/99
UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA
EN RESUMEN:
Mecanismo de acción único: Trap.
angiogénicos.
83 días de actividad biológica estimada.
Formulado especialmente para inyección intravítrea.
80% de pacientes con ganancia de visión.
menos controles,
menos molestias,
menos gastos
menos riesgo de complicaciones.
L.UY.SM.10.2013.0056
Eylia permite ampliar el intervalo entre inyecciones sin necesidad
de monitoreo intermedio.