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REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO
REACCIONES
DE SUSTITUCIÓN
EN EL ACILO
Descripción
del acilo
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop
O
R
S
ACILO es la asociación de un carbonilo
a un fragmento carbonado de naturaleza
variable alifático o aromático (R).
Unido al acilo puede haber un átomo
o grupo de átomos variable (S) que,
según su naturaleza, constituye los
grupos funcionales :
AMIDA ÉSTER ÁCIDO ANHIDRIDO HALOGENURO
— NH2
— OR’
— OH
— OCOR’
— Cl, — Br
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -3
O
R
S
Estos grupos funcionales que se
conocen como “derivados de ácido
carboxílico” , aún poseyendo rasgos
estructurales comunes, así como un
comportamiento químico paralelo,
muestran también propiedades muy
diferentes en función del grupo S
que les caracteriza.
Así, los ésteres presentan un olor agradable y los haluros irritan las
mucosas, la solubilidad en agua y en orgánicos varía mucho, la
formación de puentes de hidrógeno sólo se da en ácidos y amidas no
disustituidas, sólo algunos se comportan como útiles disolventes de
otros compuestos, el estado de agregación y las constantes físicas
varían mucho en compuestos comparables pero con distinto grupo S...
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -4
O
R
S
„ Los componentes de la familia de
grupos funcionales, conocida como
DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO,
presentan siempre apreciable polaridad
cuyo grado varía según la naturaleza
de los grupos presentes R y S.
LA POLARIDAD SE VE INFLUENCIADA POR :
• EFECTO INDUCTIVO: flujo electrónico a través
de enlaces σ.
• EFECTO DE RESONANCIA: flujo electrónico que
transcurre por enlaces o solapamientos tipo π.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -5
El carbono carbonílico del acilo es el centro de importantes
reacciones de este grupo a causa de su carácter electrófilo cuya
reactividad es variable según los efectos que muestren los
grupos contiguos R y S :
HALOGENURO (— Cl, — Br) : fuerte efecto inductivo
electroatrayente y muy débil donación por resonancia.
ANHIDRIDO (— OCOR’) : marcado efecto inductivo
electroatrayente y débil donación por resonancia.
ÁCIDO (— OH) : electroatracción por efecto inductivo y
electrodonación por resonancia compensados.
ÉSTER (— OR’) y TIOÉSTER ( —SR’) : moderado inductivo
electroatrayente y considerable donación por resonancia.
AMIDA (— NH2 , —NHR, —NRR’ ) : débil efecto inductivo
electroatrayente y fuerte donación por resonancia.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -6
Mapa electrónico de un haluro de acilo
mayor densidad electrónica
menor densidad electrónica
O
C
Cl
alta densidad
electrónica
--
escala de densidad electrónica
+
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -7
Mapa electrónico de un anhídrido
mayor densidad electrónica
menor densidad electrónica
O
O
C
C
O
baja densidad
electrónica
--
escala de densidad electrónica
+
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -8
Mapa electrónico de un éster
--
escala de densidad electrónica
mayor densidad electrónica
+
menor densidad electrónica
O
C
C
O
baja densidad
electrónica
alta densidad electrónica
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -9
Mapa electrónico de una amida
mayor densidad electrónica
menor densidad electrónica
O
C
N
alta densidad
electrónica
--
escala de densidad electrónica
+
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -10
Asumiendo que la
estructura electrónica y la
geometría molecular
determinan las propiedades
y el comportamiento, se
valora como el criterio
estructural más relevante
en los derivados acílicos, el
nivel de estabilidad que
aporta el sustituyente S
contiguo al grupo carbonilo.
O
R
S
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -11
O
CH3C
O
Cl
Menos
estabilizado
O
CH3C OCCH3
O
CH3C
SCH2CH3
O
CH3C
OCH2CH3
O
CH3C
NH2
Más
estabilizado
Grupo carbonilo y deslocalización electrónica
El principal hecho estructural que distingue a los
diferentes grupos funcionales que contienen acilo es la
interacción del sustituyente S con el grupo carbonilo en
cuanto a efecto inductivo y en términos de resonancia
que pueden representarse así :
O ••
RC
•• –
•• O ••
•• –
•• O ••
••
••
S
RC
+
••
S
RC
+
S
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -13
Grupo carbonilo y deslocalización electrónica
La extensión de la deslocalización y resonancia del par de
electrones libres de S dependen de dos factores:
1) la electronegatividad de S
2) del grado de interacción del orbital donde está
alojado el par libre en S con el sistema π del carbonilo
•• –
•• O ••
••
O ••
RC
••
S
RC
+
•• –
•• O ••
••
S
RC
+
S
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -14
Sistema π del grupo carbonilo
S
R
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -15
Par electrónico n libre de S
S
R
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -16
Conjugación π - n
S
R
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -17
• Halogenuros: con halógenos muy electronegativos y voluminosos
(Cl del 3er periodo y Br del 4º) que no permiten un solapamiento
efectivo con un enlace C-halógeno demasiado largo, están muy poco
estabilizados.
• Anhídridos: el oxígeno, poco donador, debe estabilizar aquí dos
carbonilos.
• Ácidos: el oxígeno, poco donador estabiliza un carbonilo.
• Tioésteres: azufre voluminoso (3er periodo) solapamiento poco
efectivo.
• Ésteres: solapamiento efectivo aunque capacidad de donación del
oxígeno no muy alta.
• Amidas: nitrógeno, más donador al ser menos electronegativo que
el oxígeno y un solapamiento efectivo producen gran estabilización,
mayor cuanto más sustituida la amida por efecto inductivo.
Apreciable carácter de doble enlace del C-N.
• Anión carboxilato: gran capacidad de donación del oxígeno cargado
y buen solapamiento para la conjugación conducen a la máxima
estabilización del carbonilo.
C=O menos estabilizado
O
RCCl
es
ta
O O
RCOCR'
O
RCSR'
Carbono
carbonílico
más positivo
( electrófilo )
bi
liz
ac
ió
n
O
RCOR'
O
RCNR'2
O
RCO–
C=O más estabilizado
ANIÓN CARBOXILATO : MÁXIMA ESTABILIZACIÓN
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -20
REACCIONES
DE SUSTITUCIÓN
EN EL ACILO
en procedimientos
de obtención
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop
La denominación de :
“derivados de ácido carboxílico”
se debe a que los procedimientos de
obtención de estos grupos funcionales parten
habitualmente de los ácidos carboxílicos
correspondientes. A continuación se indican
condiciones y reactivos necesarios así como
mecanismos aunque este aspecto se tratará
más tarde en profundidad.
O
R
O
SOH
R
S
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -22
Formación de un cloruro de acilo con cloruro de tionilo
Intermedio tetraédrico
También es posible la utilización de pentacloruro de fósforo y siempre en ausencia
de agua. Los bromuros se forman con los reactivos homólogos bromados.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -23
Los anhídridos asimétricos se sintetizan por reacción de
un cloruro de ácido con una sal de ácido carboxílico :
O
R
O
+
Cl
R'
O
O
ONa
O
R'
R
Los simétricos, por deshidratación de ácidos carboxílicos
con agentes dehidratantes como el pentóxido de fósforo:
O
2
R
OH
O
O
P2O5
R
O
R
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -24
Los ésteres se forman por reacción de los correspondientes
ácidos carboxílicos con alcoholes pero el proceso resulta tan
sumamente lento que no tiene utilidad práctica si no se
cataliza por la presencia de un ácido fuerte que suministre
la suficiente concentración de hidrogeniones que permitan
el mecanismo catalizado conocido como “esterificación de
Fischer”.
O
R
O
R'-OH
OH
muy lenta
R
O-R'
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -25
ESTERIFICACIÓN (FISCHER) CATALIZADA POR ÁCIDO
me
o
m
s
i
n
a
c
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -26
El proceso de esterificación puede ser intramolecular en
aquellos reactivos bifuncionales que simultáneamente
poseen el grupo hidroxilo y el grupo ácido carboxílico a
una distancia adecuada para permitir una ciclación. La
catálisis ácida es igualmente conveniente:
R
O
R
CH
O
H
CH2
CH
C
CH2
OH
CH2
CH2
O
C
O
El éster cíclico así producido se denomina lactona
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. JAP-2002-27
Las amidas no pueden formarse directamente por reacción de los
ácidos carboxílicos con amoniaco o sus derivados (aminas) pues estos
tienen un marcado carácter básico que, frente al carácter ácido propio
de los ácidos carboxílicos, generan preferentemente sales amónicas o
sales de amina :
O
OH
R
O
R
+NH
4
O-
+NH -R'
3
O-
+NH
2
O
R'-NH-R''
OH
O-
O
R'-NH2
O
R
R
OH
R
O
NH3
R
R'R''
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -28
Aunque la calefacción fuerte de sales amónicas produce las
correspondientes amidas por eliminación de agua, resulta más
práctico preparar las amidas a través de los cloruros de ácido
homólogos que no presentan problemas de acidez y son muy
reactivos :
O
NH3
O
R
O
SOCl2
OH
R
NH2
R
O
R'-NH2
Cl
R
NH-R'
+
HCl
O
R'-NH-R''
R
NR'R''
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -29
Algunos casos particulares :
La ciclación intramolecular de un reactivo conteniendo grupo amina y un
acilo a una distancia adecuada produce una clase de amida cíclica que se
denomina lactama.
OR
R'
calor
O
NH2
R'
O
O
O
O
O
N
H
lactama
NH3
NH
calor
imida
O
La calefacción fuerte de un anhídrido cíclico en presencia de amoniaco
genera el grupo funcional denominado imida.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. JAP-2002-30
El mecanismo de reacción seguido en los procesos
de obtención descritos hasta el momento y en las
reacciones que se van a estudiar a continuación,
puede titularse como :
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA SOBRE EL ACILO
puesto que se produce el desplazamiento del
sustituyente que está inicialmente sobre el acilo por
otro grupo de carácter nucleófilo que ataca al
carbono positivo carbonílico y se queda unido a él en
el producto final.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -31
REACCIONES
DE SUSTITUCIÓN
EN EL ACILO
transformaciones
características
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA SOBRE EL ACILO
O
O
S
R
sp2
Nu
R
sp2
Nu-
ad
i
ció
O
n
Nu
R
S
n
ó
i
c
a
in
m
el i
S
sp3
Representación simplificada del mecanismo de reacción en dos
pasos con formación de un intermedio tetraédrico por adición del
nucleófilo y posterior eliminación del sustituyente inicial.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -33
Diagrama de desarrollo de reacción para la sustitución en el
acilo, mecanismo en dos pasos :
Ataque
nucleófilo
E
Intermedio
aniónico
tetraédrico
Salida de SR-CO-S
R-CO-Nu
ddr
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -34
ESTRUCTURA DEL ESTADO DE TRANSICIÓN PARA
LA FORMACIÓN DEL INTERMEDIO TETRAÉDRICO.
O
R
S
δ-
Nu
δ-
CRITERIOS DE ESTABILIDAD DEL ESTADO DE TRANSICIÓN :
Factores electrónicos : estabilizan grupos electroatrayentes
mediante efecto inductivo o de resonancia.
Factores estéricos : estabilizan grupos poco voluminosos que
favorezcan el cambio de hibridación sp2 × sp3.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -35
Reactividad relativa
Se muestra un caso de impedimento estérico que dificulta la
reacción por inestabilidad del intermedio :
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -36
GS
CONDICIONES FAVORABLES :
Nu muy reactivo
O aceptor de carga
GS
GS buen saliente
GS
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -37
HIDRÓLISIS DE DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO
El proceso de hidrólisis de derivados de ácido carboxílico
puede considerarse como la reacción inversa a la obtención
de derivados a partir de ácidos carboxílicos. Salvo algunos
halogenuros y anhidridos el proceso es muy lento y no tiene
interés práctico si no se cataliza :
Los cloruros de ácido se destruyen con agua
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -38
Hay dos estrategias posibles de catálisis para la hidrólisis:
ÁCIDA : se basa en potenciar el carácter positivo del carbono
carbonílico por protonación del oxígeno para agilizar la reacción
al compensar la débil nucleofilia del agua como reactivo.
H
O
R
O
+OH
H+
S
R
OH
+
S
R
S
OH
H
R
S
OH
+ 2
H+
H+
+OH
O
R
OH
S-
R
OH
OH
R
OH
S
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -39
Hydrolysis
ofdean
Acid
Ejemplo
: hidrólisis
un Ester
éster enin
medio
ácido
+
O:
H
R
H
..
O
..
C
..
O
..
R'
slow
H
H
..
O:
R
C
+
H O
..
..
O
..
+ ..
H O
R'
H
H
..
O:
R
C
H
:
O
.. H
+..
O
R
C
H
:
O
..
H
..
O:
R
C
..
O
..
H
+
O
..
H
H
..
O
..
R'
: O:
R'
R
C
H
:
O
..
R'
+
..
:O
H
R'
H
..
O:
R
C
H
:
O
.. H
+
H
+
+..
O
R'
BÁSICA : se fundamenta en el empleo de un nucleófilo más
activo que el agua como lo es el hidroxilo (OH-) para realizar el
ataque sobre el carbono carbonílico parcialmente positivo sin
alterar :
O
O
OH R
R
S
SO
OH
S
R
O
OH OH
R
O
El ácido, producto primero de la reacción de hidrólisis, en el medio
catalítico básico pasa a continuación a la forma de anión carboxilato
generando la sal.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -41
Hydrolysis
Ester
Base
Ejemplo
: hidrólisisof
de an
un éster
en in
medio
básico
: O:
R
H
C
..
O
..
R'
.. _
: O:
slow
.. _
:
O
..
.. _
: O:
R
C
H
:
O
..
.. _
: O:
R
C
..
O
..
R
C
H
:
O
..
..
:O
R'
R
H
..
O
..
C
..
O
..
R'
.. _
: O:
R
R'
:O: H
.. _
: O:
R'
R
R'
:O: H
.. _
: O:_
..
+..
O
C
+..
O
C
:O:
.. _
+
..
:O
H
R'
Esta hidrólisis se
conoce como
saponificación
La velocidad de hidrólisis del acilo depende del pH
Velocidad
de
hidrólisis
medio ácido
pH = 7
medio básico
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -43
Teóricamente, la reactividad óptima se conseguiría
aumentando el carácter positivo del carbono carbonílico y
utilizando un nucleófilo muy activo :
O
R
H
S
+
OH
+
R
S
?
OH
+
S
R
OH -
?
pero esto resulta experimentalmente inviable pues supone
compatibilizar un medio ácido con el medio básico que
implica la presencia del nucleófilo fuerte.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -44
MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA NO
CATALIZADA CON MOLÉCULAS NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS.
Intermedios tetraédricos
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -45
MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA CON MOLÉCULAS
NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS Y EMPLEANDO CATÁLISIS ÁCIDA.
Intermedios tetraédricos
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -46
Ejemplo de hidrólisis del acetato de
metilo (un éster) en disolución acuosa
de un hidróxido alcalino a reflujo.
Obsérvese la rapidez e irreversibilidad
del último paso del proceso lo que
desplaza favorablemente el equilibrio al
no darse la reacción inversa entre un
nucleófilo débil (metanol) y un anión
carboxilato inactivo.
Constátese aquí también el mecanismo
vía adición-eliminación desarrollado.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -47
MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA CON MOLÉCULAS
NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS Y EMPLEANDO CATÁLISIS BÁSICA.
Intermedio tetraédrico
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -48
INTERCONVERSIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO
R
C
N
H2O
O
O
R
C
NH3
NR’2H
H2O
O
C
NH3
NR’2H
NH 2
O
R
C
R'
C
OH
H2O
SOCl2
R’OH
NR'2
H2O
OHO
O
O
R
R
R’OH
R
C
R
OHCl
C
O
RCOOH
RCOOH
NH3
NR’2H
NH3
NR’2H
O
O
R
C
O
C
R
El proceso de intercambio de un alcohol por otro como cadena
secundaria en un éster se denomina transesterificación y se
lleva a cabo vía sustitución en el acilo catalizada por ácido:
O
R
C
H
O
R
+
R
O
+
R
OH
+
Ejemplo de metilo a bencilo :
O
CH3
CH2
H
R
O
R
O
C
CH2
O
C
O
CH3
+
H+
CH3
CH2
C
O
CH2
CH2
+
CH2 OH
CH3 OH
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop-50
También algunos procesos de reducción pueden considerarse
sustituciones en el acilo :
ROSEMUND :
O
R
C
+
Cl
H2
O
P d /B a S O 4
R
s u lfu r
q u in o lin e
C
H
HIDRUROS METÁLICOS ESPECIALES :
O
O
C
C
Cl
H
LiAlH[O-tert-Butyl]3
(hidruro de triterc-butoxialuminio y litio)
O
R
C
O
R'
D IB A L H
H2O
t o lu e n e
-7 8 °C
HCl
(DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio)
O
R
C
H
+
R'
OH
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -51
REACCIONES
DE SUSTITUCIÓN
EN EL ACILO
estudios
comparados
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop
3 interrogantes finales sobre la sustitución en el acilo :
1. ¿Qué sustitución resulta más fácil, la que se da sobre
carbono saturado (halogenuros de alquilo-SN2) o la que se
produce sobre carbono carbonílico (halogenuros de acilo-SAc)?
2. ¿Qué diferencias y similitudes existen en comportamiento
químico ante ataques nucleófilos de compuestos carbonílicos
(aldehídos y cetonas) y acilos (derivados de ácido carboxílico)?
3. ¿Son siempre sustituciones nucleófilas las reacciones de
interconversión entre derivados de ácido carboxílico?
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -53
1
¿ Qué sustitución resulta más fácil, la que se da sobre carbono
saturado (halogenuros de alquilo-SN2) o la que se produce sobre
carbono carbonílico (halogenuros de acilo-SAc) ?
O
R
X
R
X
Comparando los procesos se encuentran las siguientes diferencias :
1. El carbono carbonílico es más positivo y por tanto más reactivo
frente a nucleófilos.
2. El oxígeno carbonílico asume con facilidad el exceso de carga
que aporta el nucleófilo en su ataque y puede activar el ataque por
protonación previa.
3. El impedimento estérico es más probable en el carbono saturado
pentacoordinado del estado de transición SN2 que en el intermedio
tetracoordinado de la SAc.
Conclusión : la sustitución sobre acilo resulta más fácil
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -54
2
Estudio comparado del comportamiento químico ante ataques
nucleófilos de compuestos carbonílicos (aldehídos y cetonas) y
acilos (derivados de ácido carboxílico) :
Todos los grupos funcionales citados responden a una misma
fórmula general, sin embargo, entre ellos muestran diferencias de
comportamiento :
O
S = H, R’, X, OH, OR’, NH2, NHR’, NR’R’’,OCOR’
R
S
Todos responden de forma paralela ante el ataque de un nucleófilo,
incorporándolo mediante la formación de un intermedio de reacción
tetraédrico en el que el oxígeno adquiere la carga negativa. Este
intermedio posteriormente evoluciona de forma distinta según de qué
grupo se trate.
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -55
ADICIÓN
aldehídos y cetonas
H+
O
R
Nu S
OH
R
O
R
Nu
S
Nu
O
S
primer paso común
R
Nu
S-
derivados ácido carboxílico
SUSTITUCIÓN
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -56
CAUSA : grado de dificultad de salida del grupo S
fuerza de los ácidos conjugados
H2 < RH < NH3 < ROH < H2O < RCOOH < HX
fuerza de las bases conjugadas
H- > R- > NH2- > RO- > OH- > RCOO- > Xno salen
mejor salientes
ADICIÓN
SUSTITUCIÓN
mayor facilidad
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -57
Diagrama de desarrollo de reacción que muestra los grados
de dificultad para la eliminación del grupo saliente :
Salida de R-, H-
Salida de OH-,
Cl-, RO-, NH2-
n
ició n
ad tució
ti
sus
E
ddr
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -58
3
Para la formación de ésteres metílicos a partir de ácidos carboxílicos hay
un procedimiento de gran rendimiento por reacción con diazometano,
estudiando el mecanismo que se incluye a continuación, ¿podría decir si
se trata de una sustitución nucleófila sobre el acilo?
Formas
resonantes del
diazometano
CH2N2
Primer paso, transferencia de un protón :
Segundo paso, ataque nucleófilo sobre el grupo metilo :
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -59
REACCIONES
DE SUSTITUCIÓN
EN EL ACILO
FIN
SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop