Toxicidad sin órgano blanco TOXICOLOGÍA CELULAR

14/09/2009
TOXICOLOGÍA CELULAR
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Toxicidad sin órgano blanco
Dr. Francisco Alvarado Guillén
Toxicología FA5026
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica
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Universidad de Costa Rica
Toxicología celular
Toxicología celular
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y Daño a la membrana plasmática
y Formación de puentes disulfuro
y Ruptura del RE
y Inflamación de la mitocondria
y Aumento en los niveles de calcio
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Daño a la membrana
Daño al citoesqueleto
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Daño a la mitocondria
Daño a la mitocondria
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Disminución en los niveles de ATP y cofactores
Disminución en los niveles de ATP y cofactores
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y ATP es la moneda energética de la célula
1.
y Producción de ATP
2. Aumento del contenido de agua intracelular
y Interferencia con la fosforilación oxidativa
3. Incrementa fosforilación a nivel de sustrato
y Activación masiva de mecanismos de reparación
4. Acumulación de ADP, H+ y Mg2+
y Disminución de NADPH, NADH, UTP
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Incapacidad de mantener equilibrio iónico
5. Fallo de células excitables
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Cambios en la concentración de calcio
Cambios en la concentración de calcio
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Disminución de ATP
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Consecuencias del aumento de Calcio
Consecuencias del aumento de Calcio
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y Alteraciones del citoesqueleto
y Activación de fosfolipasas ligadas al calcio
y
y
y
y
(fosfolipasa A2)
Activación de proteasas ligadas al calcio (calpaínas)
Activación de endonucleasas ligadas al calcio
Activación de la expresión genética (MAPK)
E
Entrada
d d
de calcio
l i a lla mitocondria
i
d i
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Muerte celular
Muerte celular
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Muerte celular
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Apoptosis
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Apoptosis
Apoptosis
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Apoptosis
Apoptosis
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Caspasas involucradas en
inflamación
Caspasa 1 (ICE), 4 y 5
Caspasas involucradas en apoptosis
Iniciadoras Caspasa 2, 8, 9, 10
Ejecutoras Caspasa 3, 6, 7
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Apoptosis
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Necrosis
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Proteínas chaperonas
Proteínas chaperonas
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TOXICOLOGÍA DEL
DESARROLLO
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Definiciones
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y Toxicología del desarrollo:
{ Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo
embionario, fetal, neonatal causadas por agentes químicos.
y Teratogénesis:
{ Concerniente a malformaciones.
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Embriogénesis
Embriogénesis
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Principios generales de la teratología
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Susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo.
Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la
etapa del desarrollo en el momento de exposición.
3. Los agentes teratogénicos actúan mediante mecanismos
específicos en células en desarrollo y tejidos.
4. El acceso de agentes nocivos al tejido en desarrollo
depende del agente.
5. Las
L cuatro
t manifestaciones
if t i
d
dell d
desarrollo
ll d
desviadoson:
i d
muerte, malformaciones, crecimiento retardado y función
anormal.
6. Las manifestaciones del desarrollo anormal incrementan
en frecuencia y grado al aumentar la dosis.
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2.
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Características
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y Selectividad
{
Los teratógenos interfieren con el desarrollo embrionario o
fetal , pero pocas veces lo hacen con la placenta o el organismo
materno.
{
Los teratógenos más potentes serán los que no tengan efectos
sobre la madre, pero causan malformaciones severas en el feto.
{
E.g. Talidomida
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Características
Características
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y Influencia genética
RATÓN
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y Susceptibilidad y etapa del embarazo
HUMANO
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Características
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y Especificidad
y Acceso al embrión o al feto
y Manifestaciones del desarrollo anormal
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Características
Características
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y Dosis-Respuesta
y Dosis-Respuesta
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Características
Mecanismos de teratogénesis
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y Dosis-Respuesta
y Citotoxicidad
y Teratogenicidad mediada por receptor
y Mutagénesis
y Aberraciones cromosómicas
y Interferencia mitótica
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Mecanismos de teratogenicidad
Mecanismos de teratotenicidad
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y Interferencia con ácido nucleicos
y Cambios en la permeabilidad
y Deficiencia de sustratos
y Cambios en la homeostasis materna y placentaria
y Deficiencia de energía
y Inhibición enzimática
y Cambios en osmolaridad
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Teratogenicidad mediada por el hombre
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