Ciclo celular y Cáncer

18/11/2012
Ciclo celular y Cáncer
Tasa de
proliferación
Patologías asociadas a
acumulación de células
Homeostasis celular
Cáncer.- Conjunto de desórdenes de la tasa de
proliferación resultantes de la pérdida del control
del ciclo celular.
Los tumores de las células somáticas se
deben a una serie de mutaciones específicas
que se acumulan.
A causa de las mutaciones, las células pueden:
• Aumentar la capacidad proliferativa.
• Disminuir la susceptibilidad de una célula a
apoptosis.
• Producir un incremento en la tasa general de
mutación.
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Promueven ciclo celular
Detienen ciclo celular
Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo
celular o bloquean la apoptosis. Pueden convertirse en oncogenes cuando
sufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia de
función.
Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular o
regulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdida
de función y se promueve la formación del tumor.
Una mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover
cáncer.
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su
actividad y promover cáncer .
Mayor actividad (ganancia de función)
Menor actividad (pérdida de función)
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Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos
de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
Tipo de función de la
proteína silvestre
Activa la progresión del
ciclo celular
Inhibe la progresión del
ciclo celular.
Induce la apoptosis.
Resultado de la
mutación
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función
Inhibe la apoptosis.
Participa/regula la
reparación de DNA
Ejemplo
Proteína Ras
Proteína de
retinoblastoma.
Proteína p53
Proteína bcl-2
Proteína ATM
Ciclo Celular y Cáncer
Los oncogenes son
formas mutadas de
genes que controlan
la señalización
inducida por factores
de crecimiento. Están
activos aún en
ausencia de estos
factores de
crecimiento e inducen
proliferación celular.
Son mutaciones
autosómicas
dominantes.
Ej. ras, myc
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Diferentes mecanismos para generar un oncogen
Proto-oncogen
Oncogen
Mutación
RAS
MYC
EFGR
BCR-ABL
Vía de señalización de Ras
Ras es una
proteína asociada a
receptores
membranales de
factores de
crecimiento.
Transduce señales
desde la membrana
plasmática para
iniciar la
proliferación.
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Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos
de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
Tipo de función de la
proteína silvestre
Activa la progresión del
ciclo celular
Inhibe la progresión del
ciclo celular.
Induce la apoptosis.
Inhibe la apoptosis.
Participa/regula la
reparación de DNA
Resultado de la
mutación
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función
Ejemplo
Proteína Ras
Proteína de
retinoblastoma.
Proteína p53
Proteína bcl-2
Proteína ATM
El oncogen Bcr-Abl es producido por fusión de dos genes
ANTES DE LA TRANSLOCACIÓN
Dominio
cinasa
DESPUÉS DE LA TRANSLOCACIÓN
Cromosoma
Philadelphia
Sustrato activado
por fosforilación
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Vía de señalización
de BCR-ABL1
La oncoproteína de fusión BCRABL1 presenta hiperactividad,
dando una señal continua para
que se active la proliferación
celular.
Proliferación
celular
Sobrevivencia
LEUCEMIA
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos
de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
Tipo de función de la
proteína silvestre
Activa la progresión del
ciclo celular
Inhibe la progresión del
ciclo celular.
Induce la apoptosis.
Inhibe la apoptosis.
Participa/regula la
reparación de DNA
Resultado de la
mutación
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función
Ejemplo
Proteína Ras
Proteína de
retinoblastoma.
Proteína p53
Proteína bcl-2
Proteína ATM
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Genes supresores de tumores
Su inactivación completa
o AUSENCIA puede llevar
al cáncer.
Codifican para proteínas que
normalmente
operan
limitando el crecimiento o
división celular e incluso
promoviendo la apoptósis
Ejemplos:
Rb (retinoblastoma), BRCA
(cáncer de mama), P53 (mama,
vejiga, pulmón y colon).
FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES
SEÑALES
HIPERPROLIFERATIVAS
DAÑO AL DNA
HIPOXIA
REDUCCIÓN DE LA
LONGITUD DEL
TELOMERO
p53 ACTIVO Y ESTABLE
ARRESTO DEL
CICLO CELULAR
APOPTOSIS
REPARACIÓN
DEL DNA
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FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES
DNA dañado
Si hay DNA dañado, se activa la
proteína ATM que entonces activa a
la proteína p53.
Activación
1) Si el daño no es muy extenso,
p53 activa la transcripción de p21
que inhibe al complejo Cdk-Cyc.
Transcripción
2) Si el daño es muy extenso, p53
activa la vía que conduce a
apoptosis (muerte celular
programada)
Inhibición del
complejo CdkCyc
La proteína Rb NO es
fosforilada
Detención del
ciclo celular
Apoptosis
NIVELES DE REGULACIÓN EN EUCARIONTES
REGULACIÓN:
•-TRANSCRIPCIONAL
•-POST-TRANSCRIPCIONAL
•-POST-TRADUCCIONAL
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Patologías asociadas a la desregulación de la expresión
genética en eucarionte.
DESREGULACIÓN EN
UN SÓLO GEN
PATOLOGÍA
DESREGULACIÓN EN EL PROCESO DE UBIQUITINACIÓN
Degradación y reciclaje de proteínas.
Ubiquitinación.
La proteína “marcada” con
ubiquitina es
reconocida por
proteasas en el
citosol que la
degradan.
La ubiquitina activada se
une covalentemente
a residuos de Lys de
la proteína blanco.
Una enzima activadora se une al
extremo C-terminal de la
ubiquitina (ATP)
La ubiquitina activada es
transferida a una segunda enzima
que reconoce a la proteína blanco
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Enfermedades neurológicas ocasionadas por desregulación
en el proceso de ubiquitinación.
Se caracterizan por depósitos de proteínas mal plegadas que son relativamente
resistentes a degradación. Las proteínas ubiquitinadas están generalmente
presentes en los agregados que se forman
Aproximadamente el 90% de las demencias neurodegenerativas se deben a
anormalidades de sólo 4 proteínas: α-sinucleína, β-amiloide, TAU y TDP43.
.
Parkinson y Alzheimer
La parkinina es una ligasa E3 del sistema ubiquitina-proteosoma
que participa en la degradación de la α-sinucleína
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MUTACIONES EN EL GEN PARK2
Mutaciones puntuales
Delección de exones
Multiplicación de exones
El gen PARK2 tiene un tamaño de 1.4Mb, el cual codifica una ligasa de
ubiquitina E3 llamada parkinina. Mutaciones en este gen causa Parkinson
hereditario.
La desregulación
del sistema ubiquitina-proteosoma contribuye a la
patogénesis de enfermedades neurodegenerativas.
PARKINSON
Enfermedad degenerativa que causa temblores y alteración en el movimiento. El deterioro de
las habilidades motoras es causado por la perdida de las neuronas dopaminérgicas en la
sustancia nigra . En estas células se encuentran cuerpos de Lewy, los cuales son agregados de
proteínas.
Aunque la mayoría de casos del Parkinson son idiopáticos, la identificación de mutaciones
en un solo gen que están ligadas a la forma hereditaria de la enfermedad
Una de las mutaciones más comunes que causa Parkinson ocurre en el gen PARK 2, la cual
se transmite como una enfermedad autosómica recesiva.
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LA FUNCIÓN CORRECTA DEL SISTEMA UBIQUITINACIÓNPROTEOSOMA ES INDISPENSABLE PARA LA CORRECTA SINAPSIS
ENTRE NEURONAS
La subunidad regulatoria de
la enzima PKA es
ubiquitinada y degradada
por el proteosoma
permitiendo así que la
subunidad catalítica este
activa, dejando la expresión
de genes que inician una
cascada de eventos que
contribuyen a intensificar
la sinapsis.
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Tratamiento específico que actúa sobre
un oncogen en particular
GLEEVEC
EL FÁRMACO BLOQUEA LA ACTIVIDAD DE LA
PROTEÍNA ONCOGÉNICA BCR-ABL
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Regulación de la expresión genética en eucariontes por microRNAs
Los miRNAs tienen un papel crítico como reguladores post-transcripcionales
reprimiendo RNAs mensajeros blancos. Actualmente se han identificado más de
800 miRNAs en humano y varios de estos se han relacionado en la patogénesis de
destintas enfermedades.
Desregulación de la expresión de
microRNAS
CÁNCER
mIR-15 y
miR-16
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
mIR-1
DIABETES
mIR-124
miR-96
ALZHEIMER
mIR-15-15
miR-9
INFECCIÓN
VIRAL
mIR-32 y
miR-155
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