Tractament Mèdic de las Metàstasis Cerebrals Nous Fàrmacs

Tractament Mèdic de las
Metàstasis Cerebrals
Nous Fàrmacs
Miguel Gil
Unitat Funcional de Mama i Unitat de Neuro-oncologia
ICO l’Hospitalet
Hospital Duran i Reynals
Actualització en el tractament de les metàstasis cerebrals
Sessions Científiques de la Societat Catalano-Balear d´Oncologia
22 de Novembre de 2011
Institut Català d'Oncologia
METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA
9
9
9
9
M1 cerebral es la complicació neurològica mes freqüent del càncer.
El C. mama es la segona causa més freqüent de M1 a SNC.
Augment progressiu en la incidència.
Gran impacte en la qualitat de vida i en 30-40% es la causa se mort.
La SG continua essent pobre.
Langer, JCO 2005 Lin, Clin Cancer Res 2007
Institut Català d'Oncologia
Marcadors pronòstics estudiats:
raça, edat, estatus postmenopàusic, tamany, afectació N, tractament sistèmic, RH, tipus histològic, ploidia, Her‐2/neu, p53, Bcl2, sobreexpressió EGFR
Institut Català d'Oncologia
Este aumento de incidencia cabe atribuirlo a multiples factores:
• Biológicos: Tropismo por SNC HER-2 (+); GRP94; TRAF2 ; FN14 * y
ST6GALNAC5.
• Tratamiento: TTZ no pasa BHE pero controla enfermedad fuera del SNC.
• Diagnóstico: Uso más frecuente y precoz de RNM
N. Lin and E. Winner. Clin Cancer Res 2007
Sanz et al. Am J Pathol. 2011
Institut Català d'Oncologia
Survival and Receptors status
HER2 +
HER2 -
ER +
ER -
Altundag
11 mo*
6 mo*
10 mo*
5,2 mo*
Eichler
17,1 mo*
5,2 mo*
Wronski
Devriendt
4 mo
22 mo*
Melisko
22,2 mo*
23 mo *
Triple -
12,5 mo*
6,3 mo*
12 mo *
* = P < 0,05
Institut Català d'Oncologia
155 pts inclosos en 4 estudis fase I‐III en CMM amb antiangiogènics entre 1998 i 2001
‐ Screening amb TC o RMN
‐ Pts amb M1 SNC conegudes exclosos. 17.5%
Institut Català d'Oncologia
Objectiu del tractament: Prolongar supervivència,
millorant o mantenint la funció neurològica.
Tractament Mèdic Simptomàtic:
CORTICOTERAPIA
-
-
Reducció de la permeabilitat dels capil·lars tumorals i transport del
fluid a l'interior del sistema ventricular: milloren l'edema peritumoral
Només si el pacient presenta edema SIMPTOMÀTIC
DEXAMETASONA: 4-8 mg/dia
Milloria clínica en 24-72h, radiològica en una setmana.
Efectes secundaris coneguts i importants:
miopatia, augment de pes, retenció de líquids, hiperglucèmia,
insomni, gastritis, acne, immunosupressió…
Poden dificultar la penetració de QT per reparació BHE (valorar les
pautes antiemètiques).
NCCN 2010
Diseases of the Breast. Harris. Fourth Edition
Institut Català d'Oncologia
Tractament Mèdic Específic
• Objectiu: Control de la malaltia.
• Consideracions prèvies:
– Número lesions
– Tamany
– Localització
– Expressió de HER-2 i de RE-RP.
– Edat
– KPS i presencia o no de clínica neurològica.
– Extensió malaltia sistèmica.
– Resposta als tractaments realitzats anteriorment.
Institut Català d'Oncologia
Tractament Mèdic específic
Paradigmes no sempre certs:
1. Una BHE intacta impedeix el pas de molècules
hidrosolubles ionitzades de més de 150 daltons.
2. La complexitat de la BHE fa que la forma, lipofilitat, unió
a proteïnes plasmàtiques i tamany de la molècula han
de ser valorades per determinar la permeabilitat de un
fàrmac a través de la BHE.
3. Es imprescindible usar fàrmacs que passen Barrera
hemato-encefàlica (BHE)
4. No se deuen usar AC monoclonals pesats
5. Si hi ha captació de contrast en TC o RNM: La BHE no
està integra.
Institut Català d'Oncologia
Es pot mesurar la
disrupció de la BHE
amb la captació de
gadolini en la RM?
Els agents gadolínics tenen entre 590 i 950 daltons i són no ionitzats. La captació de contrast no reflexa l´extensió completa del tumor, petites colònies poden quedar fora l´area de captació. Per tant, el grau de captació de contrast no quantifica de forma acurada la quantitat de droga que arriba el parènquima cerebral. Institut Català d'Oncologia
Institut Català d'Oncologia
Tractament Mèdic Específic
ƒ Continua sen controvertit.
ƒ Baixa penetració de fàrmacs actius en CM com ADR; CTX, Taxanos o
VNR en condicions fisiològiques.
•
•
Augment dels nivells amb la disrupció de la BHE
per M1 SNC.
Els nivells terapèutics d´algunes d´aquestes
drogues no persisteixen a SNC el temps suficient
per induir l´apoptosis, per ràpida difusió al teixit sa
per diferències de gradient i per alta expressió P-gp
a la BHE.
Institut Català d'Oncologia
QUIMIOTERAPIA CLASICA
• En triar la QT cal guiar-se per l'activitat del fàrmac en C. Mama amb
preferència pels fàrmacs que demostren respostes objectives en SNC.
• No existiesen fase III.
(CTX, FU, MTX)
Kurt
20
WBRT
Rivera
24
Christodoulu
Oberhoff
Capecitabina
45
7.3
WBRT (100%) 1-3 previus lines (100%)
TMZ,Cape
18
3
32
WBRT (53%) Chemotherapy (84%)
TMZ,CDDP
29
5.5
16
No WBRT
Topotecan
38
6.3
Institut Català d'Oncologia
TEMOZOLOMIDA:
•
•
•
No demostrat benefici de TMZ en monoterapia tras progressio a RTP.
La combinació de TMZ + Capecitabina: 18% RP i 50% EE.
L´ús de TMZ combinada amb radioterapia augmenta la tasa de
respostes sense benefici en la supervivència (E. Verger, M. Gil, R. Yaya, et al.
Int J Radiat.Onc. Biol Phys. 2005)
Tosoni, Critical Rev in Oncol/Hematology 2008
Institut Català d'Oncologia
Hormonoterapia y M1 cerebrales
• Demostrada actividad con: TAM; Ac. megestrol; IA.
• En estudios preclínicos Fulvestrant no pasa BHE.
• IA y análogos de la LH-RH, al actuar en la síntesis de
estrógenos pueden ser activos sin necesidad de pasar
BHE.
Institut Català d'Oncologia
Tractament amb Trastuzumab i M1 cerebrals
•
•
Analisis retrospectius per evaluar l´efecte de trastuzumab en SG en
pacients amb M1 SNC.
Augment de SG en les pacients amb tractament de trastuzumab en
pràcticament tots els estudis, SVm 12-33m
Witzel, 2010
70
From BM diagnoses
Leyland-Jones, JCO 2009
27
14
.03
Institut Català d'Oncologia
Lapatinib en CM metástasico en Progresión a
TTZ: Estudio EGF100151
R
A
N
D
O
M
• CMM o CLAM
• HER2[+] en progresión
• Tratamiento previo con
antrac., taxanos &
trastuzumab*
• Estratificación: Estadio y
organos
Objetivo Primario: TTP
• Lapatinib 1250 mg diario +
Capecitabina 2000 mg/m2/d
dias 1-14 q 3 semanas
• Capecitabina 2500 mg/m2/d
dias 1-14 q 3 semanas
N=324
Geyer C, et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.
Institut Català d'Oncologia
•
39 pts amb CMM Her2 +, TTZ previ, M1 SNC asimptomàtiques o
post WBRT o SRS.
• Lapatinib 750mg/12h continu.
• RMN i TC / 8set.
Objectiu 1ari: OR (RC i RP) a SNC x mètode RECIST.
Anàlisis exploratori: canvis volumètrics en lesions diana a SNC.
3
Institut Català d'Oncologia
Fase II Lapatinib en M1 Cerebrales
N. Lin et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452-59
•
•
•
•
HER-2 (+) y M1 medibles (≥1cm) en SNC tras TTZ , RTP.
Objetivo 1º: TR (por Criterios RECIST y Volumétricos).
Estratificaba en 2 cohortes:
A. PS 0-1 y ≤2 líneas con TTZ.
B. PS 2 o > 2 líneas con TTZ.
Esquema:
EGF 100151
EGF 105084
n:242
Lapatinib 750 mg / 12h
n: 51
8 sem: NO
Progresión
Lapatinib 1250mg +
Capecitabina 2000mg/m2
Institut Català d'Oncologia
(RECIST)
Solo 16 (7%) presentaron progresión exclusivamente fuera del SNC
Mejoría en Síntomas Neurológicos: 11.6%.
OS: 6.4m (Cohorten A: 9.6m vs Cohorte B: 5.5m)
21%
40%
8%
20%
Institut Català d'Oncologia
Landscape: Phase II study with
1.0
lapatinib + capecitabine before WBROS
0.9
Probability of survival
0.8
0.7
• 45 p. included; 43 evaluable / median F.U: 14m.
CNS Volumetric
change
≥ 80% Reduction
n = 43 (%)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
6 months survival rate : 90.9% (95% CI: 77.4-96.5)
0.1
9
50- <80% Reduction
(20.9)
67%
20 (46.5)
20- <50% Reduction
6
(14)
> 0- <20% Reduction
2
(4.7)
Progression*
6
(14)
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Months
1.0
TTP
0.9
Median Time to WBR 7.8 m
Probability of survival
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
T. Bachelot et al ASCO 2011
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Months
15
Institut
Català
Median: 5.5 mo.
(95%
CI: d'Oncologia
4.3-6)
Inicia
tractament
amb
mg/día
+ + tractada amb taxol + ADR
Dona
amb
antecedents
de lapatinib
c. de mama1250
T4dN1M0
HER2
capecitabina
1000 mg/m2
/12 h Tres
x 14anys
díesdesprès
/21
→
CMF + TTZ neoadjuvant
(Assaig).
de la cirurgia rep VNR + TTZ
i Evaluació
per progressió
pleural2011:
i òssia es realitza estudio basal de un altre assaig (abril 2011):
d´Agost
Institut Català d'Oncologia
Randomized phase II study of lapatinib plus
capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients
with HER2-positive breast cancer brain metastases
• Patients with HER2-positive with progressive brain
metastases after trastuzumab and cranial radiotherapy
were included.
• Primary endpoint was CNS objective response rate
(ORR) defined as a ≥50% volumetric reduction
• The study was closed early after 22 of a planned 110
patients due to excess toxicity and lack of efficacy in the
lapatinib plus topotecan arm.
• ORR in the lapatinib plus capecitabine arm was 38%.
• No responses were observed in the lapatinib plus
topotecan arm.
Lin NU, et al. J Neurooncol 2011 Dec;105(3):613-20.
Institut Català d'Oncologia
ESTUDIOS FASE II DE DOX. LIPO. Y TRASTUZUMAB
EN CÁNCER DE MAMA AVANZADO
Trigo et al.
DLNP+ paclitaxel +
trastuzumab
21
RO: 95%
No cardiotoxicidad sintomática
Institut Català d'Oncologia
Taxans i Topotecan com tractament
de M1 Cerebrals
86
Fase III
Institut Català d'Oncologia
Caso Clínico
•
•
Mujer de 36 años, con cáncer de mama, HER-2 (+), estadio IV de 3
años de evolución tratada con diversas líneas de QT y HT + TTZ.
Progresión en SNC por aparición de 4 lesiones síntomáticas
voluminosas e irresecables. KPS 90.
TRATAMIENTO:
1.
2.
3.
4.
5.
Dexametasona (16mg/d y pauta descendente).
¿RTP holocraneal?
Lapatinib 1250 mg/d x 21 + Capecitabina 1000 mg/m2 /12h x 14d /21d.
Valorar RTP esterotáctica de consolidación si desaparición-reducción
lesiones.
Alternativas: Carboplatino o Adriamicina liposomal + Trastuzumab.
Institut Català d'Oncologia
Temozolomida en MC por CPNCP
Institut Català d'Oncologia
Anti EGFR-TKI
• Gefetinib
– C. Pulmón NCP (Fase II 250mg/d sobre 40 pts):
TR: 32% / PFS: 9m / OS: 15 m
– Mama (Fase II 500mg/d sobre 58 pts con ADR-TAX
previo): TR: 1,7%
Institut Català d'Oncologia
M1 cerebrales por melanoma
• Fotemustina (nitrosourea):
– Pasa BHE
– Fase II TR 25% en monoterapia 100mg/m2 iv/3s
(Jacquillat et al Cancer 2000)
– Fase III vs dacarbazina mejor TTM1C (23 vs 7m p: 0.059)
(Avril et al J Clin Oncol 2004)
• Temozolomida
– Fase II TR 6-9% ( Agarwala et al J Clin Oncol,2007) (Hofmann et al
J Neurooncol 2006)
Institut Català d'Oncologia
Fármacos anti-microtubulos
• Epotilonas: Patupilona
–
–
–
–
–
No substrato de P-gp
Pasa BHE.
Fase II CPNCP Abrey et al. 10mg/m2 /iv /21d sobre 29p
10 RP (35%)
Toxicidad: Diarrea y Astenia.
• Nuevos Taxanos: Cabazitaxel
– Pasa BHE.
– Dosis 20mg/m2 iv
– No estudios publicados en M1 cerebrales
Institut Català d'Oncologia
BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse
Análisis exploratori retrospectiu de seguretat sobre el risc
d´hemorràgia en pacients amb M1 SNC tractats amb
Bevacizumab.
Estudis de
seguretat
SAIL
ATHENA
Estudis
prospectius
incloent M1 SNC
PASSPORT
ATLAS
Institut Català d'Oncologia
BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse
Retrospectiu: 6 CPNCP (5 RTP holocraneal prèvia):
2.2% pts identificats amb M1 SNC
1 monoteràpia i 5 amb QT
Hemorràgia cerebral 3.3% amb 2 RP per criteris RECIST
PFS 7.8 m
bevacizumab vs 1%. OS: 14m
Sembla no haver‐hi diferències en nº d´hemorràgies en pacients amb Obert Estudi NCT01004172 BZ + CBDCA en C de mama amb metassis
M1 SNC tractades o no. cerebrals
Pacients amb M1 SNC i CMM, CPNCP, cancer renal i colorectal no haurien de ser exclosos de manera habitual del tractament amb bevacizumab o d´estudis amb aquest fàrmac.
Institut Català d'Oncologia