acciones farmacológicas sobre el eje renina- angiotensina

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPÍTULO 13
ACCIONES FARMACOLÓGICAS SOBRE EL EJE RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Hemos visto en el Capítulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a la
Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participación de la Ang II en la
fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC) así como de la hipertensión arterial (HTA), por lo cual
se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a través de drogas que interfieran con su formación o
con la trasmisión de sus señales por medio de inhibidores de renina o de la ECA, o bloqueando los
receptores de Ang II.
Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina (IECAs)
El primer IECA usado fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el captopril.
Inicialmente la doga fue destinada al tratamiento de la hipertensión arterial (HTA), mostrando singular
[1]
eficacia ;
poco tiempo después se comprobó que además mostraba importantes efectos
beneficiosos en el manejo de la IC .
Luego del teprotide y el captopril han ido apareciendo nuevas formas químicas de IECA, que
actualmente ocupan un lugar preeminente en el tratamiento de la HTA y la IC. Los IECA se han
mostrado además como de gran valor en la prevención de la remodelación posinfarto de miocardio,
en la aterosclerosis y en patología vascular..
Producen dos efectos principales: 1) Impiden la formación de la Ang II y por ende los efectos
hormonales que produce la misma, como vasoconstricción, facilitación simpática, estimulación de
secreción de aldosterona y de vasopresina, retención de sodio y agua, efectos mitogénicos y
profibróticos; y 2) Evitan la lisis de la bradikinina (BK) que realiza la ECA (también llamada Kininasa
II); la BK produce vasodilatación arterial y venosa, aumento de óxido nítrico (NO) y del EDHF
[2]
(Endotelial Derived Hyperpolarizing Factor) , aumento de prostaciclina (PGI2), antiagregación
plaquetaria, reducción de hipertrofia miocítica y de fibrosis miocárdica. Esto indicaría que en la HTA
los beneficios de los IECA son mediados por la BK: la administración experimental en pacientes
hipertensos de icatibant (HOE 140), inhibidor selectivo del receptor B2 de BK, provoca una
[3]
significativa atenuación del efecto hipotensor del captopril . Los IECAs han logrado prolongar la
supervivencia y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción cardiaca, pero la
mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba del 40% y aun en las formas
clínicas leves la mortalidad a 4 años es del 40%
[3-7]
.
387
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En la IC clínica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares
[15]
actividad simpática
, e intervienen en el remodelado ventricular y vascular
[8-14]
, atenúan la
[8,12,16-20]
.
Mecanismos de acción y efectos de los IECA
[8]
Henein
ha propuesto los siguientes mecanismos para explicar la acción favorable de los IECAs
en pacientes con IC, sobre la tolerancia al ejercicio y el pronóstico:: a) Reducción de la poscarga b)
disminución de la presión auricular ; c) mejoría de la función de bomba con la vasodilatación, y d)
remodelado favorable.
Se ha pensado que la inhibición de la ECA aumenta la vasodilatación dependiente del flujo y
Tabla 13-I. IECA: Mecanismos hipotensores
1. Vasodilatación (
de la Resistencia Vascular
Periférica) y reversión hipertrofia vascular
2. Modulación y regulación de actividad SNS: liberación de N-A
3. liberación de ET-1 por el endotelio
4. formación de bradikinina, NO, Ang (1-7) Y
prostaglandinas
5. Flujo renal y > Natriuresis
6. Inhibición de insulina (efecto de retención de
+
Na )- Regulación receptor AT.1
7. liberación de aldosterona
8. liberación vasopresina
9. de la sed
mediada por el endotelio (shear stress) por
medio
[21-24]
de la BK
producción
prostaciclina
de
, que a su vez activa la
óxido
(PGI2).
nítrico
(NO)
Pero
hay
y
de
alguna
controversia acerca de la importancia potencial
de la BK en las respuestas hemodinámicas a los
IECA’s
y
en
los
efectos
beneficiosos
estructurales y funcionales cardiovasculares.
Aproximadamente
el
20%
de
los
efectos
hipotensores de los IECA pueden deberse a la
BK. Tabla 13-I . La BK por medio del NO regula
el consumo de oxígeno miocárdico. También incrementa la sensibilidad a la insulina por: 1) aumento
de la captación de glucosa por la vasodilatación, y de permeabilidad vascular, más prevención de
rarefacción capilar; 2) aceleración de la oxidación plasmática de glucosa; y 3) reducción de la
producción endógena de glucosa. Además la BK es un importante mediador de la producción de
activador tisular del plasminógeno por las células endoteliales. La inhibición de la ECA mejora la
[25]
vasodilatación coronaria epicárdica dependiente del endotelio, pero no la que es independiente
.
Los efectos beneficiosos de los IECA se vinculan con la inhibición del SRA y con la
vasodilatación, pero también con mejor sensibilidad de barorreceptores, menor frecuencia de
arritmias
y
menor
activación
neurohumoral,
y
de
allí
menor
mortalidad.
Pero
fundamentalmente con la disminución de la presión de llenado ventricular izquierdo, en reposo
y en ejercicio.
[26]
Zhu y col.
estudiaron los niveles del ARN mensajero del receptor AT-1, en un modelo
experimental en la rata,
y vieron que estos estuvieron transitoriamente elevados después de un
infarto agudo de miocardio (IAM) inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24 hs. después.
La expresión de AT-2 aumentó de forma similar. La expresión de ECA comenzó a aumentar 2
semanas después del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo plazo con un
IECA limitó el tamaño del infarto, previno la hipertrofia cardíaca, y mejoró la función. Encontraron que
el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la función y el metabolismo cardíaco;
388
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
éste también mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen hipertrofia ventricular (HV) o
hipertensión arterial (HTA). Además es muy importante el efecto de los IECA atenuando la actividad
[26-28]
simpática cardíaca
.
En pacientes con cardiopatía isquémica e IC los IECA disminuyen la
recurrencia de angina de pecho e IAM, las internaciones por enfermedad isquémica y la frecuencia de
revascularización por angioplastia o bypass
[29,30]
. Disminuyen la hipertrofia vascular, atenúan la
[30]
aterosclerosis e influyen sobre mortalidad
.
Aspectos farmacológicos de los IECA.
Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clínicos marcadamente
[31,32]
similares. De acuerdo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en
: 1)
conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos están el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga, siendo su
activo metabolito el captopril. El captopril es considerado como el “patrón áureo” (gold standard) y
no está disponible en nuestro país. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida
media de 2 hs, pero con dosis sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente
metabolizado en el hígado y excretado por la orina
Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra el benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial
es de 10 mg y la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversión
en el hígado) es el benazeprilat (200 veces más potente que el benazepril)
[33]
, cuyo pico de
concentración – luego de dosis oral – se alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmática de 11
hs, Se liga a proteínas el 95%. La FDA ha aprobado su uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure
Study Group se obtuvo reducción de la mortalidad y mayor tolerancia al ejercicio en pacientes con IC
[34]
luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg
. Puede ser usado también combinado a
amlodipina.
El cilazapril, también del grupo carboxilo, es metabolizado en el hígado formándose el metabolito
activo cilazaprilat. Después de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con
su pico a las 6 hs, y que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las
dosis no se acumulan)
[32]
. Las dosis deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).
El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrílica que necesita convertirse en su forma
diácido que es el
enalaprilat
[32]
para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser
[1]
disponible clínicamente, y es la más intensamente probada en el tratamiento de la IC . La dosis
inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o dos
tomas. El nivel pico plasmático se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40% del
enalapril se convierte en enalaprilat. Después de una dosis única de 20 mg la concentración de
enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml para
inhibición de ECA). La vida media de acumulación es de ~11 hs, y la vida media de eliminación es de
~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto que 10 mg/x2/d da
[1]
mejor control que 20 mg en una toma) . En IC los protocolos estándares indican dosis de 10 mg 2
389
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
veces por día. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando el clearance de creatinina
está debajo de 30 ml/min/m².
El lisinopril es una lisina no sulfhidrílica análoga al enalaprilat. Su dosis inicial es de 10 mg/día
mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/día. Su biodisponibilidad es del 6-60% y no es afectada
por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1 hora, alcanzando su pico a
las 6 horas, y su efecto dura 24 horas. La vida media de eliminación es ~12 horas. No es
metabolizado y es eliminado exclusivamente por vía renal. En caso de IR su dosis debe reducirse a
2,5-7,5 mg/día. Lisinopril ha sido intensamente investigado en los estudios ATLAS (Assessment of
Treatment with Lisinopril and Survival) y ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial)(en este último se le han adjudicado efectos neurológicos adversos.: 15%
de exceso de ACV, que asciende al 40% en raza negra)
El ramipril es una droga no sulfhidrílica potente cuyo metabolito activo es el ramiprilat. La forma
farmacéutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5 mg.. Como se verá
mas adelante el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evluation) aconseja la dosis de 10 mg
en horas vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones
pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y dura 24
horas. Es metabolizado en hígado. La vida
HOPE – Curvas KaplanKaplan-Meier.
Estimación del punto final compuesto (Muerte cv,
cv,
IM o stroke en los grupos Ramipril y placebo.
caso de IR se prolonga a casi 50 horas.
Debe reducirse la dosis en un 50% cuando
0.2
% of Pacientes
media de eliminación es de 13-17 hs.; y en
Ramipril
Placebo
0.15
el
clearance
de
creatinina
es
<50ml/min/m².
P<0.001
0.1
En un estudio en 43.316 pacientes
0.05
[35]
realizado en Canadá
, se compararon los
efectos sobre mortalidad de enalapril,
0
0
500
1000
15000
Días seguimiento
captopril y ramipril en pacientes añosos
con IC. La conclusión fue que cuando se
N Engl J Med, January 20, 2000
prescribe IECA a los pacientes debe
Figura 13-1. Estudio HOPE
considerarse que hay un 10-15 % mayor
mortalidad con captopril o enalapril, que con ramipril.
Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrílico, prodroga del trandolaprilatl. Está disponible en
comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra también en combinación con el verapamil (estudio
INVEST= International Verapamil Trandolapril Study). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2
mg/día. La biodisponibilidad es del 10% y su absorción no es afectada por los alimentos. Tiene primer
paso hepático. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas y la duración de
sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida media de eliminación es de 1624 horas.
El perindopril es la prodroga no sulfhidrílica del IECA perindoprilat, de larga acción. Su dosis
[32]
habitual es de 4-8 mg/día
. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a las 3-7 hs..
390
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Una dosis única tiene una duración de acción de 24 hs. Su biodisponibilidad es del 75% y no debe ser
administrado con alimentos. Es metabolizado por el hígado. La vida media de eliminación es de 3-10
hs, el clearance depende en un 75% de la eliminación renal. Su dosis debe ser disminuida en un 5075% cuando el clearance de creatinina <50 ml/min. Ha sido investigado en los estudios EUROPA
(EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril), PROGRESS (Perindopril protection
against
recurrent
stroke
study)
y
ASCOT
(Anglo-Scandinavian
Cardiac
OutcomesTrial),
fundamentalmente como hipotensor, aunque también como prevención primaria.
El HOPE
[36]
revolucionó en su momento la práctica cardiológica por sus concluyentes resultados,
netamente favorables en el sentido de prevención. Véase la disminución porcentual de pacientes que
alcanzaron el punto final combinado de muerte cardiovascular, ACV o IAM, en el grupo Ramipril
comparado con el grupo Placebo, en Tabla 13-II.
En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 años, con evidencias de enfermedades
vasculares y/o diabetes y algún otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se conocía que no
presentaban disminución de la Fr.Ey o IC, fueron
Tabla 13-II. HOPE, resultados p.final secund.
aleatorizados a ramipril (10 mg/día) o placebo
Punto
final
Revasc.
Ramipr
Placebo
RR
P
durante un seguimiento de 5 años (media). El
16,6
18,6
0,84
<0,001
Intern.x AI
12.2
12.4
0,98
0,68
Compl.
DM
Intern.
IC
IC
6,2
7,4
0,84
<0,003
3,3
3,8
0,87
0,19
9,2
11,7
0,77
<0,001
para el ACV, 20% para el IAM y 26% para la
Paro card
0,8
1,2
0,63
0,03
muerte cardiovascular, aparte de reducciones en
Peor
angina
Nueva DM
23,8
26,2
0,89
0,003
puntos
3,7
5,3
0,68
0,002
revascularización
AI+ECG↓
3,9
4,0
0,96
0,72
resultados fueron particularmente impactantes en
estudio fue interrumpido prematuramente ante
resultados netamente favorables. Los resultados
sobre los puntos finales primarios y secundarios
pueden verse en las Tablas 13-II y 13-III. Estos
x
AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC: Insuficiencia
Cardiaca; ECG ↓: cambios del ECG
comprendieron una reducción de riesgo del 32 %
finales
secundarios,
y
aparición
de
como
IC.
Los
los pacientes diabéticos. Los resultados del
HOPE mostraron que bajar la presión arterial es
seguro y beneficioso, aunque esté en valores normales, especialmente cuando existen factores de
riesgo. El tratamiento con ramipril se asoció con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropatía
diabética, y también de aparición de diabetes, en los hasta ese momento libres de la enfermedad
[36-
38]
.
[39]
En un estudio basado en la población del HOPE, Arnold y col.
señalaron que en la población del
HOPE (9.297 pacientes) hubo 951 que llegaron al punto final de: muerte atribuible a IC; internación
por IC; iniciación de IECA ; o desarrollo de signos típicos de IC. Estas manifestaciones se asociaron a
riesgo de muerte 4,01 veces mayor (p<0,0001). La frecuencia de aparición de IC se incrementó
grandemente en pacientes con enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular, microalbuminuria, edad
avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC de nueva aparición de 11,5% a 9,0 %, y la tasa de IC en
391
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
aquellos pacientes con presión arterial por arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por
debajo de ésta. Tabla 13-III.
El estudio SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with
Ramipril and Vitamin E)
[40]
fue un subestudio del HOPE; en el que se evaluaron por ecografía en 732
pacientes con enfermedad vascular o diabetes y con/más un factor de riesgo, los efectos del ramipril
y la vitamina E sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea. El punto final del sub-estudio fue la
pendiente de progresión anual del espesor medio de la íntima (relación íntima-media carotídea); esta
media fue 0,0217 mms/año
Tabla 13-III. HOPE, resultados en IC
en el grupo
placebo, 0,0180 mms/año en el grupo baja
Circunstancia
Droga
Pl’bo
RR
P
Toda IC
9,0
11,5
0,77
<0,0001
IECA x IC
5,2
7,0
0,72
<0,0001
grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La
Internac x IC
3,0
3,5
0,87
NS
vitamina E no mostró efectos sobre la tasa de
IC Fatal
Semiol. IC
Muerte cv + IC
0,5
2,5
0,6
2,6
0,88
0,95
NS
NS
progresión del espesor íntima-media carotídeo.
13,4
17,4
0,76
0,0001
dosis de ramipril y 0,0137 mms/año en el
O sea que la administración a largo plazo
de ramipril redujo la tasa de progresión de
la aterosclerosis carotídea.
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguíneos, más allá de los hemodinámicos.(ver también más adelante). También en la
población del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril sobre la
microalbuminuria, tanto en diabéticos como en nodiabéticos
En el estudio ASCOT
[42]
[41]
.
por primera vez un tratamiento combinado (perindopril + amlodipina)
redujo el riesgo de mortalidad por toda causa (comparado con la combinación atenolol+tiazida), en
pacientes con hipertensión arterial, sin distinción
Tabla 13-IV. Efectos de los IECA
1) Neurohormonales
Reducción de la transformación Ang I en Ang II
Acumulación de bradiquinina
Disminución de liberación de aldosterona
Disminución de liberación de vasopresina
Inhibición hiperactividad simpática
Aumento tono parasimpático
2) Hemodinámicos
Vasodilatación con disminución de resistencia
periférica
Disminución de poscarga, con aumento de VM
disminución de estrés parietal
3) Sobre remodelamiento
Antimitogénico
Antifibrótico
Mejoría cargas hemodinámicas ventriculares
4) Antiarrítmicos
5) Antiinflamatorios
6) Antitrombóticos y fibrinolíticos
de grupos (diabéticos, mayores de 60 años,
obesos, fumadores, con disfunción renal, con
síndrome metabólico). Lo resultados de ese
estudio sugieren fuertemente que los efectos
protectores de los IECA van más allá de la
regulación de la presión arterial. La combinación
de trandolapril con verapamil, en el estudio
INVEST(INternational
Trandolapril
STudy)
VErapamil
[43]
,
no
ha
SRmostrado
resultados comparables, haciendo suponer un
efecto vinculado a la droga (perindopril) y no a la
clase (familia) de drogas..
Los IECA aumentan el VM y reducen la
resistencia periférica sistémica asi como la presión de capilar pulmonar de wedge. Producen
dilatación arteriovenosa balanceada y disminución de la retención de sodio y agua al interferir con la
síntesis de aldosterona En la IC reducen los sintomas y signos.Tabla 13-IV
392
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, además de
terapéuticamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril Coronary
Atherosclerosis Trial)
[44]
, que estudió 460 pacientes comparando los efectos del enalapril con los de
simvastatín, encontró ausencia de efectos antiateroscleróticos del primero aunque si del último.
Estudiando la influencia de los antagonistas del SRA (IECA y BRA) sobre la incidencia de
Diabetes mellitus (DM) en un metaanálisis de trece “trials” con 93.451 pacientes
[45]
, se encontró que
esas drogas redujeron las posibilidades (“odds”) de desarrollar DM en un 26%. Apareció DM en el
7,1% de los pacientes tratados con IECAs o BRAs y en el 9% de los tratados con placebo u otras
drogas. El número de pacientes necesario de tratar durante 4,8 años para prevenir 1 caso de DM fue
46.
En el modelo murino de síndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colágeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinúrico y antifibrótico del ramipril mediado por
regulación hacia abajo del TGF-β1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevención de las
consecuencias del síndrome en humanos
[46]
.
Se ha observado que el quinapril administrado por vía oral suprime la actividad de la ECA en el
[47]
Sistema Nervioso Central después de tratamiento crónico
. Esta inhibición tiene poderosa influencia
sobre el contenido de vasopresina, que sabemos está involucrada en la regulación cardiovascular.
Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia del tratamiento. La
experiencia con el uso clínico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes sino
después de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC severa
experimentan mejorías con estas drogas.
Podría haber algún efecto del enalapril sobre la función diastólica. En pacientes con disfunción VI
sistólica severa y dilatación progresiva el enalapril es capaz de prevenir o revertir la tendencia a
esfericidad ventricular (remodelación dañosa). Los IECA disminuyen la proliferación de fibroblastos, la
[48]
HVI y la dilatación ventricular, a través de la BK. Jugdutt y col.
han demostrado en perros que el
tratamiento prolongado con enalapril después de IAM produce reducción de la precarga ventricular,
aunque no de la postcarga. La menor carga diastólica se asocia con disminución de elementos de
remodelación tales como expansión, adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatación progresiva, y
abombamiento regional con formación de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del
doble producto. El enalapril a 6 meses se asocia con disminución del contenido de colágeno de la
[49,50]
cicatriz del infarto de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y función
.
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril serían: 1) Disminución de las cargas
por dilatación arterial y venosa; 2) mejor circulación colateral: 3) reducción de la injuria por reperfusión
y del tamaño del IM; 4) reducción de la actividad de la ECA circulante y de neurohormonas
cardiotóxicas; 5) reducción de la actividad local de la ECA y de factores de crecimiento miocíticos y
fibroblásticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento marcado de la actividad del SRA
(explicable por la acción antagónica del PNA). La acción del inhibidor sobre la ECA local explicaría la
disminución de la Ang II local y de factores de crecimiento miocíticos y fibroblásticos.
393
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En la Tabla 13-IV se han agrupado los
efectos generales de los IECA, y en la 13-V los
Tabla13-V. Efectos protectores renales
de los IECA
efectos protectores renales.
Restitución presión-natriuresis
+
Inhibición reabsorción tubular de Na
Disminución de Presión arterial
Disminución producción aldosterona
Disminución de proteinuria
Mejor perfil lipídico
Disminución de flujo renal
Disminución de fracción filtración
Disminución de resistencia vascular
renal
Disminución cicatrización y fibrosis
Disminución estrés oxidativo y radicales
libres
Tienen además efectos sobre el estrés
oxidativo: tanto el captopril como el quinapril
disminuyen la producción de radicales libres
[51]
.
En experiencias con el IECA quinaprilat se ha
demostrado que mejora el flujo sanguíneo
miocárdico
en
pacientes
con
[52]
coronaria crónica estable
.
enfermedad
En la IC hay
aumento de los niveles plasmáticos de N-A, y
[53]
del comando adrenérgico
. Como hemos visto
el tratamiento crónico con IECA de la IC se acompaña de una reducción de la descarga simpática
[54]
central. Guazzi y col.
han señalado que la inhibición de la ECA con enalapril mejora la difusión
alvéolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatación pulmonar y aumento del volumen capilar,
efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitación de la
capacidad de difusión es un importante mediador de la sintomatología provocada por ejercicio
en la IC. El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad
simpática en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminución en la
descarga simpática y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA
[55]
.
Cum ulativ e Proba bility of Death
Los efectos de los IECA
CONSENSUS I
Cumulative Probability of Death in the Placebo
and Enalapril Groups
sobre los niveles de Ang II
0.7
respuesta de la secreción de
Placebo
0.6
31%
p=0.001 reduction
Enalapril
0.5
0.4
p=0.002
0.3
40%
reduction
dependen
renina.
del
Todos
grado
los
de
IECA
disminuyen Ang II, aumentan
Ang 1-7 y aumentan la renina
0.2
plasmática.
0.1
grandes
Cuando
aumentos
hay
de
los
renina
a
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Months
8
9
10
11
12
CONSENSUS Study Group
N Eng J Med 1987
niveles
de
consecuencia de los IECA se
produce aumento de la Ang I y
Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
de
sus
metabolitos.
Ang
I
puede producir altos niveles de Ang II a través de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando así el efecto de la reducción de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y puede
contribuir a la reducción de eficacia de los IECA cuando son usados crónicamente. Quiere decir que
los IECA con mayor poder de supresión a nivel tisular son los más importantes determinantes de
[33]
protección renal
.
394
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Evidencias (Ensayos clínicos) que avalan el uso de los IECA en la IC
[9]
El CONSENSUS I
(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de
una serie de ensayos multicéntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del
tratamiento con IECA de la IC. Se reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad
promedio de 70 años, que recibieron al azar enalapril o placebo (sumados a tratamiento convencional
de digital y diuréticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad con el tratamiento convencional a 6
meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que recibió enalapril mostró
una reducción del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31% respectivamente. En
pacientes con IC progresiva la reducción de mortalidad fue del 50%. No se observaron diferencias
con respecto a Muerte Súbita (MS). Figura 13-2
Se observó mejoría significativa de clase funcional con enalapril, así como disminución de la
cardiomegalia radiológica y de medicaciones
[56]
.
En el año 1999 los Investigadores del CONSENSUS comunicaron los resultados del seguimiento
durante 10 años de los pacientes del estudio original
[57]
. Hubo un período inicial de tratamiento de
duración promedio de 6 meses después del cual el
enalapril se mostró efectivo. La efectividad se mantuvo
por lo menos durante 4 años. La conclusión fue que la
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
mortalidad por IC en casos severos se reduce
Enalapr
Hidr +dni
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios años y el tiempo de
supervivencia se prolonga en un 50% (de 521 a 781
1 año
2 años 3 años 4 años
días).
En el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart-Failure
Figura 13-3
Trial)
[58]
- se comparó el enalapril con hidralazina mas
dinitrato de isosorbide y se demostró que se logra mayor disminución de la mortalidad con enalapril
(33,6% al año, 28,2% a dos años, 14,4 a tres años, y 10,3% a 4 años). Fueron más beneficiados los
pacientes con miocardiopatía dilatada que los con enfermedad isquémica. Además se observó
disminución de la frecuencia de MS. Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) se ha estimado que se puede
prolongar la vida en un promedio de 9 meses con la adición de enalapril a la terapéutica establecida
de digital y diuréticos
[30,59]
[30]
SOLVD Prevención
. En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevención y Tratamiento.
En el
se estudiaron pacientes asintomáticos con Fr.Ey. ≤ 35%. Los pacientes fueron
randomizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/día, en doble ciego,
con un seguimiento de 37,4 meses. Hubo 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en
el grupo enalapril y por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no
significativa reducción del riesgo de muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se
desarrolló IC clínica y los que murieron, y combinándolos se observó que el número de estos casos
395
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
fue menor en el grupo enalapril, con una reducción de riesgo del 29% (p = 0,001). Además menos
pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron por la misma causa, con una
significativa reducción de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusión fue que el enalapril reduce la
incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y también hay una tendencia a menor número
de muertes. Durante el seguimiento a cuatro años el tratamiento con enalapril disminuyó el riego de
aparición de IC clínica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente.
[59]
Tratamiento
En el SOLVD
(2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16%, y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusión fue que cuando se tratan 1.000 pacientes
con IECA durante tres años se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones. No se encontró
disminución de mortalidad estadísticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo entre 30 y 35%. La
disminución de mortalidad en este grupo se debió exclusivamente a disminución de muerte súbita
(MS), sugiriendo una explicación de los beneficios logrados no basada en la vasodilatación.
La
mayor prolongación de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con más baja
Fracción de Eyección.
Otros estudios sobre la acción beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que
[7]
han padecido un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , usando captopril; el
[6]
AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) y el AIREX (continuación del AIRE, AIRE Extension)
ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)
[61]
[60]
,
.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC
clase II-III a los cuales se les administró fosinopril (10/20 mg/día) o placebo en doble-ciego durante 24
semanas
[62]
. Los objetivos finales fueron el cambio de la duración en ejercicio máximo en banda sin-
fin y la presentación de síndromes clínicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono,
internación, necesidad de mayor suplemento de diuréticos, emergencias), o no. Los pacientes
recibían concomitantemente diuréticos pero no digital. Se vió mejoría del tiempo de ejercicio en
treadmill en el grupo fosinopril. Fue más frecuente la mejoría de clase funcional con fosinopril que con
placebo. La mayoría de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos clínicos
indicativos de empeoramiento de la IC. Los síntomas de disnea, fatiga y disnea paroxística nocturna
mejoraron , y el edema mostró tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clínicos no requirieron
tratamiento digitálico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio
similar, el FEST(Fosinopril Efficacy/Safety Trial)
[63]
, que estudió a 308 pacientes, obtuvo resultados
similares. En ambos estudios no se lograron mejorías porcentuales significativas de la supervivencia.
En un subestudio del SOLVD se analizó el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo
“prevención” y en 129 del “tratamiento” - sobre la N-A plasmática y la actividad de renina plasmática
(ARP), y en un subgrupo sobre el Péptido natriurético atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y
[64]
12 meses de seguimiento
. Los participantes en “tratamiento” tenían niveles de neurohormonas
significativamente más altas de los del brazo “prevención”. En el “tratamiento” los que tomaron
enalapril tuvieron un mayor descenso de N-A que el grupo placebo ( p = 0,08). Es de destacar que en
el SOLVD se ha estudiado la significación pronóstica de los niveles plasmáticos de N-A, ARP y PNA
396
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
en pacientes con disfunción VI asintomática, y se ha llegado a la conclusión que el aumento de
niveles de N-A en esos pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de
cuadros clínicos relacionados con aparición clínica de IC o de síndromes isquémicos agudos.
[65]
Garg y Yusuf , en una revisión de ensayos clínicos
sobre el uso terapéutico de los IECA en la IC, encontraron
que estas drogas producen una significativa reducción en la
mortalidad total, y en la combinación mortalidad u
hospitalización. Beneficios similares se vieron con distintos
IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en
estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y
lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener
los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron
a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento
Sugieren que la modulación de
la liberación de N-A podría
mejorar
el
pronóstico
y/o
reducir la mortalidad.
Como resumen, de acuerdo
los distintos ensayos clínicos
realizados,
debe
concluirse
que los IECA son ciertamente
beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicación terapéutica.
McKelvie, McConachie y Yusuf
[66]
señalaron, en 1994: “Ahora tenemos datos concluyentes de que
los IECA reducen la mortalidad, morbilidad, y síntomas en pacientes con baja fracción de eyección
y/o IC. De tal forma los IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no
existan claras contraindicaciones. El uso rutinario de IECA llevará a la prolongación de la
supervivencia y a reducción en el número de internaciones por IC y eventos isquémicos. La reducción
de costos asociada con la prevención de esos eventos es probable que compense sustancialmente
los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser prescriptos tan
pronto como sea posible en los pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Se puede decir, en conclusión, que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
síntomas de IC, y que también mejoran la capacidad para ejercicio, tal como señalaron Narang,
[67]
Swedberg y Cleland
, en un metaanálisis donde se estudiaron 35 ensayos randomizados que
comprendieron a 3.411 pacientes. Willenbrock y col. han observado, en pacientes con IC, mejorías
del desempeño cardíaco en los ejercicios isométricos
[68]
.
Un efecto importante de los IECA es el que ejercen sobre el estrés oxidativo, al bloquear la
producción de ROS (Reactive Oxygen Species) por la Ang II (mediada por NADPH). Es interesante
señalar que evitando el estrés oxidativo en roedores por medio de los IECA, se logra aumento de la
[69]
supervivencia y disminución de los cambios que provoca el envejecimiento
.
Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA
Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los IECA,
tales como : hipotensión arterial preexistente, estados hiperreninémicos (la estenosis arterial bilateral
de las arterias renales), la estenosis aórtica combinada con EC, la diuresis aumentada con
hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes que
tiene depleción de volumen y sobre todo si son hiponatrémicos, tienen predisposición especial a
hipotensión arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la función renal
en la IC al disminuir la tasa de filtración glomerular
[70]
. La disfunción renal es más frecuente en
[71]
pacientes añosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente
.
397
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al iniciarse el
[72]
tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun después de meses o años de medicación
.
Se asocia con hiperkalemia y se produce cuando la presión de perfusion renal no puede mantenerse
(por disminución de la PA) o cuando la tasa de filtración glomerular es muy dependiente de la
angiotensina. Son premonitores de esta disfunción la hipotensión preexistente y las bajas presiones
de llenado ventricular. La filtración glomerular depende fundamentalmente de la Ang II cuando hay
disminución de volumen líquido extracelular, cuando hay estenosis vásculo-renales bilaterales o
estenosis vascular renal de un riñón único o dominante, e en los trasplantados renales. En una
[73]
revisión de Onuigbo
se señala que los IECA y los BRA causan frecuentemente empeoramiento de
la función renal en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC), en oportunidades irreversible,
por lo cual se necesita mayor cuidado con respecto a su uso, especialmente en ancianos hipertensos,
con probable nefropatía isquémica hipertensiva. Debe tenerse especial cuidado cuando los
medicados con IECA son estudiados radiológicamente con contrastes iodados (es aconsejable
suspenderlos 2 a 4 días antes o durante el procedimiento).
[74-76]
Hay autores que señalan una interacción negativa de la aspirina con los IECA
. Se ha visto
pérdida de los efectos hemodinámicos centrales de los IECA con el uso de aspirina.
Como
[77]
contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.
, sobre aspirina y
mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/día) se asoció con menor
mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que sugieren
atenuación de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclutó a 279 pacientes.
Mostró tendencias a peor evolución y a un significativo riesgo de internación por IC en el grupo
[78]
aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo
. Su población de escaso número
limita los alcances de sus conclusiones.
En el subestudio sobre alteraciones cognitivas del Cardiovascular Health Study (CHS), realizado
en hipertensos sin IC se compararon IECA y otros hipotensores con respecto a la presencia de
demencia. No se observó mayor frecuencia de demencia con los IECA, aunque si se vió que los IECA
activos en el Sistema Nervioso Central tuvieron un 65% menos declinación de los puntajes 3MSE
(Modified Mini Mental State Exam) luego de un año de tratamiento, Son activos captopril, fosinopril,
lisinopril, perindopril, trandolapril y zofenopril, mientras que inactivos benazepril, enalapril, quinapril y
[79]
ramipril
.
Dosis aconsejables de los IECA
Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta.
[5]
Por ejemplo en el CONSENSUS
[59]
la dosis de enalapril fue de 40 mg/día en 2 tomas, en el V-HeFT II
[60]
fue de 20 mg/día en una toma, y en el SOLVD
de 20 mg/día en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes
de clase funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35
398
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
mg), si bien no disminuyen más la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una
[80]
significativa reducción de la incidencia de la combinación de muerte y reinternación
.
Si se comparan los resultados de “altas dosis” del ATLAS con las usadas en los ensayos CIBIS II,
con
Tabla 13-VI. IECA y dosis diarias aconsejadas
bisoprolol,
metoprolol,
MERIT-HF
con
RALES
con
y
IECA
Dosis
inicial
Dosis
mantenimiento.
Benazepril
2,5/d
5-10 x 2
Captopril
12,5 x 3
25-50 x 3
Enalapril
2,5/d
10-20 x 2
forma, más bien se debe pensar en
Lisinopril
2,5/d
20-40/d
añadir bloqueantes beta-adrenérgicos
Perindopril
2/d
4-8/d
antes que en incrementar la dosis del
Quinapril
5/d
10-20 x 2
IECA. Y en casos de IC severa el
Ramipril
1,25-2,5/d
5-10 x 2
agregado de espironolactona también
Cilazapril
2,5-5/d
20-40/d
evitará recurrir a grandes dosis de
Trandolapril
2/d
4-8/d
espironolactona, (ver más adelante y
Cap.
14)),
sus
extremadamente
beneficios
modestos.
son
De
tal
IECA.
[81]
Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt
consideran que no se deben usar dosis mayores
de aquellas probadas como efectivas en estudios de mortalidad en IC controlados por placebo:
enalapril 10 mg 2 veces por día, captopril 50 mg 3 veces por día y lisinopril 10 mg por día.
[82]
El estudio NETWORK
no demostró relación entre dosis de enalapril y evolución clínica, usando
dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea 5 mg/día, 10 mg/día y 20 mg/día,
durante 6 meses.
[83]
Para Jorde y col.
las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima,
[84]
efecto que si puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg
[85]
y Massie
proponen
altas dosis de mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-VI).
La optimización de la dosificación de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de
[86]
internación y bajar significativamente los costos de atención de los pacientes con IC
[87]
Health Care Policy and Research (AHCPR) así como las guías de AHA/ACC
. La Agency for
y el ACTION-HF
[88]
recomiendan una dosis de enalapril ≥ 20 mg/d o su equivalente como tratamiento de primera línea en
IC.
Efectos colaterales de los IECA(Tabla 13-VII)
El primero de los IECA, el captopril, pareció en un principio que producía una serie de efectos
perniciosos colaterales, pero después se vio que algunos de estos estaban vinculados a las dosis
utilizadas. Se relataron por ejemplo la aparición de neutropenia sumamente grave, aún fatal,
enfermedad renal progresiva con proteinuria en aumento, rash
angioedema. Actualmente la neutropenia es rara.
dérmico, pérdida del gusto y
El angioedema permanece como un riesgo serio
aunque muy infrecuente; incidencia sería de alrededor del 0,4-0,7%. Se presenta como edema
[1]
subcutáneo de la cara, lengua, faringe y glotis .
La frecuencia de presentación del angioedema
399
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
adquiere relevancia cuando se considera que en EEUU hay 40 millones de pacientes medicados con
[89]
IECAs, o sea que se presenta en ~200.000
personas tratadas (predominantemente de raza negra) .
Es importante saber que si bien la reacción se presenta precozmente, al iniciar el tratamiento, en
algunos casos puede aparecer hasta años después.
El efecto colateral más frecuente es la tos seca, persistente y molesta,
que se presenta en
[1]
aproximadamente el 3-22% de los casos , más comúnmente en mujeres, obligando en
oportunidades a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK,
razón por la cual los bloqueadores del receptor de
Tabla 13-VII. SOLVD: Efectos colaterales de
Enalapril en IC,
Ang II (BRAs) no producirían ese indeseable
efecto. Hay quienes sostienen que la tos se mejora
Efec.colateral.
Enal.
P’bo
Valor P
en algunos casos puntuales incrementando la
Hipotensión
14,8
7,1
<0,0001
dosis del IECA, dado que podría ser una
Hiperazoemia
3,8
1,6
<0,0001
manifestación de insuficiente tratamiento. Otros
Tos
5,0
2,0
<0,0001
sugieren cambiar de inhibidor como forma de
Fatiga
5,8
3,5
<0,0001
Hiperkalemia
1,2
0,4
0,0002
Angioedema
0,4
0,1
<0,05
la optimización de dosis, sobre todo en ancianos, o
Retiro de droga
15,2
8,6
<0,0001
en hiponatrémicos. Se presenta en pacientes con
Total
28,1
16,0
<0,0001
superar el problema.
La hipotensión arterial es un efecto colateral
adverso que dificulta la iniciación del tratamiento o
IC avanzada, tratada con altas dosis de diuréticos.
El uso de pequeñas dosis iniciales de IECA, o
evitando transitoriamente el uso de diuréticos, puede permitir mantener la terapéutica. Cuando se
dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeñas dosis con controles cada 2-4 hs de la
presión arterial permiten establecer la dosificación adecuada. Con enalapril la hipotensión aparece 45 horas después de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no provoca descenso tensional
con primera dosis.
La IR es común en la IC y el empeoramiento de la función renal es un frecuente efecto colateral
del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la creatininemia. Los IECA
tienden a incrementar el potasio sérico a través de la reducción de la liberación de aldosterona. Por
eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en casos severos de IC (usar dosis
pequeñas de 25 mg/d y hacer controles de laboratorio repetidos.
Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevención secundaria
Una desfavorable evolución del IAM es la remodelación ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatación es en principio un mecanismo de adaptación, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresión de la
dilatación que lleva a la IC; de allí el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevención de la IC.
[7]
En el estudio SAVE , usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 días después del IAM),
asintomáticos con Fr.Ey. =<40%, se observó una reducción de mortalidad del 19% y una significativa
400
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
reducción de la aparición clínica de IC. Resultados similares aunque menos significativos se
[90]
obtuvieron en el GISSI-3
(Gruppo Italiano per lo Studio della Supravvivenza nell' Infart Miocárdico-3)
[91]
y el ISIS-4
[7,93]
(International Study of Infarct Survival-4). Tanto en el SOLVD
[30,60,65,92]
como en el
hubo disminución de la incidencia de IAM en aquellos medicados con IECA por su
SAVE
disfunción cardíaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevención de la IC en caso de pacientes
que han sufrido un IAM, como se ha señalado en el estudio AIRE (The Acute Infarction Ramipril
[6]
Efficacy) . Se debe fundamentalmente a la acción de la droga, contrarrestando los efectos del
remodelado ventricular y probablemente mejorando la supervivencia. En Tabla 13-VI se enlistan
estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevención secundaria como para el remodelado
ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el tratamiento de la IC crónica. Se ha pensado
que existen diferencias en los resultados cuando la administración del IECA en el IAM es hecha
precozmente. De allí se han suscitado varios ensayos multicéntricos que han estudiado ese
[94]
aspecto
. En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro
de las 24 horas de producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a
[95]
mortalidad entre el grupo con la droga y el placebo
. O sea que el tratamiento precoz, dentro de las
24 hs de iniciación del IAM no mejoró la supervivencia en los 180 días de seguimiento. El estudio se
Tabla 13-VIII. "Trials" de IECA en IAM: Prevención
secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no
terminó
CONSENS. II[95]
ECCE[102]
GISSI 3[90]
HEART[103]
ISIS 4[91]
SAVE[7]
SMILE[99]
TRACE[62]
Droga
IECA
Ramipril
Ramipril
Captopril
Captopril
Enalapril
Captopril
Lisinopril
Ramipril
Captopril
Captopril
Zofenopril
Trandolap.
N°pac
100.000
2.006
603
298
13.634
6.090
208
6.405
352
58.050
2.331
1.156
1.749
Durac.
30 d
15 m
3a
3m
1m
6m
4s
6s
14 d
5s
42 m
1a
4a
RR%
7
27
36
NE
NE
NS
NE
11
NE
7
19
29
22
P
0,004
0,002
0,002
<0,05
NS
Susp.
NS
0,03
<0,05
0,02
0,019
0,018
0,001
por
esa causa.
significativo
Estudio
ACE IMIC[97]
AIRE[6]
AIREX[61]
CATS[100]
CCS-1[98]
prematuramente
En el estudio ISIS-4
[91]
se
reclutaron 58.050 pacientes con
sospecha de IAM asignados en
forma aleatorizada a captopril o
placebo
(aparte
recibieron
nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio
del
IAM,
efectos
para
sobre
mortalidad
evaluar
morbilidad
a
5
los
y
semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni los nitratos ni el magnesio cambiaron las cifras de mortalidad. La
disminución del riesgo de mortalidad del 7,19% a las 5 semanas implica una diferencia de 4,9 ± 2.2
menos muertes por cada 1000 pacientes tratados por un mes, pero este beneficio absoluto podría
ascender a 10 muertes menos en subgrupos con infarto previo o IC severa. El beneficio sobre
mortalidad se mantuvo a 12 meses (5,4 ± 2,8 casos menos por 1000 tratados en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un reducción de riesgo del 11%, usando lisinopril (5 mg per os) y trinitrato de
[96]
glicerilo en 18.895 pacientes , administrados dentro de las 24 horas del inicio del IAM
. También se
observó el efecto de lisinopril precoz en el IAM (dentro de las 24 hs) en pacientes con diabetes
401
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
mellitus, obteniéndose una marcada reducción de la mortalidad a 6 semanas (30% vs 5%) y a 6
[7,93]]
meses (20% vs 0%). Las evidencias que hemos destacado, juntamente con la del SAVE
[62]
TRACE
, la del
[37-40]
, y la del HOPE
, permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabético con un IAM.
El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative
Group)
[97]
pacientes, provenientes de los estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese
Cardiac Study-1)
[98]
. Los resultados permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA
deben ser instituidos de inmediato durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicación de
rutina; 2) Los beneficios se observan durante los primeros días del IAM, indicando que no son
consecuencia de acción favorable sobre la remodelación; 3) Los beneficios son mayores en los
subgrupos de mas alto riesgo. El riesgo y la contraindicación de los IECA es la hipotensión arterial
marcada, como puede verse en ancianos. En este meta-análisis se ha calculado una disminución de
la mortalidad para los primeros 30 días del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VIII se observa la
Reducción de Riesgo de muerte de estos estudios.
[99]
En el SMILE
(Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con
IAM recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observó una reducción de Riesgo
Relativo de la combinación de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al año fue menor
en el grupo zofenopril que en el control (Reducción de riesgo 29%, p=0,011). Hubo también reducción
de la incidencia de IC grave en pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de
reperfusión.
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes
[100]
. El estudio
investigó los efectos del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observó, a los 12
meses, una significativa menor incidencia de dilatación ventricular y progresión hacia IC, comparando
con placebo, sobre todo en pacientes con IAM de mediano tamaño. Hubo disminución de incidencia
de episodios isquémicos posinfarto.
El estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters)
[102]
estudió 208
pacientes con IAM, y se observó el desarrollo de IC (midiendo consumo de O2) en 4 semanas, en
tratados con captopril. Se observó una disminución significativa del riesgo de la combinación muerte
y/o IC de más del 10% (p = 0,03).
[7,93]
El SAVE
mostró como efectos del captopril reducción de la necesidad de hospitalización por
IC del 22%, y con respecto a mortalidad del 19% (resultados estadísticamente significativos).
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study)
[62,102]
se estudiaron 1.749 pacientes
sobrevivientes de IAM a los que se administró trandolapril (vs. placebo) desde los 3-7 días de iniciado
el cuadro. En el seguimiento a 4 años se vio que el tratamiento con trandolapril reduce las tasas de
muerte, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a IC severa.
402
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En el estudio HEART
[103]
(Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM
de cara anterior, usando precozmente ramipril (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto
sobre remodelado y recuperación de la Fr.Ey..
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)
[6,104]
investigó a 1.986 pacientes con IAM e IC,
quienes fueron asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al día, pasando a las 48 hs a
5 mg dos veces al día. Se hizo un seguimiento de 15 meses (mínimo de 6 meses), y el objetivo
primario fué la mortalidad por toda causa y el objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido
hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresión a IC severa/resistente, IAM o stroke). Se buscó
además un grupo en el que la mayoría había recibido un diurético o un vasodilatador alguna vez
antes del IAM. No se estudió Fr.Ey. En determinados casos la terapéutica comenzó a los 3-10 días
después del IAM.. Hubo una marcada reducción de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p =
0,002).
[61]
El estudio AIREX
fue una extensión del AIRE, y reclutó 603 pacientes provenientes del mismo.
Se los siguió por un mínimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo
muerte por toda causa en el 38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302
pacientes que recibieron ramipril, representando una RRR(Reducción Relativa de Riesgo) del 36%
(p=0,002) y una RAR (Reducción Absoluta de Riesgo) del 11,4%. Esos resultados indican que la
administración de ramipril a pacientes con IC después de infarto de miocardio proporciona un gran y
sostenido beneficio.
[106]
Foster, Johnson, Barilla y col.
encontraron en pacientes que habían padecido un IAM, y que
presentaron una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA mejora la función ventricular en el caso
de: 1) disminución de la relación entre masa y volumen de la cámara ventricular; 2) disminución de la
relación entre espesor de pared y volumen ventricular del miocardio no infartado; y 3) aumento del
estrés de pared de fin de sístole.
Estos hechos indican que ante el uso de IECA el VFD
significativamente incrementado no es balanceado por un aumento de masa ventricular o del espesor
de pared, señalando hipertrofia inadecuada; pero pese a lo señalado, la Fr.Ey mejoró
sustancialmente son el IECA. ¿Podrá ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio de
las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que deberán investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)
[106]
fue el primer
estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre la remodelación
ventricular, con un bloqueante beta-adrenérgico (carvedilol). Se reclutaron 572 pacientes, en su
mayoría de Clase funcional II (NYHA). La combinación de las drogas mencionadas produjo una
reducción del Indice del VFS de VI en 18 meses
de aproximadamente 6 ml/m² (P<0,002). La
mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que la combinación de un
bloqueante beta con un IECA es la mejor opción para la mayoría de los pacientes. (Los bloqueantes
beta adrenérgicos se estudian en el Cap.14)
Flather,
Yusuf,
Köber,
Pfeffer
y
[107]
col.
,
en
un
meta-análisis
de
los
estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el año 2.000, señalaron: “En pacientes con
403
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
disfunción ventricular izquierda después de IAM, hubo una disminución del 28% de las tasas
de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores de la
ECA. La Reducción Relativa de Riesgo implica la prevención de por lo menos un episodio en
70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se vieron en los
enfermos con más baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan fundamentalmente en
los infartos grandes, proclives a dilatación ventricular. Los resultados beneficiosos de los
IECA no se modificaron por la administración de aspirina. Se observó un efecto favorable
aditivo en el tratamiento cuando se usaron IECA en pacientes que estaban recibiendo beta
bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que el uso de los IECA después
de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de pacientes…”
[108]
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon
previo
y
disfunción
ventricular
izquierda
asintomática
, 196 hombres y 281 mujeres con IM
(Fr.Ey.
≤
40%)
fueron
seguidos
prospectivamente, observándose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su relación
con la medicación que mantenían. El 22% recibió solamente bloqueantes beta-adrenérgicos (BB), el
19% solamente IECA, el 28% BB más IECA, y el 31% ninguna de las dos drogas. Hubo una
reducción de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con sólo BB, del 17% con sólo
IECA y del 37% con el tratamiento de BB más IECA. Hubo una significativa reducción del desarrollo
de IC del 41% con solamente BB, del 32% con sólo IECA, y del 60% con la combinación BB con
IECA.
Efectos antiateroscleróticos de los IECA
Anticipándose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger
[109]
sugirieron en 1996 que los
IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formación de
trombo. A través de un meta-análisis que abarcó a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-
HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque mejoran
los síntomas sino también porque previenen la progresión de la disfunción ventricular,
reducen la mortalidad y probablemente estabilizan el proceso aterosclerótico.
Los "trials" HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no referidos
estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclerótico de los IECA.
El HOPE
[37,39,40,42,110]
, ha demostrado en forma concluyente que el ramipril reduce el riesgo de
muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Además: 1) disminuye la necesidad de
revascularización; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye la presencia de nefropatía
diabética; 4) disminuye los nuevos diagnósticos de diabetes. Los efectos favorables no serían
consecuencia de la acción hipotensora del ramipril, aunque se asemejan a los obtenibles con
hipotensores en pacientes hipertensos..
El MICRO-HOPE
[39]
ha sido un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la
evolución cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. En el se seleccionaron
3.577 pacientes mayores de 55 años de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular,
404
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
que recibieron hasta 10 mg diarios de ramipril y 400 UI/día de vitamina E, en un seguimiento a 4,5
años (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor en función de los evidentes beneficios de la
droga). El ramipril bajó el riesgo del punto final combinado (IM, stroke, muerte cardiovascular) en un
25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte cardiovascular en
37%(p=0,0001), revascularización en 17%; y nefropatía manifiesta en 24%(p=0.027). También se
redujo la tasa de aparición de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevención
de episodios cardiovasculares y nefropatía manifiesta, más allá de su efecto hipotensor, mostrando
propiedades protectoras vasculares y renales en diabéticos.
[41]
También hemos mencionado al SECURE
, subestudio del HOPE que muestra que el ramipril
[35]
previene la progresión de la ateroesclerosis carotídea
[111]
El estudio EUROPA
.
(EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease) reclutó 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises de Europa,
los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% había tenido un IM previo,
el 61% tenía evidencias angiográficas de enfermedad coronaria, el 55% había sido revascularizado.
No presentaron IC o disfunción ventricular. De esa población fueron asignados al azar 6.110 a
perindopril (8 mg una vez por día) y 6.108 a placebo.
El punto final primario combinado fue
mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con reanimación exitosa. El 12% de los
Angiotensinógeno
RENINA
Angiotensina I
Catepsina.
Quimasa.
CAGE
BRA
Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997
IECA
grupo
perindopril
alcanzaron
el
punto final primario en un 20%
ECA
menor que el grupo placebo (P =
Bradicinina
[9]
0.0003) .
Angiotensina II
[112]
Productos
Inactivos
RECEPTOR AT1
pacientes eran diabéticos. Los del
RECEPTOR AT2
RECEPTOR
BK II
En el PEACE
(Prevention of
Events with Angiotensin-Converting
ON
Enzyme
inhibition
trial)
se
investigaron 8.290 pacientes con
VASOCONSTRICCION
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL.
REPARACION TISULAR
VASODILATACION
DIURESIS/NATRIURESIS
ANTIANTI-REMODELACION
Figura 13-4. Formación de Ang II. Vias habituales y alternativas,
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%,
asignados al azar a trandolapril (4
mg/d) o placebo durante 5 años, con
control a doble-ciego; los pacientes
recibían tratamiento convencional con aspirina, hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenérgicos y
antagonistas cálcicos. El punto final primario fue mortalidad cardiovascular, IM no fatal o
revascularización. El seguimiento fue de 4,8 años (promedio). La hipótesis era que los pacientes con
enfermedad coronaria estable y función ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el agregado de IECA a la terapia moderna convencional. La incidencia del punto final
primario fue del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no
significativa). La conclusión final fue que no obtuvieron evidencias de que la añadidura de IECA
aporte ulteriores beneficios disminuyendo
muerte por causas cardiovasculares, o infarto de
miocardio, o revascularización
405
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Bloqueadores del Receptor de la Ang II ( BRA)
La angiotensina (Ver Capítulo 4) ejerce su acción a través de receptores específicos: el receptor
AT-1 y el receptor AT-2. Los AT-1 se encuentran en la corteza y médula de las suprarrenales, en el
[113-116]
cerebro, riñón, músculo liso vascular y corazón
; mientras que los receptores AT-2
se
encuentran en tejidos fetales y su número disminuye después del nacimiento, encontrándose en los
mismos órganos que los AT-1. .En la Tabla 13-IX se resumen los efectos protectores de los IECAs y
BRAs.
El receptor AT-1, de la familia de los
Tabla 13-IX. Efectos protectores de los IECA y
BRA[109].
GPCR (G Protein Coupled Receptor),
recibe a la Ang II, y por medio de la
1. Vasodilatadores
Reducción de la Presión arterial
Disminución de poscarga
2. Antiproliferativos
Disminución crecimiento celular
Reducción remodelado ventricular
Reducción remodelado vascular
Reducción crecimiento matriz extracelular
3. Antiadrenérgicos
4. Natriuréticos
5. Reducción de precarga (venodilatación)
6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA)
7. Activación de AT.2
Antagonismo de proliferación neointimal
Antagonismo de hipertrofia ventricular
proteína Gq activa la fosfolipasa Cβ quien
va
a
hidrolizar
fosfatidilinositol-difosfato
al
generando
inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol.
En el músculo liso vascular la hidrólisis
de la fosfolipasa C-γ se produce por
medio de tirosina. El IP3 provoca
2+
aumento de entrada de Ca
en la
célula, mecanismo que aumenta la
contractilidad.
En
la
rata
se
han
descripto dos isoformas del receptor
AT-1 : AT-1a y AT-1b , siendo la primera la predominante en el MLV , corazón y pulmón e hipotálamo .
El primer
Tabla 13-X. Actividades mediadas por AT.1 y
AT.2[117]
Receptor AT.1
Receptor AT.2
*Vasoconstricción
*Síntesis/liberación
aldosterona
*Reabsorción renal de Na+
*Crecimiento cardiaco
*Proliferación CMLV
*Facilitación
actividad
SNS
*Aumento actividad SNS
*Liberación vasopresina
*Disminución flujo renal
*Inhibición renina
*Estimula apoptosis
*Antiproliferativo
*Diferenciación, desarrollo
embriológico
*Crec. células endoteliales
*Vasodilatación
antagonista
del receptor
AT-1
descubierto fue el losartán, molécula no
peptídica. Actualmente se conocen además, el
valsartán, el irbesartán, el telmisartán, el
eprosartan,
el
candesartán
cilexetil
y
el
olmesartan medoxomil, mas algunos otros aún
sin nombre químico, en Fase I o II de
investigación
Estos inhibidores del receptor AT-1 o
antagonistas del receptor de Ang II han sido
introducidos en la práctica como hipotensores,
siendo más reciente su uso en el tratamiento de la IC. Actualmente se los denomina en inglés ARB
(Angiotensin Receptor Blocker), o ARA (Angiotensin Receptor Antagonist), y en nuestra exposición
los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina) . Comparten con los IECA efectos
protectores cardíacos (Tabla 13-X) como lo señalan Huber y col.
[115]
.
406
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Los IECA producen acumulación de BK, la cual estimula la producción de NO y de PGI2, que es
responsable de la tos y del edema angioneurótico. Al disminuirse la transformación de Ang I en Ang
II, desaparece la retroalimentación negativa de la Ang II sobre la renina, con lo cual hay mayor
producción de Ang II que vuelve a niveles normales. Cuando se utiliza a los BRA se produce aumento
de Ang II, por lo que se ha pensado que ese exceso podría activar a los receptores AT.2. Es decir
que tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Tabla 13-X,
tomada de Johnston y Risvanis
Dickstein, Chang y col.
[117]
[116]
.
han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado
clínico y el desempeño de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron
diferencias significativas en la capacidad para ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos),
estado clínico (índice disnea-fatiga) y activación neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,
PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y
tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
Pese a una misma reducción de la presión arterial, los IECA producen mayor reducción de PAI-1
[118]
que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina
.
Los BRA producen estimulación del receptor AT2, que puede ser menos beneficiosa que lo que ha
sido propuesto, dado que en algunas circunstancias puede ser perjudicial, al promover crecimiento,
fibrosis e hipertrofia, y producir efectos proinflamatorios y aterogénicos
[119,120]
. En ratones
transgénicos la sobreexpresión crónica de AT2 es causa de disminución de la contractilidad miocítica,
dependiente tanto de calcio y del pH como en respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresión
de AT2 se asocia con mayor hipertrofia cardiaca, y se ha demostrado un papel crítico del mismo en el
desarrollo de miocardiopatía dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la
MMP-1 consecutiva a estimulación del receptor AT2, y a apoptosis celular en la placa. Es también
probable que exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activación del receptor AT4, por parte
de los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi la producción de PGI2. En
el estudio VALUE ( Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) se encontró que el
valsartan se asocia con un aumento significativo (15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con
amlodipina, en pacientes hipertensos de alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se
asoció con un significativo incremento del 52% de IM comparado con placebo.
[121]
En el Losartan Pilot Exercise Study
se observó buena tolerancia al losartan y efectos
similares - en relación a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril. Tanto el losartán como
el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxígeno y la tolerancia al ejercicio en los
[122,123]
pacientes con IC; además actúan sinérgicamente
En el estudio ELITE I
[124,125]
.
(Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontró que el losartán fue
superior a captopril en relación a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internación
por IC; y c) internación por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios,
siendo que el punto final primario estipulado era la tolerancia a las drogas investigadas. En ese
407
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
estudio apareció inesperadamente en el análisis estadístico una marcada menor mortalidad con
[122]
losartán comparado con captopril
, resultado que fue comunicado pese a que la mortalidad no
había sido designada como punto final en el diseño del estudio. Este resultado tuvo amplia
repercusión, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos. Pero dado
que por diseño el ELITE I no investigaba mortalidad, aunque en sus resultados aparecían
[126]
modificaciones sustanciales de la misma, motivó la realización del ELITE II
, probablemente con la
idea de evaluar con estrictez estadística los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con
IC, clase funcional II-IV, mayores de 60 años, y Fr.Ey. ≤ 40%, que fueron randomizados a captopril o
losartán. El seguimiento promedio fue 555 días. No se observaron diferencias significativas en
mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4% captopril, mortalidad anual promedio) o MS o
paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo losartán
tuvieron significativos menores efectos secundarios.
Según Di Bona el losartán mejora la regulación barorrefleja cardíaca de la actividad simpática
[127]
renal en pacientes con IC, con aumentada capacidad de excreción de cargas de sodio y agua
.
Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la producción de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
producción que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente teóricamente
se obtendrían efectos aditivos con beneficios significativos de la geometría ventricular y de la función,
[128]
y además modulación de la actividad neurohormonal
.
De allí la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresión
[129-131]
mas completa del SRA
[130]
. Krombach y col.
han combinado un BRA, el valsartán, con un IECA,
el benazaprilat, en un modelo de IC experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados
indican que en la IC en desarrollo la combinación de esas drogas disminuye la resistencia periférica y
mejora la distribución de flujo regional , en mayor grado que cada droga separadamente. Las drogas
combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC (experimentalmente). El mismo grupo
[131]
de investigadores, cuya cabeza es Spinale
, usando el mismo modelo experimental, han estudiado
si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activación del
receptor AT-1, y si la combinación de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el
síndrome. El marcapaseo crónico a frecuencia rápida provoca dilatación ventricular izquierda y falla
de bomba. El BRA no atenúa el grado de dilatación, y no mejora la fracción de acortamiento y el
volumen sistólico. Pero combinando el valsartán con el IECA se logra reducción de la dilatación
ventricular y mejoría de la función cardíaca (mejor fracción de acortamiento y mejor volumen
sistólico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como también la presión pulmonar. Se observa
disminución de la frecuencia cardíaca probablemente por reducción del tono simpático. Con respecto
a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reducción de sus niveles, pero no pasa lo mismo
con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre la endotelina que se muestra elevada en este tipo de IC, pero sí si son
administradas conjuntamente. La combinación de las drogas también produce efectos favorables de
408
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
descenso de la aldosterona.
[131]
Spinale y col.
demostraron, en el modelo mencionado, que el
bloqueo combinado con IECA y BRA normaliza la duración del potencial de acción miocítico y
produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del músculo cardíaco. Los BRA no reducen o
impiden la dilatación ventricular, mientras que los IECA atenúan la dilatación significativamente.
Significa que el valsartan o interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo hace el IECA.
La conclusión final es que el valsartan no confiere efectos protectores similares a los de benazaprilat
con respecto a función y geometría ventriculares, pero que la combinación de ellos aporta
importantes
beneficios adicionales
[132]
.
Nuevos estudios de este grupo de investigadores
[133]
,
demostraron que una baja dosis de BRA reduce las resistencias vascular sistémica, pulmonar y
coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la administración de dosis tanto bajas como
altas de valsartán provoca reducción de la resistencia coronaria. La dosis alta de valsartán durante
ejercicio causa reducción del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular esquelético, e incrementa los
niveles plasmáticos de endotelína-1. Esto significa que la actividad elevada de los receptores AT-1 se
presenta tanto en reposo como en ejercicio. La mejoría del flujo miocárdico indica que éste está
reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia
relativa provocada por marcapaseo influye lógicamente sobre el desempeño del ventrículo. Serían
entonces los receptores AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de
resistencia coronaria. Se ha investigado con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto
hemodinámico de la disminución de presión de perfusión sobre la circulación coronaria. El valsartán
(baja o alta dosis) no modificó el flujo renal o de músculos esqueléticos durante ejercicio.
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo, se ha observado
incremento importante de los niveles plasmáticos de endotelína, que se correlaciona con el grado de
aumento de la resistencia vascular pulmonar
El RESOLVD
[137]
[133-136]
.
(The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot
Study) fue un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: como BRA al candesartan cilexetil;
y al IECA enalapril; más un bloqueante beta-adrenérgico, el metoprolol. Los objetivos primarios del
Estadio I fueron determinar la eficacia (a través de la prueba de caminata de 6 minutos) la inocuidad
del candesartan, por separado, o en combinación con enalapril, versus enalapril como única droga.
Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las combinaciones mencionadas sobre las
neurohormonas, la función ventricular, los síntomas y la calidad de vida. En el Estadio II -con los
mismos objetivos - se observó el efecto de añadir metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones.
Los pacientes reclutados fueron sintomáticos de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podían
recorrer una distancia de caminata en 6 minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I no
mostraron diferencias entre los grupos con una droga, con respecto a capacidad para ejercicio,
deterioro sintomatológico o calidad de vida; sin embargo el tratamiento combinado logró niveles más
bajos de aldosterona, mayor reducción de la presión arterial, mejoría de la Fr.Ey., disminución de la
dilatación cardíaca, y mayor reducción de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por
separado. No hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o
409
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
internaciones. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6 meses buena
tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA
o los puntajes de calidad de vida. Si se vio un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevención de la
[137]
dilatación cardíaca con metoprolol
. El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de
completarse debido a preocupaciones de su Comité de Seguridad Externa y Eficacia acerca del
[138,139]
aumento de mortalidad y morbilidad con la monoterapia con candesartán
principales fueron la ausencia de apreciables diferencias
. Los hallazgos
entre los tratamientos con respecto a
desempeño de ejercicio, clase funcional (NYHA) o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor número
de eventos en el grupo de candesartán o en el candesartán combinado con enalapril, que en el grupo
de
Tabla 13-XI. Estudio OPTIMAAL, resultados
Punto final
Losartan
Captopril
RR
(95%
(%)
(%)
CI)
Muerte
18.2
16.4
1.13 (0.99-
Muerte/IA
27.2
25.2
p
M
0.069
15.3
13.3
1.17 (1.01-
0.032
5.1
4.8
1.07%
La
combinación de candesartán y enalapril previno
observaron cuando se usaron aisladamente
vieron menores niveles de aldosterona y de
Péptido
(PNMC)
1.34)
ACV
monoterapia.
cada droga. También con la combinación se
0.085
1.22)
Muerte cv
como
los incrementos de volumen ventricular que se
1.28)
1.10 (0.99-
enalapril
0.587
(0.84-1.36)
Piloto
Natriurético
[140]
Miocárdico
Cerebral
. Los Investigadores del Estudio
RESOLVD
señalaron,
conclusiones de su estudio
en
las
[141]
: Candesartán es
tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomática. La combinación de
candesartán y enalapril parece ser más beneficiosa para prevenir la dilatación ventricular y suprimir la
activación neurohormonal que cada droga por separado.
Un estudio que despertó grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)
[142]
,
cuyos resultados se publicaron en el año 2002. En el Val-HeFT se asignó al azar valsartan (160 mg 2
veces diarias) o placebo, doble-ciego, a 5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 años,
de clase funcional de la NYHA II-IV, que estaban clínicamente estables y que estaban recibiendo un
tratamiento que incluía IECA (93%), diuréticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenérgicos
(36%) por al menos dos semanas. Los pacientes debían tener una Fr.Ey. <40% y un índice Diámetro
Diastólico de VI/superficie corporal >2,9 cm/m². Valsartan redujo significativamente mortalidad y
morbilidad y mejoró signos y síntomas cuando fue añadido al tratamiento convencional. Pero hubo
una observación de un efecto adverso afectando la supervivencia en el subgrupo que recibía
valsartán, IECA y bloqueante beta adrenérgico, creando preocupación acerca de la inseguridad de
esta combinación.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no habían sido tratados o
no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la morbimortalidad
en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en el grupo valsartan
demostrando ser un tratamiento efectivo en los
[143]
pacientes intolerantes a los IECA
. En el
OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)
[144,145]
se evaluó si el losartan (50 mg/día) fue superior o no inferior al captopril (150 mg/día) en una
410
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
población de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue multicéntrico, a doble
ciego, controlado por captopril. La población inicialmente se calculó en 5.000 pero alcanzó a 5.477
pacientes, mayores de 49 años de edad, con aparición de IC durante la fase aguda del IAM o con un
nuevo infarto con elevación del ST anterior o reinfarto. Se excluyeron los
tratados con un IECA o un
Tabla 13-XII. CHARM Alternativo (alternative)
Punto final
Valor
BRA.
de P
seguidos hasta que ocurrieron
0,70 (0,60-0,81)
<0,0001
937
24,8
0,80 (0,66-0,96)
0,02
28,2
0,61 (0,51-0,73)
<0,0001
Droga %
P’bo %
p.1.013
p.1.015
33,0
40
Muerte cv
21,6
Internación por IC
20,4
Muerte cv/
HR
Internación por IC
Los
pacientes
muertes.
El
fueron
punto
final
primario fue mortalidad (por toda
causa).
Los
secundario
y
puntos
finales
terciario
fueron
Tabla 13-XIII. CHARM. IC c F:Sistólica preservada(Preserved)
muerte súbita (MS) (o reanimación
Punto final
luego de MS) y reinfarto (fatal o
Muerte cv/
Droga %
P’bo %
HR
Valor
p.1.514
p.1.509
22
24,3
0,86 (0,74-1,00)
<0,051
11,2
11,3
0,95 (0,76-1,16)
0,635
18,3
18,3
0,84 (0,70-1,00)
0,047
de P
Internación por IC
Muerte cv
Internación
por
durante el cual hubo 946 muertes,
763 reinfartos, 272 ACV y 3.580
hospitalizaciones por toda causa.
El
IC
Punto final
Muerte cv/
Droga %
P’bo %
p.1.276
p.1.272
37,9
42,3
23,7
24,2
HR
Valor
por
no se pudo demostrar que losartan
igual
<0,01
captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha
27,3
0,83 (0,71-0,97)
0,021
o
mejor
que
el
28
0,83 (0,71-0,97)
0,018
aducido que las dosis usadas de
losartan
fueron
excesivamente
bajas. Tabla 13-XI
En
Droga %
P’bo %
p. 3.803
p. 3.796
23,3
30,2
el
estudio
VALIANT
(Valsartan, Captopril or Both in
Hazard Ratio
Valor de p
24,9
0,90 (0,82-0,99)
0,032
34,5
0,82 (0,75-0,88)
<0,0001
causa
Muerte CV +
ligera
0,85 (0,75-0,95)
Tabla 13-XV. CHARM. unidas las tres ramas
Mortalidad por toda
una
fuese
IC
Punto final
mostró
de P
Internación por IC
Muerte cv
estudio
tendencia a favor del captopril, y
Tabla 13-XIV. CHARM Añadiendo BRA (Added)
Internación
no). El seguimiento duró 2,7 años,
Acute
Myocardial
Complicated By Heart Failure, Left
Ventricular
both)
Internación por IC
Infarction
[146]
Dysfunction,
or
, a pacientes que dentro
Muerte CV
18,2
20,3
0,87 (0,76-0,96)
0,006
de los últimos 10 días habían
Internación por IC
19,9
24,2
0,77(0,70-0,84)
<0,0001
padecido
un
IAM
y
recibían
tratamiento convencional, se los asignó al azar a tratamiento adicional con valsartan (4.909
pacientes); valsartan más captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue
muerte por cualquier causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en
el grupo valsartan, 941 pacientes en el grupo valsartan más captopril y 958 pacientes en el grupo
captopril. No hubieron diferencias estadísticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo
mayor frecuencia de eventos adversos. La conclusión fue que el valsartan es tan efectivo como el
411
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
captopril en pacientes de alto riesgo después de haber padecido un iAM. La combinación de valsartan
con captopril aumenta el número de efectos adversos sin mejorar la supervivencia
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart FailureAssessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)
[147,148]
fue
programado para investigar la utilidad clínica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio espectro
de pacientes con IC. El ensayo incluyó disfunción sistólica o función sistólica conservada. Se dividió
en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con disfunción
ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm añadido (added) en pacientes
con DVI (Tablas 13-XII, 13-XIII, 13-IV y 13-XV) que estaban recibiendo IECA y a los que se les
añadió candesartan; y 3) El CHARM preservada (preserved), en pacientes con función sistólica
preservada (Fr.Ey- >40%). El punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internación
por IC. Ver resultados de las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-XII.
El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)
[149]
fue diseñado como un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres
brazos de tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10
mg, respectivamente). Se constató que el telmisartán no es inferior al ramipril con respecto a los
puntos finales de muerte por causas cardiovasculares, IM, ACV, u hospitalización por IC y a los
puntos finales del estudio HOPE (muerte por enfermedades cardiovasculares, IM o ACV). Las
similaridades en los grupos telmisartán y ramipril con respecto a las proporciones de pacientes que
tuvieron IC, que fueron a revascularización, o tuvieron disfunción renal y las altas de adherencia a
ambos regímenes de drogas proveyeron mayor seguridad para establecer la no inferioridad del
telmisartan. Telmisartan tuvo significativos menos episodios de tos y de angioedema que el ramipril,
pero esos efectos fueron parcialmente contrarrestados por una mayor tasa de síntomas de
hipotensión arterial (aunque no síncope): Los menores niveles de Presión Arterial con telmisartan no
implicaron beneficios. Además se evaluó si la combinación de ambas drogas era superior en sus
efectos beneficiosos a los de ramipril: hubo una disminución de la presión arterial sistólica de 2-3
mms de Hg en el grupo combinación que sin embargo no se acompañó de beneficio alguno en el
punto final primario; la combinación de drogas aumentó significativamente el riesgo de hipotensión,
síncope, disfunción renal e hiperpotasemia, con tendencia a mayor riesgo de disfunción renal que
requiere diálisis.
El TRASCEND
[150]
(Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) ha comparado tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleran los IECA (5.000 pacientes).La droga no redujo
la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo. Con respecta la
repercusión renal de telmisartan comparado con placebo hubo una significativa interacción con la
evolución de alteraciones renales.
Los BRA en diabetes y en las nefropatías
412
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patología que se asocia y
complica la enfermedad aterosclerótica coronaria , la HTA, y el funcionalism renal y es causa de
miocardiopatía, o sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones
que la mitiguen o la prevengan, tendrán efecto favorable preventivo o terapéutico en la IC. Las
nefropatías, de origen diabético o por otras etiologías, deben ser consideradas como asociaciones
perjudiciales importantes en la discusión sobre tratamiento de la IC. Brenner y col, en representación
del ensayo RENAAL
[151]
(Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del losartán sobre la evolución de 1.513
pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatías, comparando con placebo. El seguimiento
fue de 3.4 años (el estudio fue suspendido prematuramente). El punto final primario fue la
combinación de que el paciente duplique el nivel de creatinina inicial, presente enfermedad renal
terminal o muerte. El punto final secundario incluyó una combinación de morbilidad y mortalidad por
causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de progresión de la enfermedad renal. 327 pacientes del
grupo losartan alcanzaron el punto final primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359.
Es decir que losartán redujo la incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reducción
de la duplicación del nivel de creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del
28% (p=0,002), pero no tuvo efectos sobre mortalidad. La morbilidad y mortalidad fue similar en
ambos grupos, y la proteinuria disminuyó en un 35% en el grupo losartan.
El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)
[152]
comparó los efectos de
amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresión de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094
pacientes afro-americanos, demostró que la progresión de insuficiencia renal fue menor con ramipril,
droga que produjo además disminución de la proteinuria.
En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)
[153]
se evaluaron los
efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excreción urinaria de albúmina en 332 pacientes con
diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,
independientemente de los efectos de las drogas sonre la presión arterial.
[154]
Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.
encontraron que la
droga aumenta la supervivencia (placebo 27%, irbesartán en alta dosis 82%). También observaron
disminución de excreción urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y normaliza dP/dt e
Indice Cardíaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando acción sobre remodelamiento..
En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus
Atenolol)
[155]
, se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministró al azar, irbesartan (150 mg/día)
versus atenolol (50 mg/día), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos drogas hubo de
ser más efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, según las determinaciones
ecocardiográficas. Se observó mayor reducción en el grupo irbesartan (p=0.024). En una
comunicación posterior del mismo grupo de investigadores
[156]
se señaló que irbesartán reduce la
dispersión del QT, independientemente de la reducción de masa ventricular, indicando un efecto
antiarrítmico de importancia. El atenolol no mostró efecto sobre la dispersión del QT.
413
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En el IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group)
[157]
, se
probó el efecto del irbesartán en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 e HTA con tasas
normales de filtración glomerular pero con microalbuminuria como indicio de afectación renal. El
irbesartán tuvo menores niveles de albuminuria comparándolo con placebo, indicando protección del
riñón, implicando preservación de la tasa de filtración glomerular a lo largo del tiempo. No se
encontraron diferencias en morbilidad y mortalidad cardiovascular, que fueron punto final secundario.
El irbesartán demostró ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el ensayo
IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)
[158]
.
Lewis y col., en el IDNT (Irbesartan Diabetic
Nephopathy Trial)
[159]
, compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina
y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre
la
evolución
de
la
nefropatía
en
diabéticos Tipo 2. Se compararon los grupos
de acuerdo al punto final combinado de
duplicar la concentración plasmática inicial de
creatinina, el desarrollo de enfermedad renal
Figura 13-5. Estudio IDNT. Efectos sobre punto final.
terminal, y la muerte por toda causa. En el
seguimiento a dos años el riesgo con irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20%
menor que en el grupo placebo (p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el
riesgo de alcanzar aisladamente la duplicación de creatinina fue menor en un 33% comparado con
placebo y en un 37% menos comparado con amlodipina. Figura 13-5
Un estudio de gran trascendencia ha sido el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint
reduction)
[160-162]
. Si bien este estudio se realizó en hipertensos, es muy lógico analizarlo aquí, por la
gran significación de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las
etiologías predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es – justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble ciego,
randomizado,
controlado,
en
más
de
9.193
pacientes
con
HTA
esencial
con
signos
electrocardiográficos de HV izquierda, de los cuales 4.605 recibieron 100 mg/día de losartan y 4.588
100 mg/día de atenolol; a los cuales se podía añadir diuréticos u otros hipotensores (con excepción
de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran necesarios para normalizar la presión
arterial. La duración del ensayo se estableció de por lo menos 4 años, y hasta que 1.040 pacientes
tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV). Después de un seguimiento de 4,8 años (media) no
hubo diferencias en el control de la presión arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reducción
de riesgo (RR) con losartan en el punto final primario de mortalidad cardiovascular, ACV fatal y no
fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El riesgo de mortalidad cardiovascular descendió un 11,4% con
losartan (p=0,21, no significativo). El riesgo de IM aumentó en un 7,3% (p=0,49, no significativo).
Hubo una significativa reducción de stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). También fue
significativa la reducción en un 25% de la aparición de diabetes (p<0,001).
414
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Tabla 13-XIV. Resultados del estudio LIFE
Punto final
Losartann
(%)
Punto final
primario
(mortalidad CV,
ACV, IAM)
Mortalidad cv
ACV
IAM
Mortalidad total
Intern. por
angina
Intern. por IC
Revascularizaci
ón
Frec.%
Atenololn
(%)
Frec.%
H.R.(95% CI)
Valor de
P
508
(11%)
23.8
588
(13%)
27.9
0.87 (0.77-0.98)
0.021
204 (4%)
232 (5%)
198 (4%)
383 (8%)
160 (3%)
9.2
10.8
9.2
17.3
7.4
234 (5%)
309 (7%)
188 (4%)
431 (9%)
141 (3%)
10.6
14.5
8.7
19.6
6.6
0.89 (0.73-1.07)
0.75 (0.63-0.89)
1.07 (0.88-1.31)
0.90 (0.78-1.03)
1.16 (0.92-1.45)
0.206
0.001
0.491
0.128
0.212
153 (3%)
261 (6%)
7.1
12.2
161 (4%)
284 (6%)
7.5
13.3
0.97 (0.78-1.21)
0.94 (0.79-1.11)
0.765
0.441
El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el
acortamiento de la pared media ventricular con un pequeño cambio en la función de cámara de VI y
[160]
aumento significativo del VS. En el estudio LIFE
se observó que los cambios en el desempeño
sistólico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared y presión
arterial y directamente con cambios en el VS. 2. Tabla 13-XIII. Además se demostró que en los
hipertensos existe disminución de la función mecánica sistólica de la pared media de VI cuando hay
hipertrofia ventricular, de importante papel en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia
mejora la función contráctil de la pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparición de
[161]
IC
en hipertensos.
En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logró
una reducción del 24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reducción del 39% de la
mortalidad total (p=0,002).
[162]
Massie
compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y señala que en este último el IECA
ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino también
cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, y la IC en un 23%, y diabetes de novo en un
34%. Pero hace notar que en el HOPE más pacientes tenían enfermedades vasculares manifiestas,
diabetes, y nuevos eventos en su evolución, y además la droga ramipril se comparó con placebo,
mientras que el LIFE se comparó con un bloqueante beta-adrenérgico. Los resultados del HOPE son
muy parecidos a los del subgrupo diabético del LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar
tanto un IECA como un BRA como tratamiento de hipertensos añosos, tengan o no diabetes. En
hipertensos no diabéticos y en normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA
de acuerdo a mayor número de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA
son una buena opción cuando no se tolera a los primeros.
415
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulación del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocárdicos. Las
alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatología de la HTA, de la IC y de la insuficiencia renal, y
estas
ESTRÉS
OXIDATIVO
alteraciones
pueden
ser
modificadas por medio de los IECA y
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
ACTIVACIÓN MÚSCULO LISO
los BRA.
[163]
Un importante aporte de Dzau
ON ↓ - ↑ Mediadores locales - ↑ ECA y Ang II
señala la intervención de la Ang II en
la fisiopatología de la aterotrombosis:
PAI-1
VCAM/ICAM
ET-1Agreg.plaquet.
Citoquinas
Catecolaminas
FT
Proteolisis
Inflamación
Fact.crecimiento
Citoquinas
Matriz
Rupt.placa
Lesión vascular
Remodelado
propone un modelo fisiopatológico
que muestra como la ECA y la Ang II
están aumentadas en las lesiones
Vasoconstricción
Trombosis
Inflamación
Figura 13-6. Tomada de Yusuf, modificada[141]. Ver Texto.
ateroscleróticas,
probablemente
a
consecuencia de estrés oxidativo
(éste vinculado a factores de riesgo
como la presión arterial elevada, la diabetes, la LDL y el tabaquismo). La Ang II estimulará a distintos
receptores que llevarán a la producción de mediadores, quienes son la causa de vasoconstricción,
trombosis, inflamación, ruptura de placa y formación de lesión vascular. Ver Figura 13-6.
Inhibidores de la renina
En experiencias anteriores con un inhhibidor de la renina, el enalkiren (uso intravenoso), se
obtuvieron resultados favorables a corto plazo de mejoramiento del índice cardiaco, resistencia
vascular periférica y pulmonar, y presión de llenado ventricular. Actualmente ha sido estudiado el
aliskiren, de administración oral y de larga duración de acción, en dosis de 40 a 640 mg/día,
comparándolo con el enalapril (20 mg/día) y el losartan (100 mg/día), sin que se observen diferencias
con los efectos favorables obtenibles con estas drogas. La droga tiene una vida media plasmática de
23,7 hs (20-45 hs) que permite una sola dosis diaria. Tiene limitada biodisponibilidad oral (2,7%)
[165]
.
En el estudio ALOFT (Investigators.Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With
Symptomatic Heart Failure)
[166]
estudiaron los efectos de añadir 150 mg de aliskiren al tratamiento
con IECA y bloqueantes beta-adrenérgicos de pacientes hipertensos con IC crónica sintomática clase
II-IV (durante por lo menos un mes), adultos, y con niveles de BNP > 100 pg/ml. Dentro de los
criterios de inclusión no se incluyó a la Fr.Ey.
La droga fue bien tolerada y tuvo efectos
neurohumorales favorables, al reducir la concentración plasmática del BNP (disminuyó 61 pg/ml de
un basal de 301 pg/ml), siendo ese descenso mayor que el obtenible con BRAs, o con hidralazina
más dinitrato de isosorbide.
416
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Antagonistas de la aldosterona
La participación del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la fisiopatología de la IC es de
gran trascendencia, como hemos visto hasta aquí. La aldosterona, cuya secreción estimula la Ang II,
interviene en el metabolismo hidroelectrolítico, y su exceso genera retención de sodio y agua y
excreción de potasio. Pero además – y como muy importante – se asocia con fibrosis perivascular e
intersticial, la cual contribuye a la remodelación y rigidez de cámara ventricular observable en la
disfunción diastólica. Puede participar en la génesis de las arritmias al inhibir la recaptación de N-A y
aumentar la actividad simpática. (Ver Capítulo
Los efectos de la aldosterona son independientes de los niveles de presión arterial y de potasio. El
aumento de aldosterona estimula la agregación plaquetaria y se asocia con disfunción endotelial,
inflamación microvascular y rigidez arterial. También produce la expresión de métalo-proteinasas de
la matriz extracelular al activar el receptor mineralocorticoide y la protein-kinasa C. Además
incrementa la expresión de la NADPH oxidasa en el endotelio y en los miocitos
[167]
, y por ese medio la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además induce vasculitis en el cerebro, riñón y
corazón, principalmente. En el hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa
preponderantemente muerte por
ACV más que muerte cardiaca.
INSUFICIENCIA CARDIACA
Experimentalmente se ve en la
Angiotensinógeno
rata
Renina
Angiotensina I
ECA
Angiotensina II
IECA reduce
niveles Ang II
ACTH
hipertensa
propensa
(SHRSP)
que
hay
a
ACV
niveles
K+ ↑
plasmáticos elevados de renina y
Na+ ↓
aldosterona, y que su muerte se
ALDOSTERONA
Otros
espontáneamente
produce a los 13 o 18 semanas
HVI, fibrosis
miocárdica
Retención
líquidos, edema
K+, Mg++ ↓
Na+
↑
Morbilidad
Mortalidad
de edad a consecuencia de ACV.
Cuando
tratados
estos
animales
con
son
eplerenone
(antagonista de la aldosterona),
Figura 13-7- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan
su producción.
6 de 7 sobreviven 18 semanas.
Los
no
tratados
presentan
importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado engrosamiento de paredes
vasculares y evidencias de daños titulares, estando todas estas alteraciones ausentes en las ratas
con tratatamiento
Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC la mortalidad aún
permanece alta. Una causa podría ser el "escape de la aldosterona" que consiste en que cuando se
administran Los IECAs o los BRAs los niveles de aldosterona disminuyen inicialmente, pero luego –
en cierto número de pacientes - de uno a tres meses después, dichos niveles aumentan, a pesar de
417
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
que los niveles de presión arterial y de angiotensina se mantengan disminuidos, con los
consiguientes efectos de retención de sodio, pérdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis
miocárdica, entre otros Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de inhibición de la aldosterona,
por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que teóricamente inhibiría la liberación de aldosterona
-pueda ocasionar el llamado “escape de la aldosterona” por la existencia de vías alternativas de
producción de la misma,
. El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por
retroalimentación positiva sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la producción endotelial
de NO
[168]
.
Abundando, tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la producción de
aldosterona, pero a su vez provocan hiperkalemia, y esta estimula la producción de aldosterona.
El tratamiento antialdosterona previene la fibrosis miocárdica en el remodelado ventricular
[169-174]
,y
evita o amengua la fibrosis aórtica. Las guías clínicas internacionales recomiendan el uso de los
antagonistas de la aldosterona en pacientes con IC crónica con Fr.Ey ≤ 35% de clase funcional
(NYHA) III (y casos de clase IV previa), añadidos a los regímenes que incluyen bloqueantes betaadrenérgicos, más IECAs o BRAs
El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
[174]
, publicado en 1999, investigó la
mortalidad por toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. ≤ 35% que venían siendo
tratados con IECA, diurético de asa, y en su mayoría con digoxina. 822 pacientes fueron
aleatorizados a recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos
continuaron con el tratamiento original. El estudio se interrumpió tempranamente después de un
seguimiento de 24 meses dado que un análisis demostró la eficacia de la espironolactona. Hubo 386
muertes en el grupo placebo y 284 en el grupo espironolactona (Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC
95% 0,60 a 0,82; p<0,001). Esta reducción del 30% del riesgo de muerte se atribuyó a disminución de
la progresión de la IC y de MS por causas cardiacas. La frecuencia de internaciones por IC fue un
35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga tuvieron una significativa mejoría
de los síntomas de IC, evaluada por clase funcional [p<0,001]). Se observó a dolorosa en el 10% de
los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenérgicos. La presentación de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
después de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusión en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y una potasemia >5
mmol/lt. Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las señaladas
en los trials, siendo las principales la insuficiencia renal (IR) y la hiperkalemia. En 377 pacientes
[175]
tratados por BokZurt
el 24% desarrolló hiperkalemia y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6
mEq/lt). El 31% desarrolló hiponatremia y el 25% presentó IR. Sólo el 2% presentó ginecomastia. El
7% presentó hipotensión arterial Los AINE complican el uso de la espironolactona..
La eplerenona es otro antagonista de la aldosterona. Potencia los efectos del enalapril sobre
reducción de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento óptimo
418
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
de la neuropatía diabética deba incluir una combinación de drogas que corten completamente las
[172-174]
acciones del SRA
.
El estudio EPHESUS (Eplerenone Heart
Failure Efficacy end Survival Study)(
[179]
en más
de 6.600 pacientes con IAM con disfunción
ventricular
sintomáticos,
izquierda
mostró
(Fr.Ey.
que
la
=<40%),
eplerenona
administrada en una dosis de hasta 50 mg/día
(media 42 mg) iniciada entre los días 3 y 14
después del IAM (promedio 7,3 días) y añadida
Figura 13-8. Estudio Epheusus, efectos sobre mortalidad
por toda causa, mortalidad CV + internación, y
mortalidad cardiovascular
a
tratamiento
estándar
que
podía
incluir
reperfusión, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes
beta-adrenérgicos,
logró
una
redución del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17% de mortalidad cardiovascular (p=0,005),
debida ésta a un 21% de reducción de muerte súbita (p=0,03).. Hubo además reducción del 13%
(p=0,002)
en
los
puntos
secundarios
combinados
mortalidad
cardiovascular/internación
cardiovascular (incluyendo internación por stroke no fatal, IM no fatal, IC y arritmias ventriculares. La
reducción de la internación cardiovascular se atribuye a una reducción del 15% (p=0,03) de la
internación por IC y a una reducción del 23% (p=0,002) de episodios de internación. También hubo
una reducción del 8% (p=0,02) en la relación entre mortalidad total y totalidad de internaciones.
En el EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure)
[180]
se testeó la hipótesis que cuando se añade eplerenone al tratamiento basado en la
evidencia, se produce mejoría de la evolución en pacientes con IC sistólic y leve sintomatología. Es
un estudio multicéntrico, randomizado (25 mg/d versus placebo, dosis doble al mes si no eventos
adversos), a doble-ciego, en 2.737 pacientes, realizado en Europa, con un punto final de muerte
cardiovascular o internación por IC. El estudio se interrumpió prematuramente por haberse observado
una reducción del 37% del punto final (punto final en 18% pacientes con eplerenone y 26% en
pacientes con placebo, en 21 meses de seguimiento). También disminución del 24% de la mortalidad
por toda causa y 24 % mortalidad cardiovascular, ambos resultados significativos estadísticamente.
El estudio REMODEL (Reversal of Cardiac Remodeling with Eplerenone)
[181]
reclutó 216 pacientes
con IC estable, Fr.Ey ≤ 35%, clase funcional II-III, para un estudio randomizado, a doble-ciego y no
encontró diferencias en cambios en los volúmenes ventriculares, o calidad de vida, a los 9 mesed de
tratamiento, pero hubo significativa reducción el balance del marcador procolágeno tipo I terminal
amino y de BNP en el grupo eplerenone (versus placebo). No hubo cambios en sintomatología o
calidad de vida. La conclusión es que la droga produjo modesto beneficio en una población que venía
siendo bien tratada.
El AREA IN-CHF (Antiremodeling Effect of Aldosterone Receptors Blockade with Canrenone in
Mild Chronic Heart Failure)
[182]
, se realizó en una cohorte de 382 pacientes, en pacientes con IC grado
419
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
funcional II, siendo el estudio randomzado, realizado doble ciego y controlado por placebo,.
Canrerone reducción similar de VFD que placebo, pero ligera mejoría de la Fr.Ey.
En otro estudio en una población de 183 pacientes, clase I ó II de IC, que fueron randomizados a
espironolactona o placebo durante 6 meses
[183],
, la droga mostró mayor mejoría estructural y
funcional, asi como mejor desempeño en el patrón de llenado de ventrículo izquierdo.
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