Técnicas de imagen en el diagnóstico de metástasis óseas

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colaboración especial
Técnicas de imagen en el diagnóstico de metástasis óseas
Imaging techniques in the evaluation of metastatic bone disease
M.D. MARTÍNEZ DEL VALLE TORRES, A.L. GUTIÉRREZ CARDO, S.J. ORTEGA LOZANO
J.M. JIMÉNEZ-HOYUELA GARCÍA
Y
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
INTRODUCCIÓN
Se denomina “metástasis ósea” al depósito de células cancerosas en el hueso procedente de una neoplasia. Una vez que la célula tumoral pasa al torrente
circulatorio se deposita en el hueso, donde tiene la capacidad de seguir creciendo. Los órganos diana más
habituales para el asentamiento metastásico gracias a
su riqueza capilar son, por orden de frecuencia, el hígado, el pulmón y el hueso. Este último es el motivo
del presente trabajo.
Las metástasis óseas representan la afectación maligna más frecuente del hueso1,2, en una proporción
con respecto a los tumores óseos primarios de 25:1.
Dicha afección esquelética se va a presentar en el
30-70 % de los pacientes que padecen cáncer, siendo
el de mama en la mujer y el de próstata y pulmón en
el hombre las principales neoplasias que metastatizan
en el hueso. Entre los lugares más frecuentes del
asentamiento metastásico se encuentran las vértebras,
las costillas, el cráneo, el fémur y la pelvis. Aunque
a veces son únicas, lo más común es que su carácter
sea múltiple3.
La incidencia de las metástasis óseas ha ido incrementándose en los últimos años, hecho que va ligado
a un importante aumento de la morbilidad y la supervivencia del paciente.
El conocimiento de la posible afectación del esqueleto en un paciente oncológico puede ser esencial
Recibido: 20-04-2007.
Aceptado: 05-05-2007.
Correspondencia:
M.D. MARTÍNEZ DEL VALLE TORRES
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Universitario Virgen de la Victoria
Campus de Teatinos, s/n
29010 Málaga. España
Correo electrónico: [email protected]
para poder realizar un tratamiento adecuado. Es por
ello que el propósito de las técnicas de imagen en esta
indicación es el poder identificar de forma precoz una
posible afectación ósea, determinar la extensión de
dicha afección, conocer la existencia de posibles
complicaciones derivadas –como son dolor, fracturas
patológicas, hipercalcemia y/o compresión medular–,
evaluar la respuesta al tratamiento y servir como guía
en la biopsia para obtener una confirmación diagnóstica.
El diagnóstico de metástasis óseas a través de técnicas de imagen consiste básicamente en la visualización directa de la infiltración tumoral o en la detección de la reacción del hueso a dicho proceso
maligno.
ETIOPATOGENIA DE LA METÁSTASIS
El hueso está formado por dos estructuras, física y
biológicamente diferenciadas: la cortical, con una
matriz fuertemente mineralizada en la que la actividad metabólica es relativamente baja, y la médula
ósea.
El hueso cortical representa el 80 % del volumen
óseo y es más abundante en huesos largos del esqueleto apendicular. La masa ósea cortical se regula mediante la formación de hueso perióstico, por remodelación dentro de los sistemas de Havers y por
reabsorción endóstica. El hueso trabecular constituye el restante 20 % del esqueleto, está formado por
una delgada capa compacta y es más abundante en los
cuerpos vertebrales. El sistema óseo del adulto se encuentra en un estado dinámico de acciones coordinadas entre osteoclastos y osteoblastos en las superficies trabeculares y en los sistemas de Havers, con el
resultado de una continua formación y resorción del
hueso.
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La afectación ósea se produce fundamentalmente
por diseminación hematógena, de forma que es el sistema venoso el principal camino de transporte de las
células tumorales hacia la médula ósea roja, lugar
donde comienza la lesión4. En otras ocasiones, la vía
de diseminación tumoral puede ser de forma directa
desde el tejido blando al hueso adyacente.
En el proceso de la metástasis, el mecanismo inicialmente responsable de la destrucción del hueso es
la propia célula neoplásica que va a estimular un proceso de resorción ósea dando lugar a osteolisis y liberación de factores de crecimiento tumoral (FCT) por
parte de la matriz ósea5. Dichos factores de crecimiento son necesarios para la invasión y la formación
anormal de hueso; así el hueso entra a formar parte de
un proceso de remodelación continua, manteniendo un equilibrio entre la actividad osteoclástica (resortiva) y osteoblástica (reactiva)6. Dependiendo de la
existencia o no de este equilibrio, el aspecto radiológico de la lesión será lítico, esclerótico (blástico) o
mixto, que a su vez va a depender, entre otras cosas,
de la estirpe tumoral y del lugar de asentamiento metastásico.
Es por todo ello que las metástasis pueden comportarse de tres formas:
1. Lesiones osteolíticas. Aparecen en su forma
pura en las metástasis de origen hepático y tiroideo,
mielomas, linfomas y leucemias, en carcinomas muy
anaplásicos y en lesiones metastásicas agresivas con
elevada destrucción ósea. La osteolisis se inicia por la
activación de los osteoclastos en las áreas medulares
de asiento tumoral y por la secreción leucocitaria de
un factor activador de osteoclastos en leucemias y linfomas. En el caso de los carcinomas, los osteoclastos
se activan por acción de las prostaglandinas, fundamentalmente la prostaglandina E2. Tardíamente desaparecen los osteoclastos y son las propias células tumorales las responsables de la destrucción ósea.
2. Lesiones osteoblásticas. Son típicas de metástasis del cáncer de próstata y aparecen con menor frecuencia en las de carcinoma de páncreas, estómago,
pulmón y mama. La osteogénesis puede deberse a
una osificación directa del estroma perineoplásico,
a la secreción tumoral de un factor humoral estimulador de osteoblastos (esta forma es típica de las
metástasis prostáticas) o a la formación reactiva de
hueso en áreas de hueso normal como respuesta mecánica a la debilitación estructural producida por la
osteolisis tumoral. Este hueso neoformado es tra238
becular, similar al del callo de fractura en sus fases
iniciales. Representa la respuesta osteoblástica más
importante y es la que se encuentra normalmente en
las metástasis del cáncer de mama.
3. Lesiones mixtas. Asocian áreas de lisis con zonas de neoformación ósea.
Algunos pacientes con metástasis óseas se encuentran asintomáticos y su hallazgo es casual en estudios rutinarios o ante una elevación de marcadores
tumorales. Los síntomas ocurren principalmente
cuando la lesión aumenta de tamaño, causando la
destrucción masiva del hueso, lo que puede conducir
al colapso o fractura que se va a acompañar de importantes complicaciones, tales como compresión
medular.
TÉCNICAS DE IMAGEN
Como afirma Rosenthal7, las metástasis óseas pueden ser identificadas y al menos parcialmente caracterizadas mediante diferentes métodos de imagen. Dichas técnicas de imagen están representadas por un
amplio abanico que abarca pruebas funcionales, metabólicas y morfológicas. Todas y cada una van a tener un papel dependiendo de su aportación en el diagnóstico o seguimiento del paciente. A continuación se
va a ir describiendo su utilidad y para ello se han dividido en tres grandes apartados: pruebas morfológicas, funcionales y metabólicas.
Pruebas de imagen morfológicas: radiología,
tomografía axial computarizada y resonancia
magnética
Radiología simple
Es una técnica sencilla y barata, pero con una sensibilidad limitada por la escasa discriminación entre
densidades y porque la superposición de estructuras
dificulta en ocasiones la interpretación del estudio.
Puede abarcar amplias zonas del organismo con una
dosis de irradiación moderada y a un bajo coste, y es
especialmente útil en las zonas en las que las diferencias de densidades son máximas.
Se usa habitualmente para evaluar localizaciones
sintomáticas y para confirmar los hallazgos obtenidos
en otros métodos de imagen. No se recomienda como
método de cribaje debido a su baja sensibilidad. Ape-
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nas proporciona datos sobre la integridad de la médula y su limitación principal es que debe ocurrir una
destrucción considerable del hueso antes de que la
metástasis sea evidenciada radiográficamente. Se ha
estimado la necesidad de una reducción superior al
40 % en la densidad del hueso, en casos de lesiones líticas, o un tamaño superior a 1 cm con incremento del
30 % de la mineralización, en las osteoblásticas, para
poder visualizar una metástasis por radiografía (Rx),
hecho que origina un retraso en el diagnóstico bastante importante8.
Entre las ventajas de la Rx está el que aporta datos
para distinguir metástasis de otros tipos de afectación ósea, e incluso puede ayudar a identificar el tumor primario. Permite valorar el riesgo de fractura
patológica, hallazgo importante como se ha descrito
anteriormente, si se observa en la Rx una destrucción
mayor del 50 % de la cortical.
Es por todo ello que su uso está restringido a la
valoración de lesiones que tienen un comportamiento gammagráfico dudoso o lesiones en pacientes sintomáticos. Nunca se debe utilizar como método de
detección inicial por su limitada sensibilidad que tan
sólo ronda el 45 %9.
Tomografía axial computarizada
La ventaja de la tomografía axial computarizada
(TAC) es su buena resolución anatómica, su buen
contraste tejido-partes blandas y la capacidad de proporcionar una morfología muy detallada, dando una
completa información sobre la extensión intra y extra-ósea de la lesión. Tanto el componente cortical
como el trabecular del hueso van a ser perfectamente
bien definidos. Sin embargo, se considera como una
herramienta inapropiada para rastrear el cuerpo entero, hecho que le confiere una gran desventaja.
Se estima una sensibilidad de la TAC para detectar lesiones osteolíticas entre un 70 y 100 %10. Debido
a la necesidad de una destrucción cortical importante
para visualizar dichas metástasis, su especificidad va
a ser relativamente baja. Por otra parte, la destrucción
cortical puede ser especialmente difícil de interpretar
en el caso de que existan cambios osteoporóticos o
degenerativos severos.
Tampoco se considera método sensible para el
diagnóstico de infiltración medular, aunque dicha
lesión puede detectarse por un aumento de atenuación
de médula ósea grasa normal ante la existencia de
células tumorales.
Su principal papel es el de identificar las posibles
complicaciones que pueden aparecer tras la afectación ósea, puede servir en el diagnóstico diferencial
de lesiones descritas y no aclaradas por otras técnicas de imagen y va a ayudar a conocer la zona más
accesible para la toma de biopsias11. No se la considera técnica de rutina en el diagnóstico de metástasis
óseas aunque sí puede casualmente detectarlas al formar parte del algoritmo de estudio.
Es una herramienta de utilidad en la respuesta al
tratamiento de dichas metástasis puesto que la visualización por TAC de esclerosis dentro de un componente lítico sugiere buena respuesta frente a la presencia de lisis progresiva, nuevas áreas líticas dentro
de una región esclerótica o mixta o un aumento del
tamaño de una lesión blástica, indicativo de progresión de enfermedad.
Resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) es una técnica que
presenta una buena resolución espacial y de contraste.
La única señal que la RM detecta del hueso es la de
la médula ósea, por lo que se considera como técnica
óptima para estudiar dicha médula12. La posibilidad
de distinguir claramente la señal “grasa” de la médula amarilla y la señal “agua” de la médula reemplazada o patológica la convierten en el mejor método de
diagnóstico por la imagen para su estudio. Puede detectar precozmente una lesión intramedular maligna,
antes de que se origine reacción cortical o proceso
reactivo.
La médula ósea sana muestra una señal de alta intensidad en RM T1 mientras que ante una metástasis
la señal se comportará como área focal de baja intensidad, lo que refleja invasión de la grasa por el tumor. En las imágenes T2, la lesión metastásica aparece mucho más brillante que la médula ósea, debido
a su mayor contenido en agua. La metástasis frecuentemente tiene un anillo de mayor brillo a su alrededor con realce tras la administración de contraste intravenoso.
La RM es menos sensible que la TAC para detectar
destrucción cortical ósea porque el calcio no produce
señal alguna y dicha cortical se va a ver negra en secuencias T1 y T2, hecho que dificulta su interpretación13,14.
La sensibilidad de la RM ósea oscila desde un 82 a
un 100 % y su especificidad es cercana al 75 %15,16.
Dicha especificidad no es demasiado alta debido a la
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dificultad que presenta ante el diagnóstico diferencial
entre lesión ósea benigna y metástasis o ante la existencia de enfermedad activa frente a cicatriz o necrosis, ya que las señales de estos tejidos se superponen
a lo largo del espectro y no es posible distinguirlos
con seguridad. Todo ello genera un alto porcentaje
de falsos positivos.
Es considerada como un método diagnóstico capaz
de demostrar la existencia de metástasis no evidenciables con otras técnicas de imagen, particularmente
en algunas localizaciones como la columna vertebral.
Su uso está destinado al estudio de una lesión descrita por TAC o gammagrafía ósea, y no se considera,
pues, una técnica de rutina en el estudio de detección
de metástasis óseas17.
El desarrollo de nuevas técnicas de cuerpo completo está permitiendo obtener estudios de corta duración con prometedores resultados utilizando la técnica
de difusión, mejorando los resultados obtenidos sólo
con secuencias T1 y STIR, sobre todo en la diferenciación entre aplastamientos vertebrales benignos de
fracturas patológicas de origen metastásico, pero la
eficacia de esta técnica todavía es controvertida18.
Técnicas funcionales de imagen: gammagrafía ósea
Como recogen Soroa y Cabreras19, la gammagrafía
ósea (GO) es la prueba de Medicina Nuclear que forma parte fundamental en la valoración y estadificación de pacientes afectados de procesos malignos, y
sigue siendo uno de los métodos más sensibles en la
detección de las metástasis óseas ya que, entre otras
características, presenta gran disponibilidad y permite visualizar todo el esqueleto en una sola prueba en
un tiempo y con un coste razonables.
El radiofármaco más utilizado para la GO es el
Tc-99m-difosfonato. Si bien el mecanismo de acción
de los polifosfonatos no está totalmente aclarado, se
cree que, a través del grupo fosfórico por quimioabsorción, reaccionan sobre el calcio de la hidroxiapatita de la superficie ósea20.
La captación de difosfonatos marcados, como el
Tc-99m-metilen difosfonato o el Tc-99m-oxidronato,
depende no sólo de aporte sanguíneo, sino que el mecanismo más importante va a depender de la actividad osteoblástica local.
Tan sólo es necesario un 5-10 % de variabilidad entre el cociente lesión frente a tejido óseo normal para
que se detecten cambios gammagráficos. Es por
ello que dichos hallazgos pueden diagnosticarse de
240
2-18 meses antes que por técnicas radiográficas simples, hecho que le confiere que se trate de la modalidad inicial de diagnóstico en los pacientes con riesgo
elevado de metástasis óseas de origen esclerótico
como son el carcinoma de mama, próstata y pulmón.
Como describen Hamaoka et al9, la sensibilidad
global de la técnica oscila entre un 62 y un 100 % con
una especificidad del 78-100 %. El problema fundamental se encuentra cuando se asocia a lesiones de
origen benigno tales como traumatismos, inflamación, osteoporosis y enfermedades óseas metabólicas,
entre otras, en donde el médico nuclear se encuentra
con la dificultad de hacer un diagnóstico diferencial
entre dichas lesiones. Estos hallazgos son los que van
a originar los falsos positivos y, por tanto, la disminución de la especificidad. Por el contrario, los falsos
negativos resultan de la existencia de metástasis osteolítica pura, desde el punto de vista radiológico, y
de crecimiento rápido, en las que la remodelación es
nula, o cuando éstas se asientan en un lecho avascular, en las que la GO no va a mostrar lesión o su comportamiento va a ser de lesión fotón deficiente o fría.
Por todo lo descrito anteriormente, se puede decir
que la ventaja de la GO es para detección precoz
más que para diagnóstico.
Se han obtenido grandes avances técnicos en la
realización de GO con la incorporación de la tomografía computarizada por emisión de fotón único
(SPECT) a las gammacámaras convencionales, que
tiene la ventaja de eliminar la superposición de planos vecinos que se produce en imágenes en dos dimensiones y de proporcionar una mejor localización
de la lesión, pero, por el contrario, sólo se puede estudiar una región limitada.
Asimismo, gracias al desarrollo en los últimos
años de las técnicas híbridas, SPECT/TAC y tomografía por emisión de positrones [PET]/TAC, se ha
conseguido proporcionar una localización anatómica
exacta a los resultados obtenidos en los estudios de
Medicina Nuclear.
En el caso de esqueleto axial, hay predilección de
afectación metastásica por la parte posterior del cuerpo vertebral, dada su relación con la red venosa vertebral, seguida de los pedículos que lo hacen por extensión local21. Asimismo, es muy frecuente que la
columna sea el lugar de asiento de procesos degenerativos articulares y en muchas circunstancias es difícil la valoración de su localización precisa y, por
tanto, el diagnóstico diferencial con posible afectación maligna. Por todo ello, y gracias a los estudios
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SPECT o SPECT/TAC, se ha mejorado tanto la sensibilidad (91 %) como la especificidad (93 %) de esta
prueba diagnóstica tal y como recogen Savelli et al22
además de conseguir un aumento de exactitud diagnóstica obteniendo unos criterios de benignidad o
malignidad basados en la distribución de la actividad,
proporcionando a la técnica un valor predictivo negativo elevado que en algunos casos llega a ser cercano al 100 %9,23.
Entre los diferentes patrones gammagráficos de las
metástasis óseas encontramos:
1. Lesión focal solitaria. Como recogen Ryan y
Fogelman24 sólo el 50 % de estos depósitos detectados corresponden a metástasis, incluso en pacientes
con neoplasias extraóseas. Sin embargo, esto estará
en función de sus características y localización; se ha
comprobado que entre un 40 y un 80 % de las lesiones gammagráficas únicas en la columna vertebral
son de origen metastásico, y, de ellas, entre el 30 y el
50 % se encuentra en un estado asintomático. Es necesaria la comparación con la Rx u otras técnicas de
imagen para esclarecer su origen7.
2. Lesiones focales múltiples. Se ha de establecer
el diagnóstico diferencial de otros procesos como la
artritis, traumatismos, fracturas osteoporóticas, enfermedad de Paget, trastornos metabólicos óseos y osteomielitis, entre otros. Es esta falta de especificidad lo
que hace que se recomiende el contraste con otras
técnicas de imagen para su catalogación como enfermedad metastásica3.
3. Afectación difusa y global. Conocido como “patrón superscan”, está caracterizado por una distribución uniforme del radiofármaco, un elevado cociente
de captación ósea frente a actividad de fondo y, generalmente, no se visualizan los riñones. Es típico de
estadios avanzados de cánceres de mama y próstata,
indicando diseminación25.
4. Lesiones frías. Son relativamente infrecuentes y
difíciles de evidenciar, de forma que deben estar resaltadas por tejido óseo circundante normal o áreas
adyacentes de hipercaptación. Por estos motivos, las
lesiones axiales suelen ser más fácilmente identificables. Aproximadamente un 2 % de las lesiones metastásicas muestran un déficit en la captación del
trazador en la gammagrafía. Este hallazgo es particularmente común en el mieloma múltiple y en el carcinoma de células renales, sin embargo aparece más
frecuentemente asociado al cáncer de mama y de pulmón debido a su alta incidencia. Las lesiones frías del
mieloma múltiple suelen ser de pequeño tamaño y no
se visualizan en la GO. Se han propuesto dos mecanismos principales para estas lesiones frías: sustitución
del hueso por tumor o compromiso del aporte sanguíneo al hueso, lo que supone una menor acumulación
del trazador. Un ejemplo de ello son los tumores que
reemplazan completamente la médula ósea y que, por
tanto, interfieren en el aporte de sangre.
Con respecto a los pacientes que están en tratamiento, una disminución de la intensidad de captación o la desaparición de las lesiones descritas en estudios previos es indicativo de buena respuesta a
dicho tratamiento. Hay que tener en cuenta que todo
proceso de reparación requiere un aumento de actividad osteoblástica, hecho en el que no debe malinterpretarse como progresión. Es por ello que se debe tener en mente el denominado fenómeno flare o de la
llamarada26,27 en todo paciente en el que se observe un
aumento de la intensidad de captación de lesiones ya
evidenciadas anteriormente (por aumento de su reacción osteoblástica) o una aparición de nuevas lesiones
no descritas previamente (correspondiente a respuesta osteoblástica de lesión lítica). Dicho fenómeno se
va a evidenciar durante los tres primeros meses tras el
inicio del tratamiento quimioterápico u hormonal de
forma que la captación irá decreciendo de forma gradual hasta llegar al sexto mes. Este aumento de la actividad es indicativo de proceso reparador y no de
enfermedad progresiva.
Técnicas metabólicas de imagen: tomografía
por emisión de positrones
La PET se caracteriza por presentar alta resolución, proporcionar datos tomográficos del cuerpo entero y poder cuantificar la captación del trazador. Los
cambios funcionales ocurridos en la médula y el hueso pueden preceder a los cambios necesarios para ser
detectados por los procedimientos estructurales.
Los dos trazadores PET utilizados para estudiar la
afectación ósea son la F-18-fluorodesoxiglucosa
(F-18-FDG) y F-18-fluoruro.
Tomografía por emisión de positrones
con F-18-fluorodesoxiglucosa
La F-18-FDG es un análogo de la glucosa que se
comporta como marcador del metabolismo energético28. Es sin duda el radiofármaco PET más impor-
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tante, lo cual se debe no sólo a su utilidad en el estudio de diversas patologías, sino también a sus características metabólicas y a la rapidez de su síntesis.
La captación de F-18-FDG que se produce en el interior de la célula tumoral va a servir tanto como marcador precoz de actividad neoplásica, como medidor
de la respuesta al tratamiento. Su concentración intratumoral es reflejo del aumento del metabolismo glicídico que se produce para mantener una elevada tasa de
crecimiento o proliferación. Además, la degradación
de la glucosa en las células tumorales tiene lugar mediante una vía anaerobia, con mayor velocidad de obtención de energía, pero un bajo rendimiento energético, aumentando así el consumo de glucosa29.
Una ventaja de la F-18-FDG como trazador es que
no sólo puede detectar metástasis óseas, sino que en
el mismo estudio se obtienen imágenes que permiten
la detección del tumor primario, metástasis a tejidos
blandos y la afectación linfática, entre otras. Una desventaja potencial es que hay una baja captación en el
tejido óseo sano, haciendo difícil en ocasiones diferenciar las lesiones óseas de las de los tejidos blandos
circundantes. Esto es en parte paliado por el hecho de
que la médula ósea roja tiene una actividad de bajo
grado, lo que conlleva baja captación del trazador en
tejido sano, pero algo más intensa cuando ésta se encuentra afectada, identificando la metástasis antes de
que haya reacción ósea.
Entre las causas de la avidez de la F-18-FDG por la
metástasis lítica se encuentran su mayor tasa glicolítica y la disminución del aporte sanguíneo, hecho que
conlleva un metabolismo anaerobio dada la hipoxia
relativa.
Las lesiones escleróticas son relativamente menos
agresivas y acelulares, por lo que estos bajos volúmenes de tejido tumoral viable dentro de las lesiones
individuales pueden explicar el bajo grado de captación de la F-18-FDG.
No debe olvidarse que la tomografía por emisión
de positrones con F-18-FDG (FDG-PET) va a detectar la presencia de células malignas en hueso y médula ósea y no la respuesta osteoblástica que se produce ante la existencia de lesión metastásica, que es el
mecanismo evidenciado en la GO. Esta diferencia en
el mecanismo de detección de la metástasis ósea es
la causa por la que se obtienen diferentes resultados
diagnósticos entre ambas pruebas de imagen30.
La FDG-PET en el diagnóstico de las metástasis
óseas de distintos tumores va a presentar una sensibilidad y especificidad que oscila entre el 62 y
242
el 100 % y el 96 y el 100 % respectivamente31,32. Independientemente del tipo de cáncer o de la localización de la lesión ósea, la PET es capaz de poner de
manifiesto mayor número de lesiones óseas que la
GO, hecho que le confiere ser una herramienta diagnóstica de importante valor3,33.
Tomografía por emisión de positrones
con F-18-fluoruro
Al contrario que el radiofármaco anterior, el
F-18-fluoruro no es un marcador de metabolismo
energético, sino que se comporta como trazador específico de hueso. Presenta un mecanismo de fijación
ósea similar al de los difosfonatos34. Tras difundirse
por los capilares en el tejido óseo, se intercambia lentamente con los grupos hidroxilos de los cristales de
hidroxiapatita del hueso para formar fluoroapatita,
que se deposita preferentemente en las superficies
óseas sometidas a un mayor remodelado. Su depósito refleja el aumento del flujo sanguíneo regional y
la remodelación ósea35.
La tomografía por emisión de positrones con
F-18-fluoruro (F-18-fluoruro PET) ha mostrado ser
más precisa en el diagnóstico que la GO con difosfonatos para la detección de lesiones óseas tanto escleróticas como líticas36-38. Sin embargo, el aumento de
captación de F-18-fluoruro no es específico de infiltración tumoral ósea y su alta sensibilidad se contrarresta ante la captación en lesiones óseas benignas,
hecho que origina un elevado porcentaje de falsos positivos39. Por ello el F-18-fluoruro PET/TAC es considerado una herramienta importante que disminuye
este porcentaje de falsos positivos al aportar datos
morfológicos a las lesiones visualizadas por PET. De
esta manera la especificidad del F-18-fluoruro PET,
que es del 72 %, pasa a ser del 97 % con el F-18-fluoruro PET/TAC17.
Dado que la PET es capaz de proporcionar medidas
cuantitativas, es posible medir parámetros de la cinética ósea regional usando un modelo compartimental y
análisis de regresión no lineal. Se ha comprobado que
el macroparámetro Ki, indicativo del aclaramiento
plasmático del F-18-fluoruro, es tres veces mayor en
las áreas metastásicas comparado con el hueso sano
adyacente. Como afirman Cook y Fogelman40, esta capacidad de medir la cinética ósea es la esperanza de
que se pueda utilizar este parámetro para diferenciar
las metástasis de las lesiones benignas, o para el seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento.
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Dado que la PET proporciona imágenes de mayor
resolución espacial que la gammagrafía convencional
y que explorando todo el esqueleto nos aporta imágenes tomográficas de forma rutinaria, posee ventajas
potenciales en cuanto a la sensibilidad y especificidad
en la detección de metástasis óseas. Pero aún no se
considera una técnica de rutina para el diagnóstico
de dichas metástasis dado el elevado índice costoefectividad comparado con la GO con difosfonatos.
Su uso está restringido a pacientes con elevada probabilidad clínica de lesiones metastásicas en los que
la GO es negativa y a aquellos en los que el tumor primario origina lesiones de tipo lítico.
La TAC, utilizada con un potencial de corriente y
un potencial eléctrico de baja dosis (140 kv, 2,5 mA),
es de importante valor para la corrección de la atenuación y sirve para obtener una localización precisa
de los hallazgos gammagráficos.
De esta manera se consigue una disminución de
estudios falsos positivos, puesto que al correlacionar
lesiones hipercaptantes con su localización anatómica precisa se puede estimar su benignidad, hecho de
gran utilidad en lesiones vertebrales, pélvicas y craneales41 (fig. 1). Así, la distribución del trazador que
cabría encontrar a nivel vertebral dependiendo de la
naturaleza de la lesión22 se expone en la tabla 1.
Imágenes de fusión: SPECT/TAC y PET/TAC
CONTRIBUCIÓN DE LAS TÉCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNÓSTICO DE METÁSTASIS ÓSEAS
DE LAS PRINCIPALES NEOPLASIAS
Actualmente se están introduciendo en la práctica
diaria sistemas híbridos de adquisición de imágenes
en donde obtenemos información simultánea tanto
funcional como morfológica.
El sistema híbrido está compuesto por una TAC
simple o multicorte integrada a una gammacámara
SPECT.
Cáncer de mama
La localización más frecuente de metástasis a distancia del cáncer de mama es el esqueleto, representando el primer lugar de asentamiento en el 26-50 % de
FIG. 1.—Paciente con dolor lumbar y sospecha de metástasis ósea
por cáncer de mama.
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Tabla 1
PATRONES GAMMAGRÁFICOS DE DISTRIBUCIÓN
DEL TRAZADOR A NIVEL VERTEBRAL SEGÚN ESTUDIO
TOMOGRÁFICO
Lesión benigna
Captación difusa cuerpo vertebral < 3 cortes
Captación en carilla articular
Captación en apófisis
Captación en platillo vertebral
Lesión maligna
Captación difusa cuerpo vertebral ⱖ 3 cortes
Captación en todo el cuerpo vertebral
Captación en porción posterior del cuerpo
Área fría en cuerpo
las pacientes. Entre el 30 y el 85 % de las pacientes
con dicho cáncer desarrollarán metástasis óseas durante el transcurso de su enfermedad; la afectación
del 5-10 % se dará en estadios precoces y llegará hasta el 70 % en casos avanzados42. Además, entre el
20 y el 50 % de las lesiones van a ser asintomáticas.
Dentro de las localizaciones más comunes donde
podemos encontrar dichas lesiones están la columna
vertebral y la pelvis, seguidas de la parrilla costal, el
cráneo y el fémur43. Es posible encontrar afectación
esternal por diseminación directa desde la cadena mamaria interna. Dichas lesiones van a tener un comportamiento que se va a definir, según su apariencia por técnicas morfológicas, como lítica (presente
en un elevado porcentaje), esclerótica o mixta44,45.
La destrucción ósea es mediada por osteoclastos que son estimulados por la producción local de
un péptido relacionado con la hormona paratiroidea
(PTH-rP) que va a activar la producción del FCT-␤
encargado de la resorción. Dicho factor, a su vez, va a
estimular la producción de la PTH-rP y se entra así en
un círculo vicioso cuyo resultado es la destrucción46.
Las técnicas de imagen son esenciales para un correcto estadiaje y manejo del paciente en la práctica
clínica, aunque no es fácil llegar a un consenso de
cuál es considerada como óptima al carecer de un
gold standard con el que establecer y comparar resultados.
Según recomendaciones de la Guía de procedimientos y tratamiento en práctica clínica recién publicada (2006) por la Sociedad Clínico-Oncológica
Americana (ASCO), en el seguimiento del paciente
con carcinoma de mama47 no se establece recomendación de pruebas (sanguíneas o marcadores tumorales) ni estudios de imagen (Rx, TAC, RM, GO, PET)
244
de forma rutinaria, sino que éstos quedan bajo la supervisión del especialista ateniéndose a las circunstancias individuales de cada paciente.
El uso de las diferentes modalidades de imagen de
forma combinada va a representar la estrategia más
efectiva en el manejo de las metástasis óseas.
La técnica de imagen más comúnmente utilizada
para el diagnóstico de dichas metástasis y, por tanto,
considerada como prueba de cribaje o selección es
la GO48. Su utilidad va a variar según el estadio en
que se encuentre la enfermedad, de forma que si se
establece una distribución por estadios se encuentra
que en los de grado I se va a evidenciar afectación
esquelética en un 0-2,5 %, en el II lo hace entre el
3 y el 10 %, en el III entre un 7 y un 28 % y a partir del
IV se va a encontrar afectación ósea en más del 47 %
de las pacientes49. Es por todo ello que la GO no se
va a considerar necesaria si el tumor se encuentra en
estadio precoz y sí lo va a ser en casos de enfermedad avanzada (a partir del estadio IIb) y siempre que
haya, independientemente del estadio, justificación
clínica de afectación ósea, como ocurre ante la presencia de dolor o elevación de marcadores50. A pesar
de la controversia respecto a la indicación de la GO
en pacientes de bajo riesgo, ésta se puede justificar,
pues puede servir como imagen basal, útil en el seguimiento de la paciente ante cualquier síntoma de
recurrencia51. En contra de esta actitud se encuentran
aquellos que defienden que estudios en pacientes
asintomáticas son innecesarios y no costo-efectivos52.
Tampoco se ha establecido el intervalo y la frecuencia con la que se deben realizar estas pruebas de
selección. En general la frecuencia variará dependiendo de la agresividad, según el tipo histológico, la
aparición de nueva sintomatología músculo-esquelética y la invasión o la elevación de marcadores tumorales, pero nunca este período debe ser inferior a dos
meses. Hay estudios que describen mayor detección
de metástasis óseas en pacientes que se realizan control bianual con GO respecto a aquellas en las que
únicamente se realizan controles clínicos para dicha
detección. Sin embargo, no se ha estimado el beneficio que ello puede suponer en la supervivencia a
los cinco años53. Algunas revisiones sí describen que
pacientes con metástasis que sufren regresión tras
controles gammagráficos tienen una mayor supervivencia que aquellos otros que no presentan cambios
gammagráficos ni radiográficos tras el tratamiento,
en los que su supervivencia va a ser menor54.
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A
B
FIG. 2.—Metástasis óseas de cáncer de mama en estudio por tomografía por emisión de positrones/tomografía axial computarizada.
A) Lítica. B) Blástica.
Si hay hallazgos anormales y de dudosa interpretación en la GO, el estudio se complementa con imagen
morfológica de la zona problema con el fin de evidenciar el grado de afectación ósea. De esta manera
se establece un estudio de imagen basal, como se ha
descrito anteriormente, con el que hacer el seguimiento y visualizar la respuesta al tratamiento. En el
caso de que con ninguno de estos métodos se pudiera
confirmar el origen de la lesión, estaría indicada la
biopsia ósea.
Para observar la evolución de las metástasis mediante control gammagráfico hay que tener presentes
tres hechos: el primero es la relativa falta de especificidad de la GO, seguido del llamado y comentado anteriormente fenómeno de la llamarada y, por último,
en algunos casos, aunque no es común, se observa
una disminución de la captación en una enfermedad
rápidamente progresiva debido a la existencia de destrucción masiva no acompañada de proceso esclerótico. Esta disminución de la intensidad de captación
nunca puede ser malinterpretada como respuesta al
tratamiento.
Es por todo ello por lo que no se debe determinar
la respuesta metastásica únicamente en base a cambios gammagráficos9.
La FDG-PET es más sensible que técnicas diagnósticas convencionales (TAC, RM) detectando enfermedad recurrente, pero no hay evidencia del impacto que ello supone en supervivencia, calidad de
vida o costo-efectividad55. La sensibilidad y el valor
predictivo negativo (VPN) de la PET frente a dichas
técnicas convencionales es del 93 % frente al 79 y
del 84 % frente al 59 %, respectivamente56,57.
La elevada sensibilidad de la PET58 y la posibilidad de rastrear el cuerpo completo la convierten en
una exploración de elevado valor para ser la técnica de
elección a la hora de realizar despistaje de metástasis
óseas (fig. 2). De todas formas, con el fin de poder optimizar la detección de lesiones líticas y escleróticas,
deben realizarse estudios alternativos de GO y PET.
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Como ya describieron Abe et al59, la sensibilidad
de la PET frente a la GO en detectar lesiones radiológicas de origen osteolítico es del 92 % frente
al 73 %, siendo inferior, 74 % frente a 95 %, en el
caso de que éstas sean osteoblásticas. Por su parte,
Nakai et al60 no apreciaron diferencias significativas entre ambas técnicas, de forma que los valores
de sensibilidad, especificidad y exactitud diagnóstica para la PET fueron de 80, 88 y 83 % frente a los
de la GO que fueron del 78, 82 y 80 %, respectivamente.
Si se tiene en cuenta que muchas de las metástasis
óseas del cáncer de mama son de origen osteoblástico
o mixtas45, se explica el hecho de la utilidad de ambas
exploraciones, considerándoselas como complementarias y no excluyentes entre sí61. Así nos aseguramos una visualización de la lesión ósea en el 100 %
de los casos como ya describieron algunos autores60
que, basándose en la descripción de la lesión por
TAC, obtuvieron un porcentaje de visualización de lesión ósea con GO frente a PET del 100/56 % en caso
de lesión blástica, 70/100 % si ésta era lítica, 84/95 %
en caso de tipo mixto y 25/88 % en los casos denominados como de tipo invisible62 o no visualizados
por TAC. Aquí la destrucción ósea es mínima y llega
en algunos casos a ser de tan sólo unos 2 mm de diámetro, además de encontrarse en un estadio muy precoz donde la lesión muestra un patrón de metástasis
intertrabecular de difícil visualización por técnicas de
imagen morfológicas, pero sí detectadas por PET por
su rápido crecimiento y elevado metabolismo de glucosa. Por todo ello se concluye que los cambios funcionales preceden a los estructurales. En términos generales, los valores de sensibilidad de la TAC para
detectar metástasis óseas van a estar comprendidos
entre el 71 y el 100 %. Sin embargo, su especificidad
es baja9,63.
De forma similar al fenómeno de la llamarada evidenciado en la GO, se describe su homólogo en la
PET en relación al tratamiento hormonal. Este fenómeno reactivo se caracteriza clínicamente por dolor,
eritema de partes blandas y aumento del dolor óseo.
Es interpretado como respuesta terapéutica y se visualiza en la PET un aumento de la captación o del
metabolismo a nivel tumoral y de sus metástasis a
partir de 10 días desde el inicio del tratamiento hasta
pasadas algunas semanas. Se debe a un efecto agonista del tratamiento antiestrógeno previo a su efecto antagonista64,65.
246
Cáncer de próstata
El cáncer de próstata constituye la neoplasia más
frecuente en hombres. Dentro de la historia natural
del cáncer de próstata, la afectación ósea metastásica
supone, tras la linfática, la localización más frecuente
de diseminación a distancia. Se detectan metástasis
óseas entre el 8 y el 35 % de los casos en el momento
del diagnóstico66 y hasta en el 85 % de los pacientes
que mueren afectados de dicho carcinoma67,68. La supervivencia media es de 1 a 3 años y en ellos se pueden observar cursos clínicos indoloros de años de
evolución.
El diagnóstico de cáncer de próstata se realiza habitualmente cuando la enfermedad ya ha progresado;
en muchas ocasiones los síntomas secundarios a metástasis son los primeros en aparecer. En este caso se
asocia con un empeoramiento en el pronóstico del paciente, siendo la extensión de la afectación un factor
pronóstico independiente69,70.
Si el cáncer de próstata se ha propagado a órganos
distantes, no es esperable la curación. En este avanzado estadio va a ser el tratamiento hormonal la base
de la terapia, siendo poco probable evidenciar mejoría. En el caso de encontrarla, la terapia va a originar
fundamentalmente una respuesta subjetiva, que puede
ser objetivable en otros casos.
La mayoría de las metástasis provienen de una diseminación por vía hematógena. Requieren complejos mecanismos de interacción entre las células metastásicas y los tejidos donde se alojan, así como la
liberación de mediadores bioquímicos. La diseminación vía hematógena favorece una distribución característica de los focos metastásicos, predominando
las localizaciones en el esqueleto apendicular. Las
metástasis óseas son principalmente de origen osteoblástico, en las que el tejido óseo neoformado es
depositado sin que ocurra una reabsorción previa,
afectando de forma preferente al cuerpo vertebral
(lumbar) y también a huesos pélvicos, el esternón, las
costillas y los fémures. En menor medida se encuentran lesiones mixtas con componentes de osteolisis y
osteosclerosis71. La frecuencia de las metástasis óseas
es mucho mayor que la predicha por la diseminación
aleatoria de las células tumorales72. Aunque pueden
estar implicados factores anatómicos para la diseminación hematógena a través del sistema venoso, fundamentalmente el plexo venoso de Batson73, el trabajo de Dodds et al74 puso en duda que hubiera una
mayor relación entre la distribución de la metástasis
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ósea a través de esta vía en el caso del cáncer de próstata y demostró que la probabilidad de otros tumores
era idéntica y que hasta en el 25 % de los tumores de
próstata presentaba lesiones metastásicas fuera del sacro, la pelvis y la columna lumbar, habiéndose probado en otros estudios que la red vascular implicada es
más amplia, con conexiones a otros sistemas venosos.
La afectación ósea se asocia con un marcado incremento de la captación de los radiotrazadores óseos
específicos sobre el tejido óseo circundante metabólicamente activo, y no directamente sobre el tejido metastásico. La GO es superior a otras modalidades de
imagen en la detección de metástasis óseas en este
tipo de carcinoma; es más sensible que la Rx75 y la
TAC, con valores de sensibilidad superiores al 95 %76.
Clásicamente es la técnica más utilizada en la valoración de la diseminación metastásica ósea en cáncer de
próstata por su alta sensibilidad, con tasas de falsos
negativos inferiores al 1 %22, si bien la situación actual de la técnica en el algoritmo diagnóstico ha cambiado desde la introducción del seguimiento mediante el antígeno prostático específico (PSA). Se han
descrito recientemente valores en la gammagrafía
planar que hablan de una precisión diagnóstica del
84 %, con valores de sensibilidad y especificidad
del 82 y el 88 %, respectivamente77, en autopsias de
pacientes seguidos con metástasis óseas por cáncer
de próstata sin que se detectase una merma de la capacidad diagnóstica en aquellos tratados con difosfonatos.
La RM es más sensible y específica que la GO para
la detección de dichas metástasis78,79, especialmente
en la detección de metástasis vertebrales (sensibilidad
97-100 %80,81), pero debido a su disponibilidad y a la
posibilidad de evaluación del cuerpo completo en un
solo estudio, continúa siendo la GO la técnica de
elección en la búsqueda inicial de metástasis óseas.
Se han publicado diversas guías y trabajos que limitan su uso en pacientes de bajo riesgo, de forma
que no está indicada para la estadificación y el diagnóstico de afectación ósea metastásica en la valoración inicial de pacientes con PSA < 10 ␮g/l, tumores
bien o moderadamente diferenciados, estadio clínico
< T4, tumor pobremente diferenciado y en ausencia
de sintomatología metastásica ósea82,83. En la revisión de Even-Sapir17 se recogen datos sobre la capacidad de la GO de detectar la existencia de metástasis óseas en pacientes de reciente diagnóstico y se
encuentran tasas del 2,3 % con PSA < 10 ng/ml, del
5,3 % en pacientes con niveles entre 10,1 y 19,9 y
del 16,2 % en aquellos con niveles de PSA entre 20 y
49,9, y del 6,4 % de pacientes con cáncer de próstata
limitado y del 49,5 % de los pacientes con enfermedad localmente avanzada. Se han publicado tasas de
detección del 5,6 % en los pacientes con Gleason
de ⱕ 7 y del 29,9 % en aquellos con Gleason ⱖ 8.
La probabilidad de GO positivas en pacientes asintomáticos con PSA ⱕ 20 ng/ml es de aproximadamente el 0,8 %. Estos datos defienden la indicación de la
GO sólo en pacientes de alto riesgo. Existen nomogramas clínicos basados en los niveles de PSA, grado de Gleason en la biopsia y estadio clínico en el
momento del diagnóstico que permiten una estratificación del riesgo previo al tratamiento y la predicción
de la probabilidad de recurrencia local o diseminación metastásica84,85 que, sin embargo, pueden estar
sometidos a importantes restricciones86. Además, estos datos están sometidos a limitaciones y hay autores
que han demostrado la existencia de casos de metástasis óseas detectables por gammagrafía en pacientes
con niveles bajos de PSA87,88, sobre todo en pacientes en tratamiento antiandrogénico.
La utilización de la SPECT, tal como se ha mencionado anteriormente, mejora la precisión diagnóstica de la GO y permite una mejor correlación con los
hallazgos de TAC y RM, habiéndose publicado valores de sensibilidad del 92 % y especificidad del 82 %
en pacientes de alto riesgo17 (fig. 3).
El papel de la GO en el seguimiento de pacientes
tratados por cáncer de próstata debe ser utilizado en
la valoración de pacientes con niveles crecientes de
PSA (velocidad > 5 ␮g/l al mes o aumento > 10 ␮g/l:
recurrencia bioquímica) o niveles más bajos ante la
aparición de síntomas clínicos o posibilidad de terapia agresiva. Similares indicaciones se defienden para
la realización sistemática de GO en pacientes asintomáticos89. También resulta de utilidad en la monitorización de la respuesta terapéutica (si bien se debe
tener siempre presente el fenómeno flare tras tratamiento hormonal) y en la valoración pronóstica de los
pacientes clasificando los hallazgos en afectación
axial y apendicular e incluso mediante la cuantificación del porcentaje de hueso patológico en la GO90.
La TAC resulta de utilidad en el diagnóstico y en el
seguimiento de las metástasis óseas pues aparecen
de forma preferente como lesiones de tipo esclerótico, siendo especialmente útil la capacidad de valoración en la misma prueba de lesiones en partes blandas. Se han descrito resultados que se acercan a los de
la GO con equipos multidetector de 16 cortes91.
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tienen más datos sobre su utilidad en las metástasis
óseas, en el que la captación en lesiones malignas
refleja un aumento del flujo sanguíneo regional y remodelamiento óseo40. Se han publicado datos de capacidad predictiva de hasta un 100 % de sensibilidad
y un 82 % de especificidad. En relación con los límites impuestos en las indicaciones para la realización
de GO, hay autores que defienden la revisión de los
mismos en el caso del F-18-fluoruro, con el que pueden demostrarse metástasis óseas en pacientes con niveles bajos de PSA, recomendando la PET/TAC
como técnica de evaluación inicial en pacientes de
alto riesgo (Gleason > 7 o tiempo de duplicación del
PSA < 3 meses)95.
Cáncer de pulmón
FIG. 3.—Carcinoma de próstata Gleason 8. Valoración inicial. Metástasis ósea dorsal. A) Rastreo. B) Tomografía computarizada por
emisión de fotón único.
La RM ha demostrado una gran capacidad diagnóstica en la valoración local del cáncer de próstata.
No es práctica en la evaluación de todo el esqueleto,
ya que la GO resulta más costo-efectiva para la valoración de la afectación ósea, pero es de utilidad cuando otras técnicas presentan dudas diagnósticas92.
Clásicamente se conocen las dificultades de la
FDG-PET para el diagnóstico en el cáncer de próstata: se ha relatado una baja capacidad de la FDG-PET
en detectar lesiones observables mediante GO93, con
sensibilidad global en pacientes no tratados del 65 %,
como recogieron Shreve et al94. Sin embargo, los estudios recientes dan un valor a la FDG-PET dentro de
la evaluación de las metástasis óseas en el cáncer
de próstata, considerando las lesiones negativas con
F-18-FDG y detectables mediante GO o TAC como
de menor relevancia clínica, es decir, los hallazgos de
la FDG-PET se relacionarían con una capacidad
de poner en evidencia las lesiones activas frente a lesiones quiescentes o estables, aspecto más difícilmente evaluable mediante la GO50 (fig. 4).
Se han probado otros trazadores en el diagnóstico
PET y PET/TAC con C-11 o F-18 colina o acetato,
C-11-metionina o F-18-fluorodihidrotestosterona,
pero va a ser el F-18-fluoruro, el trazador del que se
248
El cáncer de pulmón (CP) es la tercera patología en
cuanto a incidencia de lesiones metastásicas a nivel
óseo, por detrás del cáncer de mama y el prostático26.
Las metástasis óseas están presentes en la estadificación inicial del 20-30 % de pacientes diagnosticados
de CP y en el 35-66 % de autopsias96,97.
Una vez que se ha realizado un nuevo diagnóstico
de CP, una correcta estadificación es crucial con objeto de decidir entre las distintas opciones terapéuticas y
obtener información pronóstica. Tradicionalmente se
han diferenciado, dada la distinta implicación tanto
pronóstica como terapéutica, el CP de células no pequeñas (CPCNP) y el de células pequeñas (CPCP).
Dado que la incidencia de metástasis óseas en el
CPCP es elevada, los distintos protocolos clínicos incluyen el uso rutinario de la GO en la estadificación de
estos tumores.
En el caso del CPCNP, según recomendaciones establecidas por la American Thoracic Society y por la
European Respiratory Society98 en el año 1997 y apoyados en hipótesis tales como que la mayoría de las
metástasis óseas son sintomáticas, la baja especificidad de la GO y que la incidencia de metástasis óseas
en estadios iniciales es baja, se recomendaba la realización de una GO cuando existiera dolor óseo, dolor
torácico o ante la elevación de niveles séricos de calcio y/o de fosfatasa alcalina. Respecto a este modo de
proceder, habría que hacer algunas consideraciones.
La incidencia de metástasis óseas en pacientes asintomáticos oscila entre el 2,599 y el 16,3 %100. El 80 %
de individuos entre 50 y 80 años padece dolor crónico de espalda101. La incidencia de metástasis ósea
descrita tanto en pacientes asintomáticos como sin-
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A
B
FIG. 4.—Paciente con carcinoma de próstata. Valoración por elevación rápida de los niveles de antígeno prostático específico.
A) Gammagrafía ósea. B) Tomografía por emisión de positrones/tomografía axial computarizada.
tomáticos es del 27 y del 32 %, respectivamente102.
Puesto que las guías de práctica clínica no hacen referencia a aspectos relacionados con el dolor como
pueden ser el tipo, la duración o la intensidad de éste,
el hecho de realizar o no una GO va a depender exclusivamente de la interpretación del clínico. Schirrmeister et al102 describen una concordancia, entre dos
clínicos diferentes, de tan sólo un 70 % a la hora de
decidir sobre la realización o no de una GO para la
estadificación inicial de pacientes con CPCNP. Estos
mismos autores refieren que entre el 14 y el 22 % de
pacientes habrían sido objeto de cirugía o terapia
neoadyuvante innecesaria si no se les hubiera hecho
previamente una GO. Por ello concluyen que la GO
no debe ser omitida en pacientes asintomáticos.
En 2003, la ASCO recomendó la realización de
una FDG-PET para determinar la existencia de lesiones a distancia siempre que no se demostrasen por
TAC. La realización de la GO es opcional en pacientes con lesiones óseas evidenciadas mediante
FDG-PET, a menos que exista sospecha de afectación
en áreas no incluidas habitualmente en los estudios
PET103. A nuestro juicio, estas consideraciones son
escasamente extrapolables a nuestro ámbito por la
aún limitada expansión de la técnica PET.
Existen diversos estudios que evalúan la validez
diagnóstica de la GO y de la FDG-PET para determinar afectación ósea en pacientes con un CPCNP. En
este sentido, en un estudio no aleatorizado y retrospectivo con 110 pacientes se obtuvo una exactitud diagnóstica del 96 % para la FDG-PET y del 66 % para la
GO104. Marom et al105 evaluaron a 100 pacientes con
CP, 12 de los cuales presentaban lesiones metastásicas
óseas. La FDG-PET detectó correctamente a 11
(92 %). El caso no detectado correspondía a una lesión
en extremo distal de fémur, habitualmente no incluido en el campo de exploración. La GO detectó a 6 de
estos pacientes (50 %). Al-Sugair y Coleman106 evaluaron a 315 pacientes con CP y concluyeron una sensibilidad y una especificidad del 84 % en el caso de la GO
y del 67 y el 96 %, respectivamente, con FDG-PET
para detectar lesiones óseas metastásicas.
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En otro estudio más reciente con 85 pacientes y en
este mismo contexto, sus autores concluyen una mayor especificidad y VPN (97 %) de la FDG-PET, pero,
sin embargo, la GO se mostraba más sensible (81 %
frente a 73 %)107. Estos autores describen 27 resultados falsos positivos para el caso de la GO y 16 para la
FDG-PET, teniendo en cuenta que la causa más frecuente en ambas exploraciones fue la artritis degenerativa (9 en GO y 5 en FDG-PET). Otras causas, menos habituales, son focos de fractura, bursitis y
tumores adyacentes. Los resultados falsos negativos
suelen ser escasos, sobre todo en la GO, y suelen estar relacionados con lesiones osteolíticas puras o con
crecimiento lento con escasa reacción osteoblástica
no detectable108. Aunque no existe una tendencia absolutamente definida, la GO parece que se muestra
más sensible que la FDG-PET para la detección de
metástasis óseas aunque la especificidad sea inferior,
hecho por otra parte lógico si se tiene en cuenta que la
mayoría de las lesiones tienen un carácter predominantemente lítico en estudios radiológicos. Basándose en este hecho, algunos grupos son partidarios de
seguir manteniendo la GO, a pesar de que se disponga de técnica PET, como exploración de referencia
para conocer la posible afectación del esqueleto óseo
en pacientes con CPCNP109. En este contexto es necesario resaltar, como ya se ha comentado con anterioridad, la mejora en la especificidad de la GO cuando
se añade la imagen tomográfica, sobre todo en lesiones que afectan a esqueleto axial, localización más
frecuente de lesiones metastásicas en CPCNP y cuando la interpretación de las imágenes se hace de forma conjunta con una adecuada historia clínica.
La RM se muestra más sensible que la GO para determinar afectación esquelética en pacientes con
CP110,111 aunque no es una técnica exenta de falsos
resultados positivos, derivados del hecho de que determinadas alteraciones tisulares (tumor, inflamación
e infección) tienen tiempos de relajación que difieren
de forma similar de la médula normal, dando lugar a
alteraciones similares en las imágenes112. Factores derivados de su disponibilidad, su coste y de la imposibilidad de realizar un estudio de la totalidad del esqueleto limitan por el momento su utilización como
técnica de cribaje.
Linfoma
El linfoma maligno se corresponde con un conjunto de neoplasias originadas a partir de tejido lin250
foide y que se subdividen en dos grandes grupos denominados “enfermedad de Hodgkin’s” (EH) y “linfoma no Hodgkin’s” (LNH).
Los pacientes con LNH van a presentar una afectación ósea inicial en torno al 5 %, llegando al 25 % en
un estadio más avanzado de la enfermedad. Por otra
parte, la afectación ósea inicial va a ser rara en la EH,
entre un 1 y un 4 %, aunque llega a ser del 20 % durante el transcurso de la enfermedad. Esta afectación
ósea linfomatosa es el resultado de una diseminación hematógena o extensión directa desde tejido
afectado adyacente. Dado que tanto la cortical como
la medula ósea van a estar alimentadas por el mismo
sistema vascular, la infiltración medular suele acontecer antes que la afectación ósea. En casos en los que
la célula tumoral alcance la estructura ósea a través de
vasos periósticos, es lógico pensar que dicha afectación cortical anteceda a la medular.
Las formas más agresivas de la enfermedad se asocian con destrucción ósea precoz, quedando circunscrita en médula ósea por un período prolongado de
tiempo; las menos agresivas no van a afectar a la estructura ósea trabecular hasta que no se haya producido una extensión medular masiva113.
Las lesiones óseas encontradas suelen ser múltiples y fundamentalmente de aspecto osteolítico a nivel radiológico aunque su comportamiento también
puede ser esclerótico o mixto114.
Los hallazgos de afectación ósea con las técnicas de
imagen estructurales no van a ser específicos. Dado
que la médula se va a encontrar afectada, la RM se va
a considerar una herramienta sensible para detectar dicha infiltración, sin embargo, no es considerada como
técnica de rutina para el estadiaje y el control de la
enfermedad dada su dificultad para diferenciar enfermedad residual de remodelado óseo sano, o masa residual viable de no viable, lo que le confiere baja especificidad además de su limitado campo de estudio con
respecto al tiempo de adquisición115.
Por otra parte, la TAC posee una baja sensibilidad
para detectar infiltración de médula ósea y, por tanto,
la detección de afectación ósea va a depender de la
destrucción cortical, hecho que confiere que no se encuentre la enfermedad en un estadio precoz sino algo
avanzado116 (fig. 5).
La GO con Tc-99m-difosfonatos se ha utilizado
tradicionalmente en la evaluación de afectación ósea
en el linfoma. Es una técnica sensible, pero no específica para la visualización de actividad ósea. Los hallazgos se caracterizan por una discreta captación del
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FIG. 5.—Linfoma difuso de células
B. Estudio por tomografía por
emisión de positrones/tomografía
axial computarizada: lesiones
hipermetabólicas en tomografía
por emisión de positrones con
F-18-fluorodesoxiglucosa no observables en tomografía axial
computarizada.
trazador, pero dado que las lesiones osteolíticas son
las más comúnmente encontradas en LNH, van a pasar con relativa frecuencia desapercibidas de la detección gammagráfica. Por otro lado, la imagen gammagráfica con Ga67 es frecuentemente utilizada en la
evaluación del linfoma, pero su utilidad para detectar
afectación ósea es limitada y aparecen resultados discordantes entre diferentes autores, siendo muy significativa la aportada por Israel et al116, quienes mostraron una sensibilidad y una especificidad de dicha
técnica a nivel de hueso del 93 y 91 %, respectivamente. Para otros autores, como Shen et al117, la
utilidad de dicho trazador a nivel óseo va a ser escasa
fundamentalmente porque va a presentar el inconveniente de acumularse en lugares de remodelado óseo
activo, como son las epífisis de crecimiento en niños,
las lesiones esqueléticas no linfomatosas o en caso de
existir biopsia ósea previa, hecho que le confiere baja
especificidad.
El papel de la FDG-PET en el diagnóstico del linfoma es primordial y ya fue descrito por Moog et al113
quienes concluyeron que esta técnica es más sensible
y específica que la GO en el diagnóstico de afectación ósea dado que la PET puede detectar infiltración de médula ósea en fases muy iniciales, lo que le
otorga su elevada sensibilidad. Por otra parte, Schaefer et al118 han demostrado que la PET también posee
una sensibilidad superior frente a la TAC a la hora de
detectar dicha afectación en pacientes con EH y
LNH, y que la FDG-PET/TAC es una técnica que
proporciona información adicional en términos de localización anatómica precisa aunque la TAC nunca va
a identificar nuevas lesiones no visualizadas previamente por PET.
La FDG-PET es la técnica de mayor costo-eficiencia de las que actualmente se presentan en los algoritmos diagnósticos.
Mieloma múltiple
El mieloma múltiple (MM) es una alteración hematológica maligna caracterizada por infiltración en
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FIG. 6.—Mieloma múltiple. Múltiples lesiones óseas
en gammagrafía con mayor extensión en estudio por
tomografía por emisión de positrones con F-18-fluorodesoxiglucosa.
médula ósea de células plasmáticas neoplásicas que
originan resorción ósea con inhibición de la formación de hueso. El diagnóstico de mieloma se realiza
según criterios específicos, que incluyen paraproteinemia, infiltración medular por células plasmáticas y
osteolisis con destrucción ósea. El cuadro se va a presentar como plasmocitoma solitario entre el 5 y el
10 % de los pacientes, de los cuales 2/3 progresarán
a MM, posiblemente por la existencia de enfermedad
oculta en el diagnóstico inicial119. La afectación ósea
está presente en más del 80 % de pacientes a modo de
patrón difuso osteoporótico o de afectación focal
(única o múltiples lesiones líticas)120.
De acuerdo con el sistema de estadificación introducido por Durie y Salmon121, la extensión de las lesiones óseas en el MM influye de forma significativa
en el pronóstico y la terapia a seguir. Pacientes en estadio I con alteraciones limitadas en parámetros sanguíneos y no más de una lesión esquelética son seguidos clínicamente sin terapia, mientras que pacientes
en estadio II y III requieren tratamiento con quimioterapia122. Es, pues, de vital importancia realizar un
diagnóstico correcto de las lesiones mielomatosas y
llevar a cabo un adecuado seguimiento tras aplicar dicho tratamiento.
La GO es inadecuada para la detección de lesiones óseas asociadas a mieloma debido a la mínima
252
actividad osteoblástica y a la escasa vascularización
de estas lesiones123 (fig. 6). Así, en un estudio en el
que se comparaba la Rx con la GO, se apreciaba captación del radioisótopo en el 44 % de lesiones óseas
evidenciadas mediante imagen radiográfica. En el
48 % de los casos, la GO no mostró alteraciones y en
el 8 % de los casos se observaba una disminución de
la captación124. Las lesiones que mejor se visualizan
mediante GO son aquellas que originan una respuesta osteoblástica secundaria a fracturas vertebrales,
fracturas pélvicas por insuficiencia o por calcificaciones en tejidos blandos en el seno de un plasmocitoma125 o en áreas de tumor asociado a amiloidosis126.
Los primeros estudios con FDG-PET en pacientes
con MM mostraron que esta técnica puede evidenciar
lesiones tanto medulares como extramedulares, no
puestas de manifiesto por Rx, TAC o GO122,127. Así,
en una serie de 43 pacientes con MM y plasmocitoma
solitario, Shirrmeister et al127 describen captación patológica de F-18-FDG en 38 de 41 lesiones con patrón
lítico conocido, hecho que le confiere una sensibilidad
del 93 %. La FDG-PET mostró 71 lesiones adicionales en imágenes radiográficas de 14 pacientes, dando
lugar a un cambio en el manejo de la enfermedad en el
14 % de dichos pacientes. Durie et al122 evalúan el
papel de la FDG-PET en 66 pacientes con MM y
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gammapatía monoclonal de significado incierto. Sus
resultados sugieren que una PET positiva apoya claramente la existencia de focos mielomatosos activos,
mientras que, si ésta es negativa, sugiere el diagnóstico
de gammapatía monoclonal incierta. En estudios más
recientes, Bredella et al128 reportan una sensibilidad
del 85 % y una especificidad del 92 % para detectar
afectación mielomatosa. También destacan la utilidad
de esta técnica para valorar respuesta al tratamiento.
Nanni et al129 evalúan a 28 pacientes diagnosticados de
MM, comparando hallazgos del estudio radiológico
simple de cuerpo completo, FDG-PET/TAC y RM. La
FDG-PET/TAC detectó más lesiones que la Rx en el
57 % de pacientes, todas localizadas en el esqueleto.
En el 25 % de pacientes, la PET/TAC detectó más lesiones de carácter lítico que la RM, todas localizadas
fuera del campo de visión de la RM (6 lesiones líticas
y una en tejidos blandos). En el 25 % de pacientes, la
RM detectó un patrón infiltrativo en esqueleto axial
cuando la PET/TAC fue negativa. Ambas técnicas detectaron el mismo número de lesiones líticas en esqueleto axial y pelvis.
Diversos trabajos han mostrado que el Tc-99mMIBI se concentra de forma activa en tejidos mielomatosos, identificando lugares de enfermedad
asociados a mieloma y lesiones óseas con una alta
sensibilidad y especificidad130-132. En un estudio multicéntrico recientemente publicado con 397 pacientes,
se confirma el potencial de las exploraciones con
MIBI para la estadificación y el seguimiento de pacientes con mieloma133. Se obtiene una sensibilidad,
para el diagnóstico inicial de la enfermedad, del 77 %
con MIBI y del 45 % con Rx de cuerpo completo.
Aunque la sensibilidad obtenida es inferior a la de estudios previos realizados con menos pacientes, se
confirma una exactitud diagnóstica superior a la Rx.
La positividad del estudio con MIBI se correlaciona
de forma significativa con todos los parámetros de
mayor relevancia clínica y biológica (carga tumoral
representada por la ␤-microglobulina, infiltración de
médula ósea, proteína C reactiva, hemoglobina, recidiva de la enfermedad y dolor óseo de origen mielomatoso). De los 186 casos realizados durante el seguimiento, el estudio con MIBI mostró una elevada
especificidad (86 %) en pacientes con remisión completa, correlacionando con actividad mielomatosa y
respuesta a la terapia. Como inconvenientes del estudio con MIBI, cabe destacar una menor especificidad en pacientes con remisión parcial133 y la posibilidad de presentar falsos resultados negativos en
pacientes afectados de mieloma refractario con fenotipo de resistencia a multidrogas con sobrexpresión
de glicoproteína-P, lo que origina un aclaramiento
acelerado del Tc-99m-MIBI en la célula cancerosa134,
aunque este hecho para otros autores no es inconveniente si se realizan imágenes a los 10 minutos, ya
que la captación precoz no se altera135. La cuantificación del aclaramiento de Tc-99m-MIBI desde la médula ósea en pacientes con MM puede ser útil para
predecir la respuesta a quimioterapia. Así, se ha descrito que un aclaramiento > 15 % está asociado con
una pobre respuesta a quimioterapia posterior136. El
estudio con Tc-99m-MIBI puede ser especialmente
útil para detectar enfermedad indolente132,134, situación en la que la FDG-PET no suele mostrar actividad.
La RM posee una elevada sensibilidad para detectar lesiones asociadas a mieloma123,137, con una excelente correlación en el contexto de un mieloma activo entre el número de lesiones y el resultado del
tratamiento y la supervivencia global138. Sin embargo,
es importante destacar que esta técnica refleja, sobre
todo, infiltración medular que puede estar asociada o
no con destrucción ósea. Una RM patológica no tiene
por qué conllevar la necesidad inmediata de instaurar
tratamiento. Además, en líneas generales, no se pueden explorar el cráneo, las costillas, los húmeros, los
fémures y las clavículas, que suelen ser lugares frecuentemente afectados por lesiones líticas, siendo un
inconveniente que limita esta técnica para la valoración del MM, sobre todo en estadio I, donde en más
del 20 % de los casos la RM no detecta afectación
focal137. También presenta dificultad a la hora del
diagnóstico diferencial entre foco activo y lesión fibrótica, por lo que su utilización para valorar respuesta al tratamiento no suele ser posible129.
La TAC es una herramienta ideal para la detección
temprana de destrucción ósea, aunque no puede valorar persistencia de actividad mielomatosa en áreas en
las que previamente ha existido destrucción de hueso139. Mahnken et al140 muestran en un estudio reciente que la TAC multidetector es sensible para detectar
afectación mielomatosa en pacientes en estadio III.
Sin embargo, no existen estudios que valoren la utilidad de dicha técnica en estadios iniciales.
El sistema de estadificación de Durie/Salmon ha
venido utilizándose desde 1975 y, a pesar de sus limitaciones derivadas de la utilización únicamente de la
Rx de la totalidad del esqueleto para la valoración del
número y extensión de las lesiones óseas, ha aportado
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Sospecha de metástasis ósea
-
GO / PET
O
Negativa con
síntomas
+
Enfermedad
metastásica
+
NO metástasis.
Seguimiento
-
Rx
Negativa con
síntomas o
dudosa
+
-
RM / TAC
Dudosa
Biopsia ósea
FIG. 7.—Algoritmo para detección
de afectación metastásica.
al clínico durante estos años una notable fiabilidad141.
La posibilidad de utilizar técnicas, sobre todo más
sensibles, ha obligado a replantear la metodología de
estadificación del MM. La utilización de técnicas
como la FDG-PET, la RM o la TAC llega a evidenciar
hasta un 20 % de lesiones mielomatosas activas no
apreciadas con la Rx122,142. Así, recientemente se ha
establecido un nuevo sistema de estadificación del
Detección
afectación ósea
Primera línea tto
Respuesta
parcial o
completa
2-6 m
Evaluación tto
2-6 m
Re-evaluar
cada 2-6 m
E. estable
E. progresiva
2ª línea tto
FIG. 8.—Algoritmo para medir la respuesta metastásica al tratamiento.
254
MM en el que cobran mayor protagonismo las nuevas
técnicas de imagen, el denominado “sistema de estadificación” de Durie/Salmon Plus143. Este nuevo sistema recomienda la utilización de la PET/TAC o, en
su defecto, de la FDG-PET combinada con TAC, que
es considerada como técnica ideal para la confirmación de los hallazgos de la Rx. La RM con gadolinio
es considerada una alternativa razonable.
Por último, y basados en estudios de coste-efectividad, proponemos dos algoritmos de imagen, uno
para el diagnóstico de metástasis (fig. 7) y otro para
establecer la respuesta de dichas metástasis al tratamiento (fig. 8).
En el algoritmo diagnóstico, ante cualquier hallazgo anormal o dudoso visualizado por GO/PET se
debe realizar Rx para confirmar el grado de afectación ósea, valorar el riesgo de fractura patológica y
poseer un estudio basal con el que monitorizar la respuesta y poder comparar. En caso de sospecha de
compromiso o compresión medular, se indicaría RM.
La TAC sería útil cuando se requiera una definición
precisa de la afección en hueso cortical o trabecular.
En el algoritmo de respuesta al tratamiento se recomienda una valoración anual siempre y cuando no
aparezca sintomatología clínica indicativa de apari-
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ción de nueva lesión, empeoramiento de las lesiones
ya existentes o cambios bioquímicos sospechosos de
enfermedad progresiva, en cuyo caso se realizará una
GO lo antes posible. Una vez puesta en marcha la actuación terapéutica, la valoración de la respuesta se
hará entre los 2 y los 6 meses siguientes tras la línea
de tratamiento.
Según estos resultados se obtendrán unos criterios
de respuesta metastásica que comprenden desde una
respuesta completa a presencia de enfermedad progresiva hasta una respuesta parcial y un proceso estable.
Es importante recordar que una progresión osteolítica rápida puede originar disminución de la actividad
osteoblástica mostrando una imagen falsa de regresión de los focos calientes vistos en la GO. La Rx o la
TAC van a ser de utilidad para detectar dicho proceso osteolítico y, por tanto, la situación de enfermedad progresiva9.
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