Toxoplasmosis en pacientes infectados por el VIH-1

Toxoplasmosis en pacientes infectados por el VIH-1
Joaquim Peraire Forner
Unidad de Infecciones, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Tarragona Joan
XXIII, Universitat Rovira i Virgili, Tarragona
1. Introducción
2. Aspectos epidemiológicos
3. Presentación clínica
4. Diagnóstico
5. Tratamiento
6. Profilaxis
7. Bibliografía
1. INTRODUCCION.La toxoplasmosis es una infección de distribución mundial causada por el Toxoplasma
gondii, un parásito intracelular obligado. Se distinguen tres cepas diferentes
denominadas tipo I, II i III, siendo del tipo II la mayoría de las cepas aisladas en los
pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Este protozoo
presenta 3 formas en su ciclo vital: taquizoito (forma invasiva), bradizoito (forma
quística) y ooquiste. Infecta a animales herbívoros, carnívoros y omnívoros, incluyendo
todos los mamíferos.
Los gatos son los huéspedes definitivos. El hombre
habitualmente se infecta a través de la ingesta de carne cruda o poco cocinada que
contenga quistes tisulares, o
de agua o comida contaminada con ooquistes
procedentes de las heces de gatos infectados 1. Aunque el Toxoplasma gondii infecta a
una gran proporción de la población mundial, sólo bajo ciertas circunstancias de
inmunodepresión es causa de enfermedad. En las personas inmunocompetentes la
infección primaria es generalmente asintomática y en unos meses controlada por la
inmunidad celular, pudiendo persistir durante toda la vida en estado latente bajo la
forma de quistes tisulares, principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y
músculos.
En las personas inmunodeprimidas, especialmente pacientes con SIDA, el parásito
puede reactivarse y causar enfermedad cuando presentan una inmunodepresión
severa2-4.
2.- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS.-
La incidencia de la toxoplasmosis refleja la tasa de seroprevalencia de la infección en
la población general. Esta tasa, que aumenta con la edad, es muy variable en los
diferentes países, situándose en nuestro medio entre el 50-90% de la población
3,5
,
mucho mayor que en Estados Unidos donde oscila entre 10-40% 6. Se estima que
alrededor del 30% de los pacientes con SIDA, recuento de CD4 < 100 cél/μL e
infección latente desarrollarán una toxoplasmosis si no realizan profilaxis eficaz 2.
Toxoplasmosis cerebral.Hasta la instauración genereralizada de la profilaxis anti-toxoplasma y la introducción
del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la toxoplasmosis cerebral
(TC) ha sido la causa más común de infección oportunista del SNC y de lesiones
cerebrales focales en los pacientes con SIDA 2. Sin embargo, la generalización de la
profilaxis anti-toxoplasma7-9 y del TARGA han disminuido su incidencia
7,10-11
. En el
Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), la incidencia de TC se redujo de 5,4 por
1000 personas-año en 1990-1992 a 3, 8 por 1000 personas-año en 1993-1995 y, 2,2
por 1000 personas-año en 1996-1998 7.
Antes de disponer de TARGA diversos factores se han asociado a un incremento en
el riesgo de desarrollo de TC: uso de drogas por vía parenteral, haber padecido un
acontecimiento previo definitorio de SIDA, el descenso del recuento de
CD4+, la
ausencia de tratamiento antirretroviral y la falta de profilaxis anti-toxoplasma
8, 11
. En el
inicio de la era TARGA, la ausencia de exposición a TARGA y de profilaxis, así como
el descenso persistente de CD4+, se han correlacionado con un incremento
significativo del riesgo de enfermedad 11. Un reciente estudio italiano demuestra que la
TC continua siendo la causa más frecuente de afectación neurológica en el SIDA,
especialmente entre aquellos pacientes con una inmunosupresión severa y ausencia
de profilaxis anti-toxoplasma 12.
Toxoplasmosis extracerebral.Es mucho más difícil determinar la incidencia de la toxoplasmosis extracerebral. La
mayoría de datos de los que se dispone son de la era pre-TARGA. En una serie
francesa de 199 pacientes VIH positivos, la prevalencia de toxoplasmosis
extracerebral entre 1990-1992 se situó entre 1,5-2 % ( ojos 50%, pulmón 26%, dos o
más sitios 11%, corazón, medula ósea y sangre periférica 3% cada uno)13. Se han
descrito también casos aislados de afectación faringea, gástrica, intestinal, piel,
ganglios linfáticos, corazón y vejiga. Sin embargo, un estudio necrópsico sugiere que
la afectación patológica de la toxoplasmosis puede ser mucho más amplia que las
manifestación clínicas que produce, encontrando las localizaciones extracerebrales
más comunes en el corazón (91%), pulmones (61%) y páncreas (26%) 14.
El principal factor de riesgo para el desarrollo de una toxoplasmosis extracerebral es
la inmunodepresión avanzada
13
.
3.- PRESENTACION CLINICA.En los pacientes infectados por el VIH-1, la toxoplasmosis se produce en la mayoría
de los casos por la reactivación de una infección latente, siendo una enfermedad con
una elevada morbi-mortalidad, especialmente cuando su localización es cerebral.
Toxoplasmosis cerebral.La TC es la forma más común de presentación de la toxoplasmosis en los pacientes
con SIDA. En el momento de su presentación el 90% de los pacientes tienen un
recuento de CD4 < 200 cél/μL y el 75% tiene un recuento de CD4 < 100 cél/μL 2. La
forma de presentación clínica de la TC varía desde un proceso subagudo gradual de
semanas de duración a un estado confusional agudo, con o sin signos focales, de
instauración en pocos días.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la
cefalea (49-55%), fiebre (45%), los déficit neurológicos focales (50-90%) y la alteración
del nivel de conciencia (60%). Entre los signos focales
destacan la hemiparesia,
hemianestesia, afasia, ataxia y la parálisis de los pares craneales. El nivel de
conciencia puede variar desde un estado confusional hasta
letargia y el coma.
También son frecuentes las crisis comiciales (25-29%) y los trastornos psicomotores o
cambios conductuales (38%). De manera menos común aparece en el cuadro clínico
la hemicorea, hemibalismo, parkinsonismo, panhipopituitarismo, diabetes insípida o el
síndrome de secreción inapropiada de adiuretina 2,15,16.
Se
han descrito
casos de encefalitis difusa de presentación aguda,
sin déficits
focales y rápidamente mortal, así como de afectación a diferentes niveles de la
médula espinal en forma de mielitis transversa 16.
Toxoplasmosis extracerebral.Neumonitis.- El cuadro clínico de la neumonitis toxoplásmica es indistinguible de la
neumonía por Pneumocystis carinii (PNC). Se presenta con fiebre, disnea y tos no
productiva. La radiografía de tórax evidencia infiltrados reticulo-nodulares. El
diagnóstico se establece con la identificación de los taquizoitos en el lavado
broncoalveolar o biopsia pulmonar. La mortalidad, aún con tratamiento apropiado, es
del 35%13,16.
Corioretinitis.- Habitualmente los pacientes presentan dolor ocular y disminución de
la agudeza visual, siendo indistinguible clínicamente de otras infecciones oculares en
los pacientes infectados por VIH, especialmente la retinitis por cytomegalovirus (CMV).
La fundoscopia demuestra exudados algodonosos amarillentos que no siguen una
distribución vascular, a diferencia del CMV. Es frecuente la inflamación del vitreo y en
raras ocasiones puede aparecer una necrosis retiniana.
Hasta el 63% de los
pacientes con SIDA la corioretinitis toxoplásmica concurrirá con TC, siendo
imprescindible la práctica de una TAC craneal para descartar dicha afectación 1,16.
Otras.- Se han descrito raramente afectación toxoplásmica en una gran variedad de
localizaciones en pacientes con SIDA: tracto gastrointestinal,
sistema músculo-esquelético, médula ósea, vejiga y testiculo
hígado, corazón,
13,16,17
. Así mismo, se han
comunicado algunos casos de shock séptico debido a toxoplasmosis diseminada 18.
4.- DIAGNOSTICO.Laboratorio.-
A diferencia de lo que ocurre en la personas inmunocompetentes, los estudios
serológicos son de
poca utilidad
para el diagnóstico de toxoplasmosis en los
pacientes infectados por el VIH-1. La mayoría de estos pacientes tienen anticuerpos
(Ac) anti-toxoplasma IgG
positivos, aunque a títulos inferiores que las personas
inmunocompetentes, mientras que suelen tener Ac IgM indetectables, dando soporte a
la idea de que la mayoría de los casos se trata de la reactivación de una infección
latente. Un resultado positivo apoya el diagnóstico, pero no lo confirma debido a la
elevada seroprevalencia en nuestra población. Sólo del 3-6% de los pacientes con
toxoplasmosis presentan Ac IgG negativos
15
;
por lo tanto, en los pacientes con
serología negativa, aunque no se excluye el diagnóstico de toxoplasmosis, habrá de
dudar de él y pensar en un diagnóstico alternativo.
En la TC el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) es inespecífico. Suele mostrar
una ligera elevación de las proteínas y una moderada pleocitosis linfocitaria (< 60
cél/mm3). El T. gondii puede ser detectado por la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) con una sensibilidad del 50-65% y especificidad del 96- 100%5,19. Los valores
predictivos positivos y negativos se han estimado en el 100% y 92-97%
respectivamente, representando una ayuda importante para establecer el diagnóstico
en ciertas circunstancias,
ya que un resultado positivo prácticamente confirma el
diagnóstico, aunque un resultado negativo no lo excluye 5,20. Sin embargo, el estudio
del LCR es utilizado más para descartar otras infecciones (Epstein-Barr, virus JC,
Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans) que para confirmar el
diagnóstico de TC.
Para establecer el diagnóstico definitivo de toxoplasmosis extracerebral se requiere
habitualmente demostrar la presencia de taquizoitos en los diferentes tejidos o fluidos
(como el vítreo o lavado brocoalveolar), o bien del DNA del protozoo mediante la
PCR.
Aunque es posible aislar el T.gondii en el LCR, lavado broncoalveolar, sangre o tejidos
mediante la inoculación a ratones o cultivos celulares, este método no se suele utilizar
en la práctica clínica habitual debido a su dificultad técnica y bajo rendimiento 21 .
Neuroimagen.Los dos estudios radiológicos practicados habitualmente para el diagnóstico de TC son
la TAC y la resonancia nuclear magnética (RNM). Aunque los pacientes con TC
pueden presentar lesiones radiológicas de características diferentes y en cualquier
localización, la TAC o RNM
suelen mostrar imágenes típicas que consisten
generalmente en varias lesiones hipo o isodensas con captación de contraste en
forma de anillo, edema perilesional y efecto masa. La localización más frecuente es la
unión corticomedular de los hemisferios cerebrales y los ganglios basales 16. La
lesiones en ocasiones pueden ser únicas o no captar contraste. La RNM es más
sensible que la TAC, mostrando en algunos pacientes un mayor número de lesiones.
En un estudio prospectivo de 50 pacientes con SIDA y síntomas neurológicos, la RNM
detectó lesiones en un 40% de pacientes que
la TAC no caracterizó 22. En las
imágenes en T1 de la RNM, las lesiones aparecen como áreas focales hipointensas
que se intensifican (habitualmente en anillo) con el gadolinium. En T2 las lesiones
muestran una señal hiperintensa.
Existen otras entidades infecciosas y neoplásicas que muestran características
clínicas y radiológicas similares. El diagnóstico diferencial de la TC se debe realizar
fundamentalmente con el linfoma cerebral primario (LCP) y más raramente con otras
causas de abceso cerebral (tuberculomas, criptococomas, abcesos piogenos,
aspergiloma, Nocardia, cisticercosis...). También se deben tener en consideración las
vasculitis,
el infarto cerebral y raras neoplasias cerebrales como el sarcoma de
Kaposi, el glioma o las metástasis.
La SPECT con talio (
ser
201
Tl) y la tomografía de emisión de positrones (PET) pueden
útiles para diferenciar la TC o otras infecciones del LCP, con sensibilidad ,
especificidad y valores predictivos del 90-100%23,24. El LCP tiene un mayor índice de
captación de
201
Tl en la SPECT y un mayor metabolismo de la glucosa y metionina en
el PET que las lesiones infecciosas.
Biopsia cerebral.El único método diagnóstico definitivo de TC es la demostración del protozoo en la
biopsia cerebral realizada a cielo abierto o por punción estereotáxica guiada por TAC.
Sin embargo, esta práctica no está exenta de una cierta morbilidad y mortalidad . La
tasa de morbilidad se sitúa entre el 3-4%
15
. Debido al riesgo que supone la biopsia
cerebral, es ampliamente aceptado en la practica clínica diaria un diagnóstico clínico
de presunción.
Diagnostico clínico de presunción.Un diagnóstico de presunción de TC puede ser hecho ante todo paciente infectado
por el VIH que presente clínica compatible, recuento de CD4 < 100 cél/μL, serología
positiva,
no reciba profilaxis efectiva y presente las típicas lesiones múltiples
radiológicas. Si estos criterios están presentes hay un 90% de probabilidad que el
diagnóstico sea TC y es habitual iniciar tratamiento empírico para T. gondii. Sin
embargo, si la lesión es única en la RNM , la serología negativa para el T. gondii, y
más aún si el paciente está con profilaxis antibiótica efectiva, se deberá plantear
diagnóstico diferencial con otras entidades y considerar la realización de otras puebas
diagnósticas de imagen (SPECT o PET), una PCR de LCR o finalmente la práctica de
una biopsia cerebral23-25.
5.- TRATAMIENTO.El tratamiento inicial de los pacientes con sospecha clínica de TC habitualmente se
realiza de forma empírica, siendo necesaria la demostración de la respuesta clínicoradiológica para aceptar el diagnóstico. Se conoce que el 86% de los pacientes con
TC presentan una mejora clínica a los 7 días de tratamiento y el 95% mejoría
radiológica a los 14 días del mismo 2,15. Por lo tanto, durante las 2 primeras semanas
de tratamiento la exploración neurológica será mas importante
que los estudios
radiológicos en la evaluación de la respuesta terapéutica. Las pruebas de imagen
deberán diferirse y realizarse a las 2-3 semanas, al menos que exista una falta de
mejoría clínica durante la primera semana o se experimente un empeoramiento. En
caso de falta de respuesta terapéutica se deberán considerar otros diagnósticos.
Corticoides como tratamiento adyuvante, sólo se deberían dar en aquellos casos con
efecto masa significativo, ya que su administración puede producir una mejora clínica
transitoria de lesiones linfomatosas, dificultando la evaluación de la respuesta al
tratamiento empírico.
La toxoplasmosis extracerebral es tratada con las mismas pautas que la TC, aunque la
respuesta puede no ser tan favorable 13.
Tratamiento episodio agudo.El tratamiento de elección de la toxoplasmoxis es la sulfadiacina 4-6g/día dada en 4
tomas, más la primetamina 100mg el primer día para seguir a continuación con 50
mg/día en una sola toma 26-28. Un reciente estudio ha demostrado la equivalencia
farmacocinética
de 2g/12h de sulfadiacina con la pauta habitual de 1g/6h 29.
Desgraciadamente hasta el 40% de los pacientes no pueden completar el tratamiento
por las reacciones adversas a la sulfadiacina
26
. En aquellos pacientes que no toleren
la sufadiacina, esta será sustituida por la clindamicina 600mg/6h 26-28.
Siempre la
pirimetamina se deberá administrar junto al ácido folínico a dosis de 15 mg/día para
evitar la mielotoxicidad. La duración del tratamiento será de 6-8 semanas. La pauta
sulfadiacina más pirimetamina tiene una incidencia más alta de reacciones de
hipersensibilidad cutánea que la pauta clindamicina más pirimetamina, pero parece
tener una menor tasa de recaídas
27
Distintos regímenes alternativos se han utilizado, generalmente en aquellos casos de
intolerancia a la sulfadiacina o clindamicina 30-32; pirimetamina (50mg/día) más
azitromicina (1200-1500 mg/día) o claritromicina (1g/12h),
pirimetamina más
atovaquona (750mg/8h) o sufadiacina más atovaquona. También se ha utilizado
alternativamente el cotrimoxazol (trimetroprin 10mg/kg/dia
-sulfametoxazol 50
mg/kg/día), con una eficacia del 49.2%, menor que la demostrada por los regímenes
anteriores
33,34
. Se han descrito algún caso de buena respuesta con clindamicina sola
35
.
Como se ha mencionado más arriba, la administración de dexametasona (4mg/6h) se
reservará para aquellos casos con signos radiológicos de efecto masa con desviación
de la línea media, hipertensión intracraneal o cuando exista un importante deterioro
clínico en las primeras 48 horas, debiéndose reducir la dosis y suprimirlos lo antes
posible para evitar enmascarar otras posibles enfermedades como el linfoma.
En caso de crisis comiciales asociadas se instaurará tratamiento anticomicial que se
mantendrá de meses a años.
6.- PROFILAXIS.Profilaxis secundaria (tratamiento de mantenimiento).-
Después de las 6-8 semanas de tratamiento se deberá realizar una profilaxis
secundaria para evitar las recaídas, ya que el mismo es eficaz contra los taquizoitos
pero no contra las formaciones quísticas tisulares4. El régimen de elección será la
sulfadiacina (2g/día) más pirimetamina (25 mg/día) más ácido folínico 10 mg/día,
pudiéndose utilizar una pauta de 3 días a la semana (pirimetamina a dosis de 50 mg)
con la misma efectividad36,37. Como alternativa se puede utilizar clindamicina (300
mg/6h o 600 mg/8h) más pirimetamina más ácido folínico 36,37. La pirimetamidina sola
puede ser útil en aquellos casos que no toleren la sulfadiacina ni la clindamicina.
También se ha utilizado con buenos resultados la sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar)
2 veces/semana. Existe menos experiencia con atovaquona asociada o no a
pirimetamina, azitromicina y dapsona 37.
Profilaxis primaria.La profilaxis primaria esta indicada en todo paciente infectado por el VIH, con Ac IgG
anti- toxoplasma positivos y presente un recuento de CD4< 100cé/μl 36,37. Los
pacientes con serología negativa para el toxoplasma deberán recibir consejo para
evitar la infección del parásito ( evitar ingerir carne cruda o poco cocinada, lavado de
vegetales, utilizar guantes cuando se limpien los residuos de los gatos).
El fármaco de elección para la profilaxis primaria es el cotrimoxazol (trimetroprim 160
mg-sulfametoxazol 800mg) 1-2 veces al día36-38. En la práctica clínica se emplea la
pauta intermitente de 3 veces por semana utilizada para la profilaxis del PNC . Como
pautas alternativas se pueden utilizar dapsona 100 mg más pirimetamina 50 mg, 2
veces por semana; pirimetamina
50 mg ,3 veces por semana; o atovaquona
1500mg/dia asociada o no a pirimetamina 25 mg/dia. Siempre se añadirá ácido folínico
cuando se utilice pirimetamina.
Por razones no claras, los pacientes que desarrollan rash cuando se utiliza
pirimetamina para la profilaxis tienen un mayor riesgo de desarrollo de TC que
aquellos que la toleran o no reciben profilaxis39.
Retirada de profilaxis.En la era TARGA diversos estudios han demostrado que es posible retirar la profilaxis
tanto primaria como secundaria cuando se ha producido una suficiente reconstitución
del sistema inmune40-41. La profilaxis primaria será seguro suspenderla en aquellos
pacientes con TARGA durante al menos 6 meses y que presenten un recuento de CD4
> 200 cél/μL durante más de 3 meses 40.
Respecto a la profilaxis secundaria, diferentes estudios sugieren que es seguro
retirarla en aquellos pacientes con recuento de CD4 > 200 cél/μL durante un periodo
superior a 6 meses36,41. A pesar de ello, los clínicos deberán estar atentos a una
posible reactivación, ya que se han descrito casos aislados de recurrencia de TC en
pacientes que presentaban CD4+ altos durante más de 6 meses
42
.
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