Antagonistas del correceptor CCR5.

Antagonistas del
Correceptor CCR5
Dra. Amneris E. Luque
Profesora Asociada de Infectología
Directora Médica Centro del SIDA
Universidad de Rochester
¿Cuál subgrupo de pacientes podrá responder a
antagonistas del correceptor CCR5?
los
a) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo mixto.
b) Pacientes previamente tratados cuyo VIH
presenta tropismo al CXCR4.
c) Pacientes nunca tratados con antirretrovirales
con tropismo al receptor CXCR4.
d) El tropismo del virus no es un factor importante
en el uso de los antagonistas del correceptor
CCR5.
e) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo al CCR5.
f) No sé, vine a aprender.
Correceptor CCR5
• CCR5 tiene mayor afinidad que el CXCR4 por el
gp120 soluble.
• El enlace CCR5-gp120 requiere varias
interacciones entre el CCR5 y gp120.
Correceptor CCR5
• CCR5 se expresa en las células T memoria,
células T activadas, tejido linfoide y
macrófagos.
• Modula la progresión de la enfermedad
• La ausencia genética del CCR5 es
aparentemente de poca consecuencia
Virus R5 ó M-trόpico
• Utilizan el co-receptor CCR5
• No forman sincicio
• Prevalentes en enfermedad
temprana
X4 Viruses ó T-trόpico
• Utilizan el co-receptor CXCR4
• Inducen la formaciόn de sincicio
• Emergen en enfermedad avanzada
CD4
CXCR4
CCR5
Superficie de la células CD4+
Berger EA et al, Nature 1998;391:240
Patrones Típicos del Tropismo del VIH
Solo R5
Solo X4
Doble
tropismo
Mezcla de
Tropismo
Antagonistas del CCR5
• Moléculas pequeñas no peptídicas, con
buena biodisponibilidad y administración
oral.
• Antagonistas alostéricos no competitivos del
CCR5
• Se unen a un sitio común en el CCR5
Antagonistas del CCR5
• Actividad antivírica contra todas los subtipos
(clades) del grupo M del VIH-1
• Los primeros compuestos de esta clase
iniciales causaron hepatotoxicidad (hepatitis
tóxica medicamentosa)
Antagonistas del CCR5
• Actualmente dos compuestos:
– Maraviroc ( Aprobado por el FDA)
– Vicriviroc in estudios fase 3
Antagonistas del CCR5-Maraviroc
• Spirodiketopiperazine
• Bloquea MIP-1-alpha y señal mediada por
RANTES
• Administración de 600 mg/día resultó en
disminución de 1.6 log10 VIH-1 RNA
Antagonistas del CCR5-Maraviroc
• Efectos colaterales:
– Cefalea
– Mareos
– Astenia
– Gingivitis
– Nausea
MOTIVATE 1& 2
MOTIVATE 1 & 2: Diseño del Estudio
2 estudios fase IIb/III idénticos
Randomizados (1:2:2), doble-ciego, placebo controlados
1076 pacientes previamente tratados
Infección VIH-1 R5 trópico (44% screen failures)
VIH-1-RNA ≥ 5,000 copias/mL
Estable ARV regimen pre-estudio, o no ARVs por ≥ 4 semanas
Resistencia a y/o más de ≥ 6 meses de tto. con ≥ 1 ARV de las tres clases (≥ 2 IPs)
Todos recibieron TTo. optimizado*
Estratificados por uso de ENF y VIH-1 RNA < y ≥ 100,000 copias/mL
Placebo
(n=209)
MVC 150mg† QD
(n=414)
MVC 150mg† BID
(n=426)
Objetivo primario a las 24 semanas: Cambio promedio en la carga viral basal
*OBT = optimized background therapy of 3–6 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV)
†
Pts receiving a PI (except TPV) and/or delavirdine in their OBT received 150 mg of MVC, all others received 300 mg of MVC
Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB.
MOTIVATE 1
Cracterísticas Basales
Placebo
(n = 118)
MVC QD
(n = 232)
MVC BID
(n = 235)
46 (31–71)
46 (19–75)
46 (25–69)
106 (90)
210 (91)
212 (90)
Caucásicos, n (%)
99 (84)
187 (81)
197 (84)
X conteo CD4 *,
células/mm3 (range)
163
(1−675)
168
(1−812)
150
(2−678)
4.84
(3.46−6.02)
4.85
(3.20−6.75)
4.86
(3.26−6.88)
Enfuvirtida en TO, %
42
43
46
≤ 2 ARV activos en TO†, %
66
69
76
§
Tratados N = 585
Edad promedio, años(rango)
Hombres, n (%)
X Carga viral*,
log10 copias/mL (rango)
§
Two patients (1 MVC QD, 1 placebo) were assigned to the wrong treatment group due to a transcription error
* Calculated for each patient as the mean of up to three pre-dose assessments (screening, randomization, and baseline)
†
According to overall susceptibility score
Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB.
MOTIVATE 1
Pacients (%)
Porcentaje de Pacientes con
VIH-1 RNA No detectable
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
< 400 copias/mL
p < 0.0001*
60.4%
54.7%
p < 0.0001*
31.4%
0 2 4
8
12
16
20
24
Tiempo (semanas)
HIV-1 RNA value imputed as baseline if missing or if patient discontinued before 24 weeks
*versus placebo + OBT
Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MVC BID + OBT (N = 235)
MVC QD + OBT (N = 232)
Placebo + OBT (N = 118)
< 50 copias/mL
p < 0.0001*
p = 0.0006*
48.5%
42.2%
24.6%
0 2 4
8
12
16
Tiempo semanas)
20
24
Respuesta a Maraviroc a las 48 Semanas
en los Estudios Motivate 1 y 2
Grupo
Placebo
MVC QD + TO MVC BID + TO
Todos
Δ en CV
Δ en CD4
-0.78
+61
-1.68
+116
-1.84
+124
% < 50 copias/ml
General
CV basal < 10K
CV basal > 10K
16.7
26
10
43.2
59
32
45.5
58
35
Hardy D, et al Abstract 792 15th CROI Boston Feb 3-6, 2008.
Efecto sobre los Lípidos MVC vs EFV
DeJesus E, et al Abstract 929 15th CROI Boston February 3-6, 2008
Porcentaje de Pacientes con VIH-1 RNA < 50
copias/mL de Acuerdo al Número de ARV Activos en
el Tratamiento Optimizado de Fondo*
100
Placebo + OBT
90
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
Pacientes (%)
80
70
60
52
50
43
40
43
19
18
20
0
58
29
30
10
53
55
61
9
3
N= 35
Number of active drugs in OBT*
51
0
56
44 130 134
1
59
88 104
2
64 132 121
≥3
* Based on overall susceptibility score (LOCF)
Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB.
MOTIVATE 1& 2
MOTIVATE 1
Efectos Adversos sin Ajustar por la
Duración de Exposición
Placebo
+ OBT
N = 118
MVC QD
+ OBT
N = 232
MVC BID
+ OBT
N = 235
59
153
155
84%
88%
91%
5%
5%
4%
Pts con EAs grado 3
24%
16%
21%
Pts con EAs grado 4
7%
8%
9%
17%
13%
16%
4%
4%
3%
0.9%
0.9%
0.4%
Eventos y severidad
Exposicion Total, paciente-años
Pacientes con EAs
Pts que descontinuaron tto por EAs
Pacientes con EAs
Pts con eventos categoría C
Muertes*
Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB.
MOTIVATE 1
Número de Eventos Categoría C
Evento, n
Exposición total, paciente-años
Herpes simplex
Esofagitis por candida
Citomegalovirus*
Micobacterium avium
Neumonía
Pneumocistosis pulmonar
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Sarcoma de Kaposi
Limfoma†
Total número de eventos
Pacientes (%)
* Includes CMV infection and CMV gastrointestinal infection
† Includes diffuse large B-cell lymphoma
Nelson M, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104aLB.
Placebo
(n = 118)
MVC QD
(n = 232)
MVC BID
(n = 235)
59
153
155
0
0
0
1
0
0
0
2
2
5
1
7
2
0
1
0
0
0
1
12
4
1
1
0
0
1
1
0
0
8
5 pacientes (4.2%) 10 pacientes (4.3%) 8 pacientes (3.4%)
MOTIVATE 2
Número de Eventos Categoría C
Placebo
(n = 91)
MVC QD
(n = 182)
MVC BID
(n =+ OBT
N = 191
41
106
112
Infecciones por virus herpes
2
9
2
Esofagitis por candida
2
6
2
Infecciones por Citomegalovirus (CMV) *
0
0
1
Micobacterium avium
2
0
1
Neumonía bacteriana recurrente
3
0
0
Neumocistosis pulmonar
0
0
1
Infección por micobacterias
0
0
1
Enteritis por criptosporidium
1
0
0
Sarcoma de Kaposi
1
1
2
Linfoma
0
1
1
11
17
11
9 pacientes (9.9%)
16 pacientes(8.8%)
11 pacientes(5.8%)
Evento, n
Esposición total, paciente-años
Número total de eventos
Pacientes (% de pacientes)
* Includes CMV infection, CMV gastrointestinal infection, and CMV retinitis
Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Abst. 104bLB.
MOTIVATE 1& 2
Cambio en la Cuenta de Células CD4+ al
Momento de la Falla Terapéutica
Cambio promedio en Conteo de CD4+ en pacientes
con falla de la terapia
Resultados del Tropismo,
Basal → Falla terapéutica
Placebo
(n = 209)
MVC QD
(n = 414)
MVC BID
(n = 426)
Todas las fallas de Tto.
+14
(n = 97)
+49
(n = 68)
+71
(n = 77)
R5 → R5
+15
(n = 80)
+61
(n = 18)
+138
(n = 17)
+67
(n = 4)
+37
(n = 31)
+56
(n = 32)
R5 → D/M ó X4
•
Approximately 8% of patients changed tropism since screening compared to basal result
between screening and baseline, demonstrating the change in background tropism over a 4–6
week period in this population
z
Response to maraviroc treatment in these patients was consistent with the results of
study A4001029 in patients with D/M-tropic virus2
Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients with non-R5 virus at baseline
1. Nelson M and Lalezari J, et al. 14th CROI, Los Angeles, CA, February 25-28, 2007. Absts. 104aLB and 104bLB.
2. Mayer H, et al. XVI IAC, Toronto, Canada, Aug. 13-18, 2006, Abst. THLB0215.
Uso de la Prueba del Tropismo antes de
Usar el Antagonista del Receptor R5
Tropismo-R5
DM Tropismo mixto
Tropismo X4
CCR5 Antagonista
sera efectivo
Ninguna o Modesta
actividad
No será efectivo
VIH-1 Tropismo de Base
No tratados (n=1428)
X4
(0.3%)
Tratados(n=2560)
DM
(14.7%)
DM
(41.4%)
R5
(85%)
R5
(56%)
X4
(2.6%)
Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8
Distribución de VIH-1 Clades (Subtipos)
No tratados
(n=1428)
BF**
(4.6%)
A
(4.3%)
C*
(23.4%)
Tratados (n=2560)
Otras Clades (1.5%)
A
(2.1%)
Otras Clades (2%)
B
(95.9%)
B
(66.2%)
*89% of Clade C samples collected in S. Africa
** 98.5% of Clade BF samples collected in Brazil/S. America
Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8
Distribución del Tropismo por Clade en
Población no Previamente Tratada
Clade
N
R5-tropic
DM-tropic
X4-tropic
B
945
82%
17%
≤1%
C
334
94%
5%
≤1%
BF
66
82%
18%
0
A
62
79%
21%
0
• Tropismo X4/DM similar en Clades A, B y BF
pero menos común en Clade C vs. B, (5.7%,
OR=0.3 p<0.001)
Coakley E, et al. 2nd International Workshop Targeting HIV Entry, 2006. #8
Vicriviroc
O
N
F
N
F
F
N
N
O
N
•
Antagonista del Coreceptor CCR5
•
Conc. Plasmáticas elevadas con el
uso de inhibidores de CYP3A4 1
•
Vida Media >24 horas
•
Dosis una vez al dia2
•
Los alimentos no afectan niveles3
•
Actividad ARV potente y duradera
en pacientes previamente
expuestos a ARV y con VIH con
tropismo al CCR54
1.
Sansone A, et al. CROI 2006 [abstr. 582].
2.
Seiberling M, et al. IWCPHT 2005 [poster 6.4].
3.
Sansone A, et al. ICAAC 2005 [abstr. A-1200].
4.
Gulick R, et al. JID 2007;196:304-12.
VICTOR E-1 Diseño Estudio Fase II
Analisis Preliminar
planificado a las 24
semanas
*Optimized background therapy; >3 drugs, including a PI with >100 mg RTV.
Criterio de selección
• Virus R5 trópico; Co infeccion con HBV/HCV
permitida
• Previo uso de tres clases de ARV: >1 RTI y >1 PI
mutaciones requeridas
• VIH-RNA >1000 copias/mL
• Tratamiento ARVt estable en las >6 semanas antes
del screening
• Resultados de laboratorio aceptables
Objetivo Primario de Eficacia
• Cambio promedio en carga viral ( log10 ) a
las 48 semanas
Objetivos secundarios de eficacia
• % sujetos con <50 copias/mL
• % sujetos <400 copias/mL
Características Demográficas de Base
VCV 30mg+OBT
N=39
VCV 20mg+OBT
N=40
Placebo+OBT
N=37
44.9 (30-64)
44.0 (30-64)
45.5 (27-68)
33 (85)
31 (78)
26 (70)
Caucásicos, N (%)
26 (67)
32 (80)
21 (57)
Norte América y Europa,
N (%)
América Latina y Otros,
N (%)
Conteo promedio de CD4,
cels/mm3 (rango)
Promedio VIH-1 RNA,
log10 copias/mL (rango)
VIH-RNA >100,000
copias/mL N (%)
Enfuvirtida primera vez, N
(%)
Darunavir primera vez, N
(%)
<3 ARV activos en OBT*,
N (%)
15 (38)
11 (28)
11 (30)
24 (62)
29 (73)
26 (70)
202.2 (3-517)
202.1 (16-730)
226.1 (2-692)
4.52 (2.20-6.26)
4.5 (2.32-5.99)
4.62 (3.01-6.34)
12 (31)
12 (30)
10 (27)
9 (23)
10 (25)
5 (14)
12 (31)
9 (23)
6 (16)
32 (82)
34 (85)
31 (84)
Randomizados
N=116
Edad promedio, años
(rango)
Hombres, N (%)
* Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense®
Disposición de los Pacientes a la Semana 48
VCV 30mg+OBT, N
(%)
VCV 20mg+OBT, N
(%)
Placebo+OBT, N
(%)
Randomizados
39 (100)
40 (100)
37 (100)
Tratados
39 (100)
40 (100)
35 (95)
33 (85)
35 (88)
18 (49)
Completaron*
* Dos(VCV 30 mg), 2 (VCV 20 mg) y 3 (PBO) completaron el estudio a pesar de viremia/falla terapéutica.
FT se definió como fallo de alcanzar reducción de al menos ½ log en VIH-RNA Log10 a la semana 4.
Razones de Interrupción Temprana
Seguridad/Tolerabili
dad
0
2 (5)
2 (5)
5 (13)
3 (8)
14 (38)
Retiro del
consentimiento
1 (3)
0
0
No-adherencia
0
0
1 (3)
Randomizados pero
no tratados
0
0
2 (5)
Falla Terapéutica
Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Nivel de Base a
la Semana 48- ITT Participantes
0
VCV 30 mg
+ OBT
n = 39
VCV 20 mg
+ OBT
n = 40
Placebo
+ OBT
n = 35
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-0.79
-1
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
-2
-1.77
Diferencia: -.98
P=0.0017*
-1.75
Dfferencia: -.98
P=0.0026*
Participantes con VIH-1 RNA
>100,000 copias/mL
Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Valor
de base (log 10 copias/ml)
Cambio Promedio en VIH-1 RNA del Valor
de base (log 10 copias/ml)
Objetivo Primario-Todo el
grupo del estudio
0
VCV 30 mg
+ OBT
n = 12
VCV 20 mg
+ OBT
n = 12
Placebo
+ OBT
n = 10
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.14
-1.4
-1.47
-1.6
-1.8
-2
Diferencia: -.33
-1.75
Diferencia: -.61
*Comparing VCV to Control based on ANOVA
Missing values of change from baseline imputed by the average of immediately preceeding and
following non-missing values; in other cases, missing values imputed by zero.
% de Participantes con VIH-1 RNA <400
Copias/mL a la Semana 48
De acuerdo al No. De ARV Activos en el OBT*
Todos
≥3
100%
2
1
85%
90%
83%
80%
p=0.0004 30 mg
70%
67%
83%
71%
% of Pacientes
0
69%
60%
57%
60%
50%
45%
VCV 30 mg + OBT
46%
VCV 20 mg + OBT
40%
33%
Placebo + OBT
26%
30%
25%
18%
20%
10%
0%
0%
N = 26
24
9
7
6
6
6
13
11
16 13 11
7
8
7
* OSS: Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense®.
Partially sensitive patients were designated as resistant
Porcentaje con CV de <400
Copias/mL a la Semana 48
By No. Active Drugs in OBT*
Overall
≥3
100%
90%
80%
2
1
0
83%
p=0.0002 30 mg
77%
71%
67%
% of Subjects
70%
60%
62%
56%
53%
VCV 30 mg + OBT
50%
VCV 20 mg + OBT
38%
40%
Placebo + OBT
29%
27%
30%
18%
20%
14%
12%
10%
0%
0%
0%
N = 26
24
9
7
6
6
6
13
11
16 13 11
7
8
7
* OSS: Defined as fully sensitive treatment in OBT by Monogram PhenoSense®.
Partially sensitive patients were designated as resistant
Cambio Promedio en CD4 del valor
de base a las 48 semanas
Cambio Promedio en Conteo de CD4 del
Valor Basal a las 48 Semanas
150
p = 0.26
(95% CI: -28.1, +103)
Difference: +37
p = 0.04
(95% CI: +3.6, +135)
Diferencia: +69
134
102
100
65
50
0
VCV 30 mg
+ OBT
N = 39
VCV 20 mg
+ OBT
N = 39
Placebo
+ OBT
N = 35
Efectos Adversos de Acuerdo al Tiempo en el
Estudio
Todos los eventos y severidad en todos
los pts recibiendo al menos una dosis
Exposición total en personas-años (PY)*
SAE’s N (P-Y)
Cualquier E.A.
Diarrea
Síntomas Respiratorios
Nausea
Fiebre
Vértigo
Cefalea
Tiña Pedis
Linfadenopatía
Depresión
Dolor Musculoesquelético
Astenia
Fatigue
Dolor Abdominal superior
*Rate>10/100 person-years.
Flatulencia
Anorexia
VCV 30 mg +
OBT
Rata
33.2
VCV 20 mg + OBT
Rata
Placebo + OBT
Rata
34.67
22.39
4 (12)
111.4
45.2
24.1
15.1
15.1
15.1
15.1
12.1
9.0
9.0
9.0
6.0
6.0
3.0
3.0
0
5 (14.4)
112.5
31.7
51.9
8.7
11.5
2.9
8.7
0
20.2
11.5
8.7
2.9
14.4
14.4
5.8
0
5 (22.3)
147.4
40.2
22.3
22.3
17.9
17.9
31.2
4.5
8.9
26.8
40.2
13.4
13.4
0
17.9
13.4
Aumento en las Enzimas Hepáticas
Grado 3/4
VCV 30mg + OBT
N=39
VCV 20mg + OBT
N=40
Placebo + OBT
N=35
0
3
4
0
3
4
0
3
4
32(82)
0
0
34 (85)
0
0
28(80)
1(3)
0
34(87)
2(5)
0
36(90)
1(3)
0
30(86)
1(3)
1(3)
ALT*:
Mayor grado, n
(%)
Bilirrubina
total*:
Mayor grado, n
(%)
*DAIDS Criteria
All treated subjects.
Detección de Variantes DM/X4
45
Eventos de acuerdo al
tiempo
• 30 mg
40
35
30
– 10/12 (83%) < 8
semanas
25
• 20 mg
20
– 4/8 (50%) < 8
semanas
15
• PBO
10
– 3/5 (60%) < 8
semanas
5
0
30 mg
Total Participantes
20 mg
Número con DM/X4
PBO
# D/Continuado con >400 copies/mL
Indice de Cmin: Correlación con
Eficacia Virológica
Relación entre la Cmin de Vicriviroc y la
supresión viral
Cmin vs. Grupos de tratamineto
500
70%
Promedio
60%
400
50%
300
Cmin
40%
30%
202
200
141
20%
100
10%
0
0%
< 100
> 100
Cmin (ng/mL)
Placebo
n = 35
20 mg
N = 40
Grupos de Tratamiento
VIH RNA<50
VIH RNA <400
30 mg
N = 39
Conclusiones Estudio VICTOR E-1
• Vicriviroc + OBT fue superior al tratamiento
optimizado solo en ésta cohorte de pacientes
previamente tratados
– Los beneficios se alcanzaron independientemente
del número de ARV activos en el esquema
optimizado
– Se observó una tendencia a la superioridad con la
dosis de 30 mg en los sujetos con VIH-1RNA
>100,000 copias/mL y menos de un ARV activo en
el tratamiento optimizado
– Cmin >100 ng/mL se asoció a una mayor eficacia
Conclusiones Estudio VICTOR E-1
• Se detectó virus DM/X4 en etapa temprana del tto. en
un pequeño número de pts y no necesariamente se
asoció a interrupción del tto
• No hubo diferencias en seguridad entre vicriviroc y
placebo
• Vicriviroc, un antagonista potente del CCR5, tiene
fuerte potencial como medicamento nuevo para el
tratamiento del VIH
• La dosis de Vicriviroc de 30 mg QD fue seleccionada
para los estudios de fase III en pacientes tratados
previamente con ARV.
¿Cuál subgrupo de pacientes podrá responder a
antagonistas del correceptor CCR5?
los
a) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo mixto.
b) Pacientes previamente tratados cuyo VIH
presenta tropismo al CXCR4.
c) Pacientes nunca tratados con antirretrovirales
con tropismo al receptor CXCR4.
d) El tropismo del virus no es un factor importante
en el uso de los antagonistas del correceptor
CCR5.
e) Pacientes cuyo VIH presenta tropismo al CCR5.
f) Lo siento, NO aprendí.