Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía

rEVISIÓN
Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía
Carlos R. Méndez-Herrera, Damisela Cordoví-Rodríguez
Centro Internacional de
Restauración Neurológica, CIREN
(C.R. Méndez-Herrera). Instituto de
Hematología de Cuba (D. CordovíRodríguez). La Habana, Cuba.
Correspondencia:
Dr. Carlos Rafael Méndez Herrera.
Edificio 86, apto. 27. Alberro,
Cotorro, La Habana. Cuba.
E-mail:
[email protected]
Resumen. El síndrome POEMS es un raro trastorno multisistémico de tipo paraneoplásico que se asocia a una discrasia de
células plasmáticas. Se caracteriza por la presencia de neuropatía periférica, organomegalia, alteraciones endocrinas,
presencia de proteína M, cambios en la piel y otras manifestaciones sistémicas. La patogénesis del síndrome POEMS no se
conoce bien, pero la sobreproducción del factor de crecimiento del endotelio vascular es probablemente el responsable
de la mayoría de los síntomas más característicos. No existen ensayos clínicos aleatorizados controlados en pacientes con
POEMS pero disponemos de terapias beneficiosas para estos pacientes que incluyen radioterapia, quimioterapia, corticoesteroides y trasplante de células madre.
Palabras clave. Polineuropatía motora. Síndrome de Crow-Fukase. Síndrome paraneoplásico. Síndrome POEMS.
Aceptado tras revisión externa:
21.09.10.
Cómo citar este artículo:
Méndez-Herrera CR, CordovíRodríguez D. Síndrome POEMS:
revisión de la bibliografía.
Rev Neurol 2011; 53: 44-50.
© 2011 Revista de Neurología
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Introducción
Sinonimia
El síndrome POEMS es un raro trastorno multisistémico de origen paraneoplásico, que se asocia con
el mieloma osteoesclerótico, una variante de discrasia de células plasmáticas [1]. La característica
más prominente del síndrome es la polineuropatía
de progresión subaguda o crónica con franco predominio motor, la cual es casi siempre el motivo de
consulta del paciente [2,3].
El acrónimo POEMS define las principales características del síndrome e incluyen: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína m o
gammapatía monoclonal y cambios en la piel (skin
changes) [4]. Además de estas características, pueden ser muchas las manifestaciones clínico-humorales de este síndrome; entre ellas está: hiperproteinorraquia con o sin papiledema, trombocitosis, policitemia, elevación del factor de crecimiento del
endotelio vascular (FCEV), edemas en miembros
inferiores, ascitis, derrame pleural, lesiones óseas
de tipo escleróticas e incluso puede coexistir con
enfermedad de Castleman [1,3,5,6].
La polineuropatía que caracteriza a este síndrome suele ser muy similar a la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), por lo
cual resulta vital la diferenciación de ambos cuadros [1,3,7], puesto que tiene una gran implicación
desde el punto de vista pronóstico y terapéutico, incluso hoy se sabe que esta polineuropatía no responde a la inmunoglobulina por vía intravenosa o
a la plasmaféresis, a diferencia de lo que ocurre con
la CIDP [8, 9].
Esta entidad también se conoce en la bibliografía
como síndrome de Crow-Fukase o síndrome de
Takatsuki, ambos autores de origen asiáticos, territorio donde existe una prevalencia mayor de este
trastorno con respecto a la población caucásica y
negra [10,11].
Historia
Scheinker en 1938 fue el primero en describir la asociación entre plasmocitoma y polineuropatía sensoriomotora. Se trataba de un hombre de 39 años de
edad al que se le diagnosticó un plasmocitoma solitario que concomitaba con una polineuropatía sensoriomotora y lesiones hiperpigmentadas de la piel
del tórax [12]. Posteriormente, Crow, en 1956, realizaba una detallada descripción de dos casos en los
que se asoció nuevamente lesión ósea de tipo osteoesclerótica y polineuropatía, además de edemas
en los miembros inferiores, adenopatías en diferentes regiones, cambios en la piel, como engrosamiento e hiperpigmentación, y la presencia de uñas
deslustradas. Crow concluye en su informe, realizado en la Revista Médica Británica de la época, que
no era muy infrecuente la presencia de polineuropatía en el contexto de un mieloma osteoesclerótico, lo que en su momento cita como mielomatosis y
que, además, la presencia de alteraciones de la piel
y faneras descrita en sus casos, no eran más que la
expresión de una enfermedad maligna de base, aun-
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que resultaba desconocido el mecanismo de producción de estos fenómenos [13].
Múltiples fueron las comunicaciones realizadas
sobre el tema en los años siguientes [14-16], pero
no es hasta 1980 cuando Bardwick et al acuñan el
término POEMS para caracterizar e identificar a
este síndrome [4]. En las décadas siguientes se continuaron describiendo series de pacientes cada vez
mayores, lo que solidificó la existencia de este síndrome como entidad propia y ya en el año 2003
Dispenzieri et al establecieron los criterios para el
diagnóstico de esta enfermedad [5], que fueron revisados y modificados levemente por este mismo grupo en los años 2005 y 2007, respectivamente [1,17].
Criterios diagnósticos
Teniendo en cuenta que no existe un marcador biológico que permita realizar el diagnóstico preciso
del síndrome POEMS, en 2003 se propone un grupo de criterios que facilitan la aproximación diagnóstica y la clasificación de estos pacientes en un
grupo etiológico concreto [5]. Como mencionamos
anteriormente, estos criterios fueron revisados, con
una última versión aprobada del año 2007, en la que
se consideran un conjunto de manifestaciones como
criterios mayores, otros criterios menores y, por último, algunas manifestaciones con asociación conocida o sospechada con este síndrome (Tabla).
Los criterios diagnósticos permiten establecer dos
categorías diagnósticas posibles: síndrome POEMS
definido (debe cumplir tres criterios mayores y al
menos un criterio menor) y síndrome POEMS probable (debe cumplir dos criterios mayores y al menos un criterio menor).
La polineuropatía y la gammapatía monoclonal
son criterios diagnósticos mandatarios que deben
estar presentes en todos los casos para realizar el
diagnóstico. También es importante tener en cuenta que, dada la presentación frecuente en la población general de la diabetes mellitus y las alteraciones del funcionamiento del tiroides, éstas por sí solas no son suficientes como criterios menores.
En la revisión de criterios del 2007 se decidió, por
la participación fundamental desde el punto de vista fisiopatológico de las citocinas y el FCEV, incluirlo dentro de los criterios diagnósticos mayores [1].
Patogénesis y fisiopatología
El síndrome POEMS se expresa como un trastorno
multisistémico cuya patogenia es compleja y aún no
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Tabla. Criterios diagnósticos modificados para el síndrome POEMS. Adaptado de [1].
Criterios mayores
Polineuropatía (mandatorio)
Gammapatía monoclonal (mandatorio)
Lesión osteoesclerótica
Enfermedad de Castleman
Elevación del factor de crecimiento del endotelio vascular
Criterios menores
Organomegalia
Endocrinopatía
Cambios en la piel
Trombocitosis/policitemia
Edemas y serositis por aumento del volumen extravascular
Papiledema
Otros síntomas y signos
Pérdida de peso
Hiperhidrosis
Hipertensión pulmonar
Insuficiencia respiratoria restrictiva
Diátesis trombótica
Diarrea
Niveles bajos de vitamina B12
Posibles asociaciones
Artralgia
Cardiomiopatía con disfunción diastólica
Fiebre
bien comprendida. En los pacientes con este síndrome existen niveles elevados de citocinas proangiogénicas y proinflamatorias como: IL-1β, TNF-α
e IL-6. Estas interleucinas estimulan la producción
del FCEV, que está igualmente elevado en este proceso [18]. El FCEV se expresa mediante osteoblastos, macrófagos, plaquetas y células tumorales, como
las presentes en las discrasias de células plasmáticas. La diana de este factor, como indica su nombre,
son las células endoteliales, induciendo proliferación de éstas y aumento de la permeabilidad capilar
[19]. Se plantea que puede existir una estrecha relación entre los niveles de IL-6 y FCEV con la actividad de la enfermedad [20,21].
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El FCEV se relaciona directamente con muchas
de las manifestaciones clínicas de la enfermedad,
como por ejemplo la presencia de edema periférico,
serositis, lesiones en la piel, en especial los llamados
angiomas glomeruloides e incluso la polineuropatía,
pues se ha demostrado, tanto en humanos como en
modelos animales, que en los nervios periféricos se
produce un marcado aumento de la permeabilidad
vascular que induce la producción de edema endoneural; también sucede el paso de sustancias, como
fragmentos del complemento y trombina procedentes del suero, que resultan tóxicas para el nervio periférico [20,22]. Arimura et al han estudiado con detalle los efectos del FCEV en la barrera sangre/nervio y considera que éste tiene un papel protagónico
en la patogénesis del daño neural [23].
Existen otras posibles hipótesis aun no bien fundamentadas, entre las que se cita la hiperestrogenemia y algunas alteraciones de la cascada de la coagulación encontrada en estos pacientes, como por
ejemplo la elevación de fibrinopéptido A y complejos trombina-antitrombina que se elevan, sobre todo
durante la fase activa de la enfermedad, aunque
igualmente esto podría constituir un epifenómeno
y no tener implicación fisiopatogénica [24].
Manifestaciones clínicas
El síndrome POEMS tiene una mayor incidencia en
pacientes de origen asiático del sexo masculino y
con un pico máximo entre la quinta y la sexta décadas de la vida [25]. Las manifestaciones relacionadas con la afectación del nervio periférico son las
que dominan el cuadro clínico, aunque acompañado de todo un cortejo sintomático porque se trata
de un trastorno multisistémico, cuyas manifestaciones no se presentan al unísono, sino que van sumándose a medida que el cuadro progresa [1,3,26].
Polineuropatía
Es la manifestación más frecuente del síndrome;
debe de estar presente en el 100% de los casos, por lo
que constituye un criterio mandatorio para su diagnóstico [1]. Es de presentación simétrica, sincrónica,
que se inicia con manifestaciones sensitivas de tipo
frialdad, adormecimiento, parestesias y, rara vez, dolor, seguido de debilidad de instauración subaguda
que progresa con marcada atrofia y a veces afectación más proximal [1,3,27,28]. Puede ser indistinguible de una CIDP o del cuadro de una polineuropatía
en el contexto de una gammapatía monoclonal de
significado incierto (MGUS) [1,29,30]. Inicialmente
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afecta a los miembros inferiores y, a medida que progresa, a los superiores, llegando a producir una afectación funcional grave que lleva al paciente a la silla
de ruedas y a la dependencia total [1,7].
Electrofisiológicamente, se comporta como un
proceso con daño mielínico primario, pues se constata una marcada disminución de la velocidad de
conducción nerviosa con prolongación de la latencia distal y dispersión temporal del potencial de acción compuesto motor al estimular proximalmente
un nervio [2]. Posteriormente, ocurre daño axonal
secundario, que se expresa por la presencia de actividad de denervación y reinervación crónica. Este
daño axonal puede llegar a ser tan intenso que no se
obtenga respuesta al estimular el nervio periférico
[1,7,29,31]. En la biopsia de nervio se aprecia edema
endoneural y pérdida de la estructura compacta de
la mielina, además de daño axonal secundario [2,5].
Organomegalia
La hepatomegalia es la más común y se presenta
hasta en el 50% de los casos. Le siguen en orden de
frecuencia la esplenomegalia y la adenomegalia. Entre un 10 y un 30% de los pacientes con este síndrome presentan asociada una enfermedad de Castleman en la que se encuentra una hiperplasia linfonodular; cuando ésta se presenta aisladamente, la
afectación de nervio periférico suele ser ligero y de
predominio sensitivo a diferencia de lo que ocurre
en el síndrome POEMS [1,10,30].
Endocrinopatía
Las alteraciones endocrinas presentes en este síndrome generalmente están relacionadas con disfunción del eje hipotálamo-hipofisario, cuyas manifestaciones más frecuentes son: hiperprolactinemia,
amenorrea, acromegalia, diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo [1,32]. Las alteraciones endocrinas se consideran dentro de los criterios menores para el diagnóstico de este síndrome;
sin embargo, dada la alta prevalencia de diabetes
mellitus y de las alteraciones del funcionamiento del
tiroides, éstas no son suficientes como único criterio menor, pues no resulta infrecuente que un paciente con polineuropatía en el curso de una MGUS
asocie además una de estas alteraciones endocrinas
y sea mal clasificado, lo que por supuesto tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas [5,32,33].
Gammapatía monoclonal
La presencia de gammapatía monoclonal es un ele-
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mento indispensable para el diagnóstico de esta enfermedad. La proteína M suele ser escasa y en muchos casos no supera los 3 g/dL. La cadena pesada
es usualmente IgG o IgA y las cadenas ligeras son
del tipo lambda, a diferencia de lo que ocurre en el
mieloma múltiple, donde las cadenas ligeras son del
tipo kappa. Otra diferencia importante con el mieloma múltiple es que la proteinuria de Bence Jones
resulta infrecuente y que en la biopsia de médula
ósea el contenido de células plasmáticas es menor
del 5% [1,29,34].
Cambios en la piel
Los cambios producidos en la piel en este síndrome
son múltiples. Con diferencia, la hiperpigmentación es el más frecuente, aunque puede verse engrosamiento de la piel, cambios esclerodérmicos e
hipertricosis, uñas deslustradas, vello blanco en las
porciones distales de los miembros, acrocianosis y
cambios angiomatosos descritos como angiomas glomeruloides, entre otros [5,35-37].
Otras manifestaciones clínicas
El papiledema se presenta en aproximadamente el
50% de los casos; se sugiere que está en relación con
el aumento marcado de las proteínas en líquido cefalorraquídeo. La mayoría de los pacientes no refieren síntomas; sin embargo, otros aquejan cefalea o
escotomas visuales y en el examen físico suele encontrarse edema de los discos ópticos [1,30]. Otra
alteración frecuente desde el punto de vista hematológico es la presencia de trombocitosis. A diferencia
de lo que ocurre en el mieloma múltiple, en estos
pacientes la anemia no es una manifestación común
[1,6]. Otras múltiples manifestaciones forman parte
de este trastorno, entre ellas podemos citar la presencia de niveles elevados de factor de crecimiento
del endotelio vascular (EVGF) [18-20], niveles deficitarios de vitamina B12, edemas periféricos, derrame pleural, ascitis, hipertensión pulmonar, eventos
trombóticos arteriales y venosos, entre otras [1].
Pronóstico
El síndrome POEMS tiene, generalmente, un curso
crónico con una supervivencia superior a los 10
años. El pronóstico depende de la intensidad de las
manifestaciones sistémicas y del momento evolu­
tivo en que se realice el diagnóstico. Se han documentado, de forma individual, sujetos con una supervivencia mayor [5,10,11,38].
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No existe una relación directa entre el número
de manifestaciones clínicas encontradas en el momento del diagnóstico y el pronóstico ulterior; de
hecho, muchas veces aparecen nuevos elementos
clínicos hasta una década después de la presentación inicial. Aunque no es la norma, puede haber
remisión en algunos casos, con buena repuesta a la
terapéutica [1,30,39].
Las causas más frecuentes de muerte en estos
pacientes son: la insuficiencia cardiorrespiratoria y
las infecciones, especialmente las neumopatías inflamatorias. A esto, por supuesto, contribuye la ina­
nición en estadios avanzados y el progreso de la polineuropatía [40]. Con menos frecuencia, aparecen
los accidentes cerebrovasculares y el infarto agudo
del miocardio como causas directas de la muerte en
los pacientes con este síndrome [1,30].
Tratamiento
Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio aleatorizado sobre el tratamiento del síndrome
POEMS; la bibliografía disponible se limita a múltiple comunicaciones de casos y algunas series cortas
de casos de tipo retrospectivo [1,9,26]. A pesar de
estas limitaciones, existen varias modalidades terapéuticas que parecen ofrecer beneficio a los pacientes con esta patología; entre éstas se cita: la radioterapia, los quimioterápicos del tipo de los alquilantes,
los esteroides y, en fecha más reciente, el trasplante
de células madre autólogas hematopoyéticas.
Radioterapia
Se considera la primera línea de tratamiento en los
casos donde se constata la presencia de una lesión
osteoesclerótica circunscrita. El plasmocitoma solitario, que es como se denomina a esta lesión única,
es potencialmente curable mediante radioterapia y
resección ósea cuando ésta es posible. Por regla general, las manifestaciones sistémicas no neurológicas responden más rápidamente a esta variedad terapéutica. Según lo planteado por los diferentes
grupos dedicados a esta temática, más de la mitad
de los pacientes tratados con radioterapia responden de forma satisfactoria [1,9,17].
Quimioterapia
La quimioterapia sobre la base de agentes alquilantes, como el melfalán, la ciclofosfamida y otros quimioterápicos en forma de monoterapia o en combinación con esteroides, son la base del tratamiento
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C.R. Méndez-Herrera, et al
sistémico del síndrome POEMS, especialmente en
los casos donde no se evidencian lesiones óseas o
éstas son diseminadas [1,5,9,41,42]. El melfalán es,
sin duda, el agente terapéutico más efectivo en el
tratamiento de los trastornos proliferativos de las
células plasmáticas, cuya eficacia se demuestra en
más del 40% de los casos; sin embargo, existen ciertas limitaciones para su empleo por su capacidad
para producir leucemia aguda y trastornos mielodisplásicos secundarios [1,17,43,44]. En series recientes se plantea que la combinación de dosis altas
de quimioterápicos con trasplante de células madres
hematopoyéticas resulta eficaz en el tratamiento de
este trastorno, aunque no se han evaluado adecuadamente sus resultados a largo plazo [45,46].
Corticoides
Sobre la base de informes de casos y la opinión de
los expertos, se sugiere que los corticoides son beneficiosos en el tratamiento del síndrome POEMS.
Dispenzieri et al plantean que al menos el 15% de
los pacientes tratados con corticoides como monoterapia experimentan mejoría clínica y un 7% logra
estabilidad evolutiva de la enfermedad [1,5,9,10,17].
Trasplante autólogo de
células madre hematopoyéticas
Esta modalidad terapéutica ha demostrado ser efectiva, sobre todo en combinación con dosis altas de
quimioterápicos [44-47]. Se comunica una mejoría
importante de las manifestaciones polineuropáticas, así como de otras manifestaciones sistémicas,
junto a la disminución marcada de los niveles séricos del FCEV [48-51]. Sin embargo, el trasplante
tiene como limitación que no se recomienda en pacientes mayores de 65 años ni en aquellos donde
existe una afectación sistémica grave como, por ejemplo, en presencia de insuficiencia renal [1,9].
Otros tratamientos
En el futuro, es posible que se incorporen nuevos
fármacos al arsenal terapéutico disponible para el
tratamiento del síndrome POEMS, entre ellos la talidomida, la lenolidomida y un anticuerpo monoclonal denominado bevacizumab. Se plantea que
estos fármacos tienen efecto antiangiogénico, antiinflamatorio, inmunomodulador y que disminuyen
los niveles de FCEV elemento fundamental en la fisiopatogénesis de este trastorno [52,56].
Otras modalidades terapéuticas, como el empleo
de inmunoglobulina por vía intravenosa, plasmafé-
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resis e interferón alfa han demostrado ser inefectivos
e incluso se ha descrito un empeoramiento de las
manifestaciones clínicas con su aplicación [1,5,9,41].
Conclusiones
El síndrome POEMS es un trastorno poco frecuente que no debemos dejar de sospechar ante todo
paciente con cuadro polineuropático de franco predominio motor y evolución crónica, fundamentalmente porque se trata de un proceso tratable e incluso potencialmente curable, y cuyas manifestaciones clínicas pueden experimentar mejoría con el
tratamiento médico disponible.
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C.R. Méndez-Herrera, et al
POEMS syndrome: a review of the literature
Summary. POEMS syndrome is a rare multisystemic paraneoplastic disorder. That is associated with a plasma cell dyscrasia.
It is characterized by peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes and other systemic
features. The pathogenesis of POEMS is not well understood, but overproduction of vascular endothelial growth factor is
likely to be responsible for most of characteristic symptoms. There are no randomized controlled trials in patients with
POEMS syndrome but are therapies which benefit these patients, including radiation therapy, chemotherapy, cortico­
steroids and stem cell transplant.
Key words. Crow-Fukase syndrome. Motor polyneuropathy. Paraneoplastic syndrome. POEMS syndrome.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 53 (1): 44-50