ORIGINALES BREVES Anticuerpos neutralizantes en pacientes con

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ORIGINALES BREVES
Anticuerpos neutralizantes en pacientes
con esclerosis múltiple tratados con interferón beta-1b
Jordi Río, Narcis Barberà, Mar Tintoré, Luis Brieva y Xavier Montalbán
Unidad de Neuroinmunología Clínica. Servicio de Neurología.
Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.
FUNDAMENTO: Se ha descrito la aparición de
anticuerpos neutralizantes (AN) en un tercio
de los pacientes con esclerosis múltiple tratados con interferón beta. Este estudio examina la frecuencia de aparición de dichos
anticuerpos y sus implicaciones clínicas.
PACIENTES Y MÉTODOS: Se han estudiado 68 pacientes. La determinación de AN se realizó
mediante la técnica de la proteína A del mixovirus.
RESULTADOS: Se detectaron AN en el 13% de
los pacientes a los 2 años.
CONCLUSIONES: No parece existir una relación
entre la presencia de AN y una peor evolución de la esclerosis múltiple.
Palabras clave: Anticuerpos neutralizantes;
Interferón beta-1b; Esclerosis múltiple.
Neutralising antibodies in patients
with multiple sclerosis treated
with interferon beta-1b
BACKGROUND: Neutralising antibodies (NABs)
against interferon beta have been described
in one third of patients with multiple sclerosis treated with interferon beta. We have
analysed the frequency of NABs and their
clinical consequences.
PATIENTS AND METHODS: We have studied 68
patients. NABs were determined by protein
A Myxovirus assay.
RESULTS: Positive NABs were detected in 13%
of the patients after 2 years of treatment.
CONCLUSIONS: It does not seem to exist a relationship between presence of NABs and a
poor evolution of the disease in our patients
with multiple sclerosis treated with beta interferon.
Med Clin (Barc) 2000; 114: 169-170
Correspondencia: Dr. J. Río.
Unidad de Neuroinmunología Clínica.
Escuela de Enfermería, 5.ª planta.
Hospital General Universitario Vall d’Hebron.
P.o Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 28-7-1999; aceptado para su publicación
el 30-11-1999
El interferón beta-1b (IFNβ-1b) produce
una reducción en la frecuencia de los
brotes de la enfermedad y en la actividad
y carga lesional medidas mediante resonancia magnética en los pacientes con
esclerosis múltiple (EM)1. La administración de este producto obtenido mediante
tecnología recombinante desencadena la
aparición de anticuerpos, algunos de
ellos neutralizantes (AN)2. La aparición
de dichos AN podría tener un efecto negativo sobre medidas clínicas y radiológicas de eficacia en la EM. De hecho, se
ha descrito una disminución del 35% en
la eficacia del IFNβ-1b en aquellos pacientes con EM que desarrollan AN. Sin
embargo, estos datos iniciales han sido
posteriormente muy cuestionados, y recientes estudios con un seguimiento más
prolongado concluyen que los AN desaparecen a lo largo del tiempo sin tener
una repercusión negativa sobre el curso
evolutivo de la enfermedad3.
Las importantes repercusiones prácticas
de esta cuestión nos han motivado a realizar el presente estudio que pretende demostrar si la aparición de AN en pacientes con EM en tratamiento IFNβ-1b en
nuestro medio tiene alguna influencia
en la evolución clínica de los pacientes
con EM, tras un tiempo mínimo de tratamiento de dos años.
Pacientes y métodos
Desde octubre de 1995 hasta junio de 1999, 142 pacientes con EM4 han iniciado tratamiento con IFNβ1b en nuestro centro. Se han estudiado los primeros
68 pacientes que han completado 2 años de tratamiento. Todos los pacientes han sido tratados con las
dosis establecidas de 8 millones de unidades internacionales a días alternos por vía subcutánea. Tras el
inicio del tratamiento los pacientes fueron visitados
cada tres meses. En cada visita se realizó una exploración neurológica y se extrajo una muestra de sangre que tras ser procesada era almacenada para determinaciones posteriores.
El estudio fue aprobado por el comité ético de nuestro centro y todos los pacientes dieron su consentimiento informado para que fuese llevado a cabo.
La determinación de los anticuerpos neutralizantes
se realizó mediante el ensayo de la proteína A del
Myxovirus (MxA). El ensayo MxA está basado en la
capacidad de los interferones tipo I de inducir MxA
en líneas celulares específicas de mamíferos. Esta
proteína puede ser medida con un ensayo de quimioluminiscencia. La presencia de anticuerpos en el
suero problema reduce la cantidad de MxA sintetizada por la línea celular en respuesta a una dosis estándar de interferón5. El título mínimo cuantificable
es de 1/20, a partir del cual se considera la muestra
positiva. El paciente fue considerado positivo cuando
se objetivaron dos determinaciones positivas consecutivas en un intervalo de seis meses (mes 18 y 24).
Las muestras fueron analizadas por MediTest Laboratories (Laupheim, Alemania) de forma ciega respecto
a la evolución clínica de los pacientes.
Resultados
Tras dos años de tratamiento con IFNβ1b, 9 de 68 pacientes (13%) tenían AN.
No había diferencias significativas en las
características basales entre los pacientes positivos y negativos (tabla 1).
Se ha observado, tanto en los pacientes
con AN+ como en los pacientes negativos, una reducción significativa de la frecuencia de brotes durante los dos primeros años de tratamiento (32 y 34%,
respectivamente), sin observarse diferencias significativas entre ambos grupos.
Asimismo, tampoco se observaron diferencias en la proporción de pacientes
que habían presentado 2 o más brotes
durante los 2 años de seguimiento: el
20% en el grupo de pacientes con AN– y
el 22% en el grupo con AN+. Tampoco
en el desarrollo de discapacidad se han
observado diferencias significativas entre
pacientes positivos y negativos. Durante
el período de seguimiento han progresado un punto o más el 33% de los pacientes con AN+ y el 22% de los pacientes
sin AN, sin observarse diferencias entre
ambas proporciones.
Cuando analizamos la presencia de AN
en relación con los pacientes que habían
presentado efectos secundarios (síndrome seudogripal) durante los primeros
meses de tratamiento, se observó que el
12,5% de los pacientes con AN+ habían
presentado fiebre durante los primeros
meses de tratamiento, mientras que ésta
apareció en el 40% de los pacientes con
AN–. Dichas diferencias, aunque notables, no son significativas.
Los títulos de AN oscilaron entre 1/28 y
1/11.363 con una media de 1/1.175
(tabla 2). No existían diferencias entre los
títulos de AN y la actividad clínica de la
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 5. 2000
TABLA 1
Características basales de los pacientes con y sin anticuerpos neutralizantes (AN)
AN+
AN–
n
Edad
Sexo
(% mujer)
Tiempo de
evolución (años)
Razón anual
de brotesa
EEDA basal
9
59
32,11
32,03
51
66
7,8
5,9
1,2
1,6
2,2
2,8
No se observan diferencias significativas entre ambos grupos en ninguna de las variables analizadas; arazón anual de brotes analizada en los 2 años previos al inicio del tratamiento; EEDA: escala del estado de disfunción ampliada de Kurtzke.
TABLA 2
Evolución de los títulos de anticuerpos neutralizantes (AN) en aquellos pacientes
positivos, así como las características de la enfermedad
Paciente
Títulos de AN
(mes 18)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1/2.445
1/94
1/52
1/52
1/195
1/335
1/13.663
1/28
1/139
Títulos de AN
(mes 24)
Brotes 2 años
pretratamiento
Brotes 2 años
postratamiento
EEDA
basal
EEDA
24 meses
2
2
4
2
2
2
2
4
2
0
0
1
0
1
0
3
1
1
2
0
1,5
2
1
5
1
5,5
2
1
1
1,5
1,5
2
4
2
5,5
1
1/697
1/24
1/114
1/33
1/362
1/347
1/3.544
1/79
1/61
al inicio del tratamiento ni en los primeros
24 meses de tratamiento entre los pacientes negativos y los que presentan AN.
Es interesante destacar la relación observada entre la presencia de fiebre y la ausencia de AN. Esta observación podría
suponer que los AN serían capaces de
bloquear parte de la acción biológica del
fármaco impidiendo la aparición de fiebre. Esto, sin embargo, no implica que la
acción terapéutica del fármaco esté disminuida. De hecho, la disminución de la
fiebre con empleo de corticoides al inicio
del tratamiento con interferón no reduce
la eficacia del tratamiento9.
Tal y como sugieren publicaciones previas, las decisiones terapéuticas deben ser
realizadas en función de la evolución clínica de los pacientes, y no en función de la
presencia o no de AN10. La mala evolución
de un paciente debe hacernos pensar en
otras alternativas terapéuticas, independientemente de la existencia de AN.
EEDA: escala del estado de disfunción ampliada de Kurtzke.
Agradecimiento
enfermedad. Todos, excepto un paciente
que presentaban AN a los 18 meses de
seguimiento, seguían presentándolos a
los 24 meses.
Discusión
Tras dos años de tratamiento con IFNβ1b, aproximadamente el 15% de los pacientes presentan títulos positivos de AN
en nuestra población. De los datos que
se desprenden de la bibliografía se observa que aproximadamente un tercio de
los pacientes desarrollan AN2. En nuestra
serie, sin embargo, esta frecuencia es de
la mitad. Esta observación se puede explicar por dos motivos. En primer lugar,
en los estudios previos se utiliza la reducción del efecto citopático viral como técnica para determinar la presencia de AN,
mientras que en nuestro trabajo hemos
utilizado la técnica MxA. Tal diferencia
metodológica puede producir resultados
diferentes. Por otro lado, un reciente estudio demuestra que la técnica MxA es
menos sensible pero más específica que
la técnica antiviral utilizada en estudios
previos5. En dicho estudio, utilizando la
técnica MxA, se demuestra una frecuencia de AN+ del 15%, valor prácticamente
idéntico al observado en nuestro estudio5.
Por otro lado, en estudios previos se consideraba que un paciente era positivo
cuando tenía dos determinaciones positivas consecutivas en un intervalo de 3
meses, a lo largo de 3 años de estudio independientemente del momento en que
se produjera la positividad2. No cabe
duda de que este criterio es arbitrario y
fue escogido para intentar discriminar
pacientes falsamente positivos (2% en
estudios previos). Esto implica que las
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conclusiones obtenidas en cuanto a la relación entre la actividad clínica y radiológica según este criterio en estudios previos se presten a múltiples conjeturas y
discusiones. Así, los datos de los pacientes en tratamiento con IFNβ-1b pertenecientes al estudio inicial con IFNβ-1b seguidos longitudinalmente durante 5 años
no demuestran diferencias en la frecuencia individual de brotes al comparar los
pacientes con AN con ellos mismos
mientras eran seronegativos. Asimismo,
el aumento de la discapacidad no estaba
asociado con la seroconversión a AN+6.
Por otro lado, un reciente estudio demuestra que los AN tienden a desaparecer tras un período de seguimiento prolongado en la mayoría de pacientes3. Es
interesante remarcar que en el estudio
inicial con IFNβ-1b, el 60% de los pacientes que presentaban al menos un título positivo posteriormente se hacían negativos2. En una cohorte de pacientes
tratados con IFNβ-1b y con estudio frecuente de RM, aproximadamente el 50%
de los pacientes con AN se convertían en
negativos durante el curso del estudio7.
Asimismo, durante el curso del ensayo
clínico con IFNβ-1a subcutáneo de 2 años
de duración, el 40% de los pacientes inicialmente positivos se negativizaron con
posteridad8.
Es difícil correlacionar la presencia de AN
con variables clínicas puntuales, dado el
escaso número de pacientes positivos. Estudios previos habían relacionado la presencia de AN con disminución de
la eficacia del tratamiento2. Pero, en principio, y en función de los resultados obtenidos en el presente estudio, no parecen
existir diferencias en relación a la actividad
de la enfermedad en los dos años previos
Agradecemos a A.G. Schering la financiación
que ha hecho posible la determinación de los
anticuerpos neutralizantes en nuestros pacientes. Asimismo, queremos agradecer la colaboración de M.a José Vicente y Rosalía Horno en
la extracción de las muestras en todos los pacientes estudiados.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the
University of British Columbia MS/MRI Analysis
group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis. Final outcome of the randomized
controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285.
2. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and
the University of British Columbia MS/MRI
Analysis group. Neutralizing antibodies during
treatment of multiple sclerosis with interferon
beta-1b: experience during the first three years.
Neurology 1996; 47: 889-894.
3. Rice GPA, Paszner B, Oger J, Lesaux J, Paty D,
Ebers G. The evolution of neutralizing antibodies
in multiple sclerosis patients treated with interferon β-1b. Neurology 1999; 52: 1277-1279.
4. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald
WI, Davis FA, Ebers GC et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis. Ann Neurol 1983; 13:
227-231.
5. Deisenhammer F, Reindl M, Harvey J, Gasse T,
Dilitz T, Berger T. Bioavailability of interferon
beta 1b in MS patients with and without neuralizing antibodies. Neurology 1999; 52: 12391243.
6. Arnason B. Neutralizing antibodies: are they an
issue? Int MSJ 1997; 4: 40-42.
7. Stone LA, Frank JA, Albert PS, Bash C, Smith
ME, Maloni H et al. The effect of interferon beta
on blood-brain barrier disruptions demonstrated
by contrast-enhanced magnetic resonance imaging in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Ann Neurol 1995; 37: 611-619.
8. PRIMS Study Group. Randomised double-blind
placebo-controlled study of interferon β-1 a in
relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet
1998; 352: 1498-1504.
9. Rio J, Nos C, Marzo ME, Tintoré M, Montalbán
X. Low-oral steroids reduce flu-like symptoms at
the initiation of IFNβ-1b in relapsing-remitting
MS. Neurology 1998; 50: 1910-1912.
10. Paty DW, Goodkin D, Thompson A, Rice G. Guidelines for physicians with patients on IFN-1b:
the use of an assay for neutralizing antibody.
Neurology 1996; 47: 865-866.