acamprosato

REVISIÓN
Farm Hosp 1997; 21 (1): 1-10
ACAMPROSATO: NUEVO FÁRMACO EN EL
TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA ALCOHÓLICA
Faus Soler, M. T., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Olcina Rodríguez, J.*, Doctor en Medicina,
Máster en Drogodependencias; Soler Company, E.**, Jefe del Servicio de Farmacia, Profesor asociado.
* Centro de Atención al Drogodependiente. Gandía. ** Hospital Francesc de Borja. Gandía.
Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia.
Palabras clave:
Acamprosato. Deshabituación alcohólica. Alcoholdependencia. Drogodependencias.
Resumen:
La alcoholdependencia es una enfermedad multifactorial en la que intervienen elementos de diversa naturaleza: factores genéticos y psicologicos, el entorno cultural, económico, familiar y
profesional que pueden incitar al sujeto a utilizar
bebidas alcohólicas y finalmente a perder el control sobre su consumo.
La utilización de los llamados «fármacos interdictores» sigue siendo el principal soporte de la
prevención de recaídas en los programas de
deshabituación alcohólica. Junto con estos fármacos se están ensayando actualmente otros
enfoques terapéuticos que ayuden al paciente a
abandonar el «deseo de beber».
Acamprosato es un fármaco de acción central,
no disuasivo, desarrollado para el mantenimiento de la abstinencia, dentro del marco de tratamiento multidisciplinar del paciente alcohólico.
Actúa sobre los mecanismos fundamentales implicados en la instauración de la alcoholdependencia modificando la transmisión nerviosa del
ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el glutamato.
Los estudios preclínicos muestran que acamprosato disminuye el consumo voluntario de alcohol
en varios modelos animales. En los ensayos clínicos realizados en pacientes se ha demostrado
que la asociación de acamprosato a psicoterapias adecuadas permite doblar la tasa de abstinencia respecto al placebo. Es bien tolerado, no
provoca sedación ni interacciona con el alcohol
ni otros medicamentos utilizados habitualmente
Correspondencia: E. Soler Company. Servicio de Farmacia.
Hospital Francesc de Borja. Germanías, 71. 46700 Gandía
(Valencia).
Fecha de recepción: 19-9-1996.
en pacientes alcohólicos. Tampoco provoca dependencia alguna. Los efectos secundarios más
frecuentes son la diarrea, náuseas, vómitos, confusión y prurito.
Key words:
Acamprosate. Alcohol detoxification. Alcohol dependence. Drug dependence.
Summary:
Alcohol dependence is a multifactorial disease in
which different factors are involved. These include genetic and psychological factors as well as
professional, familial, economic and cultural environments which may promote the consumption of
alcoholic beverages up to a final loose of control
over their consumption.
The use of the so-called «interdictor drugs» continues to be the main support for preventing relapses in alcohol detoxification programs. Together
with these drugs, other therapeutic approaches
are currently being introduced to help patients to
abandon the «desire to drink».
Acamprosate is a non-dissuasive drug with central action developed for maintaining abstinence
within the multidisciplinary therapeutic framework for alcoholic patients. It acts on the basic
mechanisms implicated in alcohol dependence
modifying neural transmission of gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate. Preclinical
studies have shown that acamprosate reduces
the voluntary consumption of alcohol in different
animal models. Clinical trials carried out in patients have demonstrated that acamprosate associated with appropriate psychotherapy allowed
to double the rate of abstinence as compared
with placebo. The drug is well tolerated and neither interactions with alcohol or other drugs
usually given to alcoholics nor dependence has
been shown to occur after its use. The most
common side effects are diarrhea, nausea, vomiting, confusion, and pruritus.
Farm Hosp 1997; 21: 1-10
2 Farm Hosp 1997; 21 (1)
INTRODUCCIÓN
El desarrollo de nuevos fármacos que actúen modificando el trastorno por abuso/dependencia del alcohol
va estrechamente relacionado con el conocimiento íntimo de los mecanismos neurofisiológicos de acción del
etanol, que en la búsqueda de una mayor confortabilidad para el paciente le ayuden en su «lucha interior»
para no recaer en el consumo de bebidas alcohólicas, al
mismo tiempo que aportan un mayor margen de maniobrabilidad a la investigación psicofarmacológica.
Desde la tradición terapéutica, heredada del «descondicionamiento clásico», el principal soporte de la prevención
de recaídas en el hábito enólico sigue siendo la utilización
de los llamados «fármacos interdictores» (disulfiram, cianamida, etc.), aunque se prometen alentadores otros enfoques
terapéuticos nuevos que ayuden a abandonar el «deseo de
beber» en colaboración con la autonomía del paciente.
Dentro de este marco de actuación se encuentran
principalmente los fármacos inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina (ISRS), la naltrexona y el
acamprosato, objeto este último del presente trabajo.
BASES NEUROFISIOLÓGICAS
DE LA DEPENDENCIA ALCOHÓLICA
La alcoholdependencia es una enfermedad multifactorial en la que intervienen elementos de diversa naturaleza: factores genéticos y psicológicos que inclinan al
paciente cada vez más al abuso del alcohol, así como el
entorno cultural, económico, familiar y profesional que
pueden incitar al sujeto a utilizar bebidas alcohólicas y
finalmente a perder el control sobre su consumo.
Cuando su uso es regular y durante períodos prolongados determinados procesos fisiológicos se modifican
para contrarrestar los efectos del alcohol y preservar un
funcionamiento más o menos normal. Pero, a pesar de
estos mecanismos adaptativos el organismo no funciona bajo condiciones normales, sobreviene la dependencia y aparecen los síntomas agudos de abstinencia si se
suprime la ingesta enólica (Fig. 1).
Figura 1.—La adaptación al alcohol es la base de la evolución
hacia la alcoholdependencia.
Los mecanismos adaptativos son lentamente reversibles tras la supresión de la alcoholización: ciertos efectos
son todavía perceptibles tras doce meses de abstinencia
total (2) y es normal y frecuente durante el período de
abstinencia que el paciente sienta un intenso deseo de
beber que puede hacerle recaer o abandonar el programa terapéutico. Se denomina síndrome de abstinencia
subagudo al conjunto de síntomas que se manifiestan
durante este período crítico (3, 4).
Para intentar explicar los mecanismos de aparición
de la alcoholdependencia es necesario tener en cuenta
tres elementos:
— Los efectos agudos del alcohol, consecuencia de
una alcoholización ocasional.
— La tolerancia al alcohol, que se desarrolla cuando
la ingesta de alcohol es regular y crónica.
— Los síntomas que se manifiestan cuando un sujeto alcoholdependiente deja de ingerir alcohol.
La acción del etanol sobre la transmisión GABA-érgica
y glutamatérgica permiten explicar los tres fenómenos
mencionados anteriormente. Pero los efectos del alcohol son múltiples y relacionados igualmente con otros
neurotransmisores.
Alcohol, transmisión GABA-érgica
y glutamatérgica
En el cerebro las neuronas más abundantes son las
GABA-érgicas, cuyo neurotransmisor es el GABA y
las glutamatérgicas, activadas por el glutamato, aminoácido excitador que se fija, entre otros, a los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Los dos sistemas
neuronales funcionan en contraposición; mientras que
el sistema GABA-érgico es inhibidor, el sistema glutamatérgico es excitador.
La intensidad del impulso eléctrico que recorre la
neurona depende del potencial eléctrico a través de la
membrana neuronal (5). Dicho potencial viene determinado por la diferencia de concentraciones iónicas dentro
y fuera de la neurona. Tales concentraciones son controladas por canales iónicos situados en la membrana
que regulan el flujo de iones hacia el interior de la célula. Varios son los iones implicados en dicho mecanismo,
si bien son los iones cloro y calcio los más importantes.
Los receptores GABA activan los canales iónicos,
permitiendo el paso de iones cloro hacia el interior de
la neurona, provocando una hiperpolarización y frenando la capacidad de enviar un impulso eléctrico. La activación de receptores NMDA permiten la entrada de
iones calcio, despolarizando la membrana y permitiendo
el envío de impulsos eléctricos.
Un consumo de etanol agudo aumenta la actividad
GABA-érgica y reduce la actividad glutamatérgica y de
otros aminoácidos excitadores sobre los receptores
NMDA (5). El resultado es una disminución de los impulsos eléctricos. A corto plazo el alcohol ejerce un
efecto depresor sobre la actividad nerviosa y cerebral.
Cuando la alcoholización se prolonga el organismo se
adapta a la presencia constante del alcohol disminuyendo la actividad del sistema GABA-érgico y aumentando
la del sistema glutamatérgico. La disminución del flujo
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de iones cloro a su vez está controlado por otro tipo de
canales iónicos, a saber, aquellos que dejan entrar iones
calcio. Se detecta un aumento en el número de canales
de calcio y en consecuencia una disminución del flujo
de iones cloro.
En resumen, se puede decir que la neurona se vuelve
más excitable con el fin de corregir los efectos depresores del alcohol. Pero esta adaptación rinde cuentas, que
se traducen en la aparición de la tolerancia que se instaura cuando una persona consume alcohol durante períodos prolongados. La disminución del umbral de excitabilidad permite a la neurona seguir transmitiendo
mensajes a pesar de la presencia inhibitoria del alcohol,
si bien esta mayor excitabilidad va a desencadenar a su
vez los síntomas que se manifiestan al suprimir la ingesta de alcohol. El efecto depresor del alcohol cesa
tras interrumpir el consumo, pero las neuronas que se
encuentran hiperexcitadas necesitan cierto tiempo para
recuperar el nivel prealcóholico. Durante este período
el paciente experimenta los síntomas característicos de
la abstinencia: ansiedad, depresión e insomnio.
del paciente alcohólico. Acamprosato actúa sobre los
mecanismos fundamentales implicados en la instauración de la alcoholdependencia modificando la transmisión nerviosa del ácido gamma-aminobutírico (GABA)
y del glutamato.
Los estudios preclínicos muestran que acamprosato
disminuye el consumo voluntario de alcohol en varios
modelos animales (8). En los ensayos clínicos realizados en pacientes se ha demostrado que la asociación de
acamprosato a psicoterapias adecuadas permite doblar
la tasa de abstinencia respecto al placebo. Es bien tolerado, no provoca sedación ni interacciona con el alcohol
ni otros medicamentos utilizados habitualmente en pacientes alcohólicos. Tampoco provoca dependencia alguna. Los efectos secundarios más frecuentes son la
diarrea, náuseas, vómitos, confusión y prurito.
Estructura química
El acamprosato, cuya denominación química es acetilhomotaurinato o acetilaminopropano sulfonato cálcico, presenta una estructura análoga a ciertos aminoácidos farmacológicamente activos, tales como la taurina,
GABA y glutamato (Fig. 2).
Es un polvo blanco, inodoro o prácticamente inodoro
y de sabor amargo. Es soluble en agua, en un medio
gástrico artificial y en la mayoría de fluidos fisiológicos.
Alcohol, transmisión dopaminérgica
y serotoninérgica
Tanto la dopamina como la serotonina interviene también en la instauración de la preferencia por el alcohol.
En los estudios realizados en ratas a las que se les ha
inducido preferencia por el alcohol la concentración de
dopamina en el núcleo de Accumbens se encuentra reducida (5). Tras la ingesta de alcohol la liberación de
dopamina aumenta y la ingesta persistente acarrea una
tolerancia a este efecto. Además cuando se administran
fármacos con actividad dopaminérgica a estas ratas el
consumo de alcohol se reduce.
Del mismo modo sucede con la serotonina (5). Las
concentraciones de serotonina en el núcleo de Accumbens están reducidas en ratas que presentan preferencia
por el alcohol y el número de receptores a la serotonina
se incrementa. Igualmente la administración de fármacos serotoninérgicos inducen una disminución del consumo de alcohol en estos animales.
Mecanismo de acción
La eficacia del acamprosato en el mantenimiento de la
abstinencia puede explicarse por su efecto anticraving
(antideseo patológico), que disminuye el deseo compulsivo al consumo de alcohol (1). Tanto los estudios realizados en animales como en humanos muestran que el
acamprosato no produce aversión por el alcohol (a diferencia del disulfiram), no inhibe los efectos gratificantes del alcohol (a la inversa que la naltrexona) y no reemplaza ni potencia los efectos del alcohol (al contrario
que los tranquilizantes, ansiolíticos) (9).
Acamprosato reestablece la actividad GABA-érgica
e inhibe al sistema glutamatérgico, actuando por tanto
sobre los mecanismos implicados en el desarrollo de la
alcoholdependencia.
Alcohol y transmisión opioidérgica
Los receptores morfínicos juegan un papel importante en el desarrollo de la alcoholdependencia (6, 7). Recientemente se ha demostrado que las endorfinas intervienen en la motivación a la ingesta de alcohol. El consumo de alcohol aumenta la liberación de endorfinas,
desencadenando una sensación de bienestar y un reforzamiento positivo que estimula al paciente a continuar
bebiendo.
Acamprosato y el sistema GABA-érgico
Estudios realizados en animales han demostrado que
el acamprosato aumenta el número de sitios de captación
de GABA, así como la transmisión GABA-érgica (10).
CH3-CO-NH-CH2-CH2-CH2-SO3
ACAMPROSATO
Ca
CH3-CO-NH-CH2-CH2-CH2-SO3
Acamprosato es un fármaco de acción central, no disuasivo, desarrollado para el mantenimiento de la abstinencia dentro del marco de tratamiento multidisciplinar
Figura 2.—Estructura química del acamprosato.
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4 Farm Hosp 1997; 21 (1)
Queda por dilucidar si este aumento de actividad GABAérgica es consecuencia de la activación de receptores
GABA-A o GABA-B, si bien los resultados experimentales en animales implican más al receptor GABA-B.
Además, la sensibilidad al acamprosato varía de una
zona cerebral a otra (11).
El acamprosato contribuye a reestablecer el nivel
normal de actividad GABA-érgico perturbado por la ingesta crónica de alcohol.
pacientes alcohólicos con antecedentes familiares, mientras que el acamprosato no provocaba respuesta alguna.
En cambio, en pacientes alcohólicos sin antecedentes familiares el acamprosato reducía notablemente la IVE y
la fluoxetina apenas ejercía una leve respuesta (18). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que existe una infraactividad monoaminérgica en los pacientes alcohólicos con antecedentes familiares y sugiere la posibilidad
de un tratamiento crónico específico de la adicción al
alcohol relacionado con los trastornos de la personalidad preexistentes.
Acamprosato y neuronas glutamatérgicas
El acamprosato disminuye el efecto de los aminoácidos excitadores cerebrales en los animales (12-14), reduciéndose el estado de hiperexcitabilidad glutamatérgico característico de la abstinencia (1).
Se ha observado en cultivos de células suprarrenales
bovinas que la estimulación de receptores NMDA por
aminoácidos excitadores provoca una liberación de catecolaminas que es inhibida al adicionar acamprosato a
dichos cultivos (12). Asimismo, estudios realizados en
ratas muestran que el acamprosato aumenta la captación sinaptosómica de glutamato en ciertas regiones del
cerebro (15).
El efecto de acamprosato sobre el sistema glutamatérgico se ejerce a través de los canales iónicos de calcio (1). Durante la instauración de la alcoholdependencia el número de canales de calcio se incrementa. El
acamprosato actúa bloqueando dichos canales (16).
Acamprosato y taurina
La taurina, de la cual deriva el acamprosato, es un
aminoácido presente en el cerebro que suprime la excitabilidad de las neuronas (1). El acamprosato es capaz
de aumentar la liberación de taurina en el núcleo de
Accumbens en ratas «alcoholpreferentes», permitiendo
reestablecer las concentraciones a valores cercanos a
los observados en ratas «no bebedoras».
Farmacodinamia
Efecto sobre la alcoholdependencia
Los estudios realizados en modelos animales muestran que el acamprosato administrado durante la fase de
alcoholización suprime los efectos psicológicos de la
abstinencia alcohólica, mostrando así que los animales
no desarrollan la dependencia alcohólica (8).
Efecto sobre el consumo voluntario de alcohol
El acamprosato reduce de manera significativa el
consumo voluntario de alcohol en ratas «alcoholpreferentes» (15) y alcoholdependientes (19), si bien este
efecto es dosisdependiente (20). Además de reducir el
consumo de alcohol en ratas alcoholdependientes es capaz de reducir la duración de la alcoholdependencia en
función de la dosis administrada (8).
La administración de acamprosato no ejerce efecto
alguno sobre el consumo de alimentos y agua. Además
no modifica la sensación de saciedad a diferencia de los
inhibidores de la recaptación de serotonina (21).
Los efectos sobre el consumo de alcohol son netamente menores en ratas no habituadas al alcohol que en
ratas alcoholdependientes, hecho que va en favor de la
acción específica del acamprosato sobre los mecanismos de la alcoholdependencia.
Acamprosato y sistema noradrenérgico
Efecto sobre los síntomas de abstinencia
Se ha demostrado también que el sistema noradrenérgico está implicado en la modulación de la ingesta de
alcohol en animales. La presencia de receptores GABA
sobre las neuronas noradrenérgicas y la actividad potencial noradrenérgica del acamprosato implicaría también a este sistema, ya sea por un mecanismo directo o
indirecto, en el efecto de acamprosato sobre la alcoholdependencia (17).
Acamprosato y sistema serotoninérgico
En animales alcohol preferentes la administración de
agonistas serotoninérgicos reduce la ingesta voluntaria
de alcohol (IVE). En un estudio realizado en humanos
se demostró que la administración de fluoxetina (inhibidor de la recaptación de serotonina) reducía la IVE en
El acamprosato actúa sobre las reacciones psicológicas que entrañan la supresión de la ingesta de alcohol
(agitación motriz, taquicardia, temblores, convulsiones)
por diversos mecanismos. Asegura una protección específica contra los efectos centrales inducidos por diversas
sustancias, incluido el síndrome trémorique, los temblores cerebelosos, los espasmos nerviosos y las convulsiones (15).
El acamprosato no ejerce actividad alguna en las
pruebas específicas desarrolladas para los antiepilépticos, lo que sugiere que sus efectos centrales no son mediados por una actividad antiepiléptica (15).
Tampoco ejerce efecto alguno a nivel cardiovascular,
hemodinámico, respiratorio, gastrointestinal ni renal (15).
No presenta acción espasmolítica, anticolinérgica, antiinflamatoria, ansiolítica, antidepresiva ni neuroléptica.
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Farmacocinética
Absorción
Acamprosato se absorbe en el tracto intestinal en
cantidad limitada (22-25), presentando una gran variabilidad interindividual (26). La absorción media es lenta
y tras una dosis oral única la concentración máxima
(Cmáx) alcanza los 200 ng/ml a las cinco-siete horas.
Los alimentos reducen la Cmáx un 20% (27).
Existe relación lineal entre las dosis administradas, concentraciones sanguíneas y área bajo la curva (AUC) (26).
Tiene una biodisponibilidad oral del 11%.
Cuando se administra a las dosis recomendadas de
1.998 mg/día (666 mg/8 h) el estado de equilibrio estacionario se alcanza a los siete días, siendo la concentración media (Css) 600 ng/ml (26).
Metabolismo y excreción
El acamprosato no se une a proteínas plasmáticas (28) ni
se metaboliza en el organismo. Menos del 0,1% de la dosis se metaboliza principalmente a homotaurina (25). Se
elimina por orina de forma inalterada (28). El 90% de la
dosis administrada vía i.v. se elimina por orina a las veinticuatro horas, con una semivida de una-tres horas (24).
En estado de equilibrio tiene una semivida plasmáticas de 20,8 h (trece-treinta y tres horas) y un volumen
de distribución medio de 72 ± 3 L (26).
Existe una relación lineal entre el aclaramiento de
creatinina y el aclaramiento plasmático aparente total,
aclaramiento renal, semivida plasmática y el tiempo
medio de residencia del acamprosato, por lo que no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal por
el peligro de acumulación (28). En cambio puede ser
administrado a pacientes con insuficiencia hepática, ya
que los parámetros farmacocinéticos de acamprosato en
pacientes alcohólicos con diversos grados de insuficiencia hepática no se modifican (29, 30).
Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes alcohólicos muestran que los parámetros farmacocinéticos de acamprosato no se modifican respecto a los
observados en voluntarios sanos (31).
Reacciones adversas
El acamprosato presenta un perfil de tolerancia bueno
y en particular carece de efectos centrales indeseables.
Los estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica
realizados en diversas especies animales no han revelado riesgo potencial para el hombre (32-39). No se han
observado alteraciones a nivel de la fertilidad, reproducción y desarrollo de la descendencia (40-48) ni signos de actividad mutagénica ni carcinogénica (49-54).
En el ser humano las principales reacciones adversas
aparecen al inicio del tratamiento, son leves y desaparecen en la mayoría de los casos a lo largo del curso del
tratamiento.
En un estudio clínico (55) los efectos secundarios se
manifestaron tanto en el grupo de pacientes como en el
placebo, por lo que podrían ser atribuidos a la supre-
sión de la ingesta de alcohol. Solamente la confusión y
diarrea fueron mayoritariamente significativos en el
grupo de pacientes tratados con acamprosato.
En otro estudio en el que se combinan los resultados
de tolerancia de nueve estudios a doble ciego (56) se
observa que durante los primeros meses de tratamiento
los efectos secundarios son casi tan frecuentes en el grupo placebo como en el grupo tratado con acamprosato.
Los efectos adversos cuya frecuencia fue significativamente superior en los pacientes tratados con acamprosato son la diarrea (> 10%), estreñimiento, náuseas y
vómitos (< 1%), dolores abdominales, confusión, hormigueo de dedos, prurito (< 1%), aumento o disminución de la libido, frigidez e impotencia.
Un caso de eritema multiforme en una mujer con cirrosis hepática ha sido atribuido a la administración de
acamprosato (57), aunque tanto el diagnóstico como su
asociación con el acamprosato han sido seriamente cuestionados (58).
Si bien la ingesta de alcohol provoca un aumento de
las fases no REM del sueño el acamprosato tiende a
normalizar las fases I y II del sueño no REM (59). El
acamprosato no induce modificaciones en el electroencefalograma, en la capacidad de percepción ni de reacción (60, 61). Tampoco presenta actividad antidepresiva
ni ansiolítica ni desarrolla dependencia.
El leve incremento de la creatinina sérica, ácido úrico y número de glóbulos rojos no parecen tener repercusión clínica alguna.
Interacciones
El acamprosato administrado a dosis de 400 mg/kg
de peso en animales no ha mostrado interacción alguna
con los siguientes fármacos: antiepilépticos (fenobarbital, valproato sódico, diazepam), antidepresivos (imipramina, fluvoxamina), ansiolíticos (clorazepato, diazepam, meprobamato), neurolépticos (haloperidol, sulpiride, tiapride, clorpromazina), hipnótico (butobarbital)
y antabús (disulfiram).
En humanos se realizó un estudio con 591 pacientes
a los que se les administró acamprosato a dosis de
1.998 mg/día al mismo tiempo que se administraron
otros medicamentos utilizados habitualmente durante la
fase de abstinencia alcohólica aguda (meprobamato, oxazepam, febarbamato, difebarbamato, fenobarbital) (62).
Durante el curso del estudio, que duró quince días, no
se observó ninguna interacción.
La administración de acamprosato junto con alcohol
no modifica los parámetros farmacocinéticos de acamprosato, y a la inversa, el acamprosato tampoco modifica
la farmacocinética del alcohol (63, 64).
Ensayos clínicos con acamprosato
Los primeros estudios clínicos efectuados en los años
ochenta han establecido la eficacia del acamprosato en
pacientes alcohólicos tras su abstinencia. En 1988 se
emprendió un programa de ensayos clínicos en Europa
con la finalidad de confirmar los datos iniciales sobre la
eficacia de acamprosato en el mantenimiento de la abs-
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6 Farm Hosp 1997; 21 (1)
tinencia en alcohólicos abstinentes. Este programa europeo
abarca 12 ensayos clínicos aleatorios multicéntricos a
doble ciego frente a placebo.
El programa abarcó unos 4.000 pacientes, de los cuales 2.430 fueron tratados con acamprosato. Se administraron dosis de 1.998 mg/día a pacientes de peso superior a 60 kg y 1.332 mg/día a los de peso inferior a 60 kg.
La duración del tratamiento osciló entre noventa días y
un año. Tras finalizar el tratamiento se siguió a los pacientes durante un período que ha variado de veintiocho días a un año, con el fin de desvelar cualquier tipo
de persistencia al efecto de acamprosato o la aparición
de una eventual dependencia (tabla 1).
La actividad terapéutica se ha evaluado en base a los
siguientes criterios:
— Proporción de abstinencia o tasa de recaída: mide
la ausencia de todo consumo de alcohol.
— Análisis de supervivencia: considera la primera
toma de alcohol como fracaso definitivo. Permite medir
la duración de la abstinencia hasta la primera toma de
alcohol.
— Duración de la abstinencia acumulada (DAC):
suma aritmética de todos los períodos de abstinencia.
— Duración de la abstinencia acumulada corregida
(DACC): duración de la abstinencia acumulada en proporción a la duración del tratamiento previsto.
— Otras medidas de eficacia: declaraciones espontáneas sobre el consumo de alcohol, valor de g-GT e
impresión clínica global del investigador.
Gracias a una metodología común se han podido
combinar los resultados de 11 estudios clínicos. Si se
atiende al criterio riguroso de la abstinencia completa
las cifras muestran una tasa de éxito para el acamprosato superior de 50 al 100% al obtenido con el placebo,
manteniéndose el efecto de acamprosato durante los
doce meses de seguimiento, esencialmente entre los sesenta y noventa días tras el inicio del tratamiento. El
cumplimiento de las visitas a las consultas especializadas fue un éxito, con más del 95% de pacientes que
acudían a los controles médicos respetando el esquema
terapéutico previsto (77).
Si se analizan los estudios uno por uno los resultados
son eminentemente variables de un estudio a otro (tabla 2).
Estas divergencias reflejan no sólo las diferencias culturales entre unos países y otros, sino también la diversidad de actitudes frente al alcohol y la alcoholdependencia. Acamprosato aparece, no obstante, siempre superior al placebo y cualquiera que sean los resultados
individuales de cada estudio.
Otro estudio multicéntrico abierto llevado a cabo con
860 pacientes alcoholdependientes a los que se les administró acamprosato durante tres meses concluye con
resultados similares a los anteriores (78). El 71% de los
pacientes evaluados a los tres meses eran abstinentes.
Además el consumo medio de alcohol se redujo a la
mitad en aquellos pacientes que no alcanzaron la abstinencia total.
Un reciente estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (79) realizado con 455 pacientes
alcohólicos obtiene una tasa de abstinencia del 18,3%
en el grupo tratado con acamprosato al final del estudio
(trescientos sesenta y cinco días) frente a un 7,1% en el
grupo placebo. Del total de pacientes, 147 fueron controlados clínicamente durante un período de veintisiete
meses, manteniéndose abstemios al final de este período el 11,9% de los pacientes tratados con acamprosato
y el 4,9% del grupo placebo.
El acamprosato lleva ya varios años comercializado
en Francia por los laboratorios Lipha (Grupo Merck)
con el nombre comercial de Aotal®. En 1995 obtuvo el
registro multiestado y en estos momentos bajo la marca
Campral® se encuentra disponible en Alemania, Holanda, Reino Unido, Irlanda, Austria y Suiza (80).
Creemos que sería deseable la pronta autorización
y comercialización de este fármaco en España, que
permitiría ampliar el escaso arsenal terapéutico a utilizar para el tratamiento de la deshabituación alcohólica.
Tabla 1. Metodología de los ensayos clínicos
Duración del estudio
(días)
Número de pacientes
Dosis de
acamprosato
Estudio
Ansoms (65) .............................
Barrias (66) ...............................
Besson (67) ...............................
Ladewig (68) ............................
Lesch (69) .................................
Paille (70) .................................
Pelc I (71) .................................
Pelc II (72) ................................
Poldrugo (73) ............................
Ritson & Chik, UKMAS (74) ..
Sass, PRAMA (75) ...................
Tempesta (76) ...........................
Tratamiento
Seguimiento
terapéutico
Total
Acamprosato
Placebo
180
360
360
180
360
360
180
90
180
168
336
180
180
180
360
180
360
180
—
—
180
28-56
365
90
262
302
110
61
448
538
102
188
246
581
272
330
128
150
55
29
224
177
55
126
122
289
136
164
143
152
55
32
224
361
47
62
124
292
136
166
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998 ó 1.332*
1.998
1.998 ó 1.332*
1.998
* 1.998 mg/día para pacientes que pesaban > 60 kg; 1.332 mg/día para los que pesaban < 60 kg.
000
Farm Hosp 1997; 21 (1) 7
Tabla 2. Resultados de los ensayos clínicos
DAC (días)
Tasa media abstinencia
(%)
Estudio
Comentarios
Placebo
Ansoms (n = 262) ...
................................
................................
Barrias (n = 302) ....
................................
Acamp.
Placebo
Acamp.
43
61
13%
25%
A los 180 días, p = 0,017.
128
175
26%
39%
A los 360 días, p = 0,017.
Besson (n = 110) ....
................................
74,7
112*
136,9
185*
5%
25%
A los 360 días, p = 0,048.
Ladewig (n = 61) ...
................................
46,8
83,7
41%
72%
A los 30 días, p = 0,031.
Lesch (n = 448) ......
................................
103,79
138,75
21%
30%
A los 360 días, p = 0,043.
Paille (n = 538) ......
................................
................................
................................
................................
173,4
223,4**
198,4***
Intervalo hasta la recaída
(días).
102,4
153,3**
p = 0,005
1135,5***
Pelc I (n = 102) ......
................................
49
60
9%
33%
A los 180 días, p = 0,012.
Pelc II (n = 188) .....
................................
................................
................................
Poldrugo (n = 246)..
...............................
34,3
56,6**
51,9***
70,4
99,1
26%
51%**
A los 90 días, p = 0,012.
44%***
A los 90 días.
30%
43%
A los 180 días, p = 0,027.
Contrariamente al resto de estudios acamprosato no muestra ser más eficaz que
el placebo. Estas diferencias pueden
atribuirse a la metodología del estudio
y a posible sesgo en la selección de pacientes.
Ritson & Chik,
UKMAS (n = 581).
Sass, PRAMA (n = 272)
...............................
Tempesta (n = 330) ..
...............................
Tasa de recaída menor que en otros estudios debido a sesgo en la selección de
pacientes.
Las principales diferencias entre los tratamientos aparecen a los 90 días. Acamprosato reduce la necesidad de tratamientos asociados (psicoterapia, alcohólicos
anónimos).
Mayor abstinencia junto con disulfiram,
pero éste no se administró en doble ciego a diferencia del acamprosato.
Elevado porcentaje de pérdida de pacientes. Del total previsto (236) sólo 61 han
sido evaluados.
Resultados referidos al 41% del total de
pacientes. El resto no han finalizado el
tratamiento.
Acamprosato a dosis de 1.998 mg/día significativamente superior al placebo.
Acamprosato a dosis de 1.332 mg/día
superior al placebo, pero sin diferencia
significativa. No hay diferencia significativa entre las dos dosis de acamprosato.
No se ha realizado ningún esfuerzo para
animar a los pacientes a presentarse a los
controles, con el fin de ver si acamprosato aumenta el cumplimiento.
La DAC es mayor con acamprosato en los
dos niveles posológicos que en placebo
(p < 0,05), pero sin diferencia significativa entre las dos dosificaciones.
El 55% de los pacientes salen prematuramente del estudio. Más pacientes abstinentes con acamprosato los días 30, 90 y
180 que con placebo. Diferencia significativa (p < 0,05) los días 90 y 180.
162,03
89
224,62
20,7%
42,7%
A los 365 días, p ≤ 0,001.
El efecto de acamprosato aparece tras los
primeros 60 días de tratamiento. Del
día 60 al 365 el efecto beneficioso
de acamprosato se mantiene y a veces
aumenta.
110
45%
A los 90 días.
Tasa de abstinencia media constantemente más elevada para el acamprosato que
para el placebo. Elevado porcentaje de
pacientes (75%) que finalizan el estudio en comparación con el resto de estudios.
58%
* Pacientes que llevan tratamiento concomitante con disulfiram. ** Pacientes con 1.998 mg/día de acamprosato. *** Pacientes con 1.332 mg/día de
acamprosato.
000
8 Farm Hosp 1997; 21 (1)
CONCLUSIONES
El acamprosato es un fármaco no aversivo capaz,
gracias a una acción específica sobre los mecanismos
centrales implicados en la alcoholdependencia, de contribuir a mantener la abstinencia en pacientes sometidos
a tratamiento de deshabitación alcohólica junto con
otras medidas terapéuticas (psicoterapéuticas, psicosociales y farmacológicas).
El descubrimiento del acamprosato pone de manifiesto la aproximación a los mecanismos moleculares
de la alcoholdependencia. Las nuevas perspectivas se
encaminan hacia el desarrollo de una farmacoterapia
racional del alcoholismo que facilite al paciente una colaboración confortable ante su decisión de abandonar el
uso de bebidas alcohólicas.
13.
14.
15.
16.
17.
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Littleton JM. Acamprosate in alcohol dependence:
how does it work? Addiction 1995;90:1179-88.
Borg S. Biochemical and clinical features in alcoholic patients during long term abstinence and prior to
relapse. Alcohol Alcoholism 1988;23:Abs 515.
Barrucand D, et al. Le syndrome subaigu de sevrage
et son traitement chez le malade alcoolique. Bull Soc
Franç Alcool 1987;Numéro Spécial:17-26.
Begleiter H, Porjesz B. Persistence of a subacute
withdrawal syndrome following chronic ethanol intake. Drug Alcohol Depend 1979;4:353-7.
Hunt WA. Neuroscience research: how has it contribuited to our understanding of alcohol abuse and alcoholism?
A review. Alcoohol Clin Exp Res 1993;17:1055-65.
O’Brien C P. Treatment of alcoholism as a chronic
disorder. En: Jansson B, Jomvall H, Rydberg U, Terenius L, Vallee BL, eds. Towards a molecular basis of
alcohol use and abuse. Basel: Birkhauser; 1994.
O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS,
Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping
skills therapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992;49:881-7.
Gewiss M, Heidbreder C, Opsomer L, Durbin P, De
Writte P. Acamprosate and diazepam differentially
reduced the alcohol intake and the withdrawal syndrome in the dependant animals. Alcohol Clin Exp
Res 1990;14:292.
Gewiss M, Heidbreder C, de Writte P. Effects of a
Ca-acetylhomotaurinate on the alcohol-induced
behavioral and corticovascular alterations following
chronic alcoholization. Alcohol Alcohol 1989;24:374.
Daoust M, Prevost M, Saligaut C, Flipo JL, Moore
ND, Lhuinte JP, Boismare F. Calcium bis acetyl
homotaurine increases the number of GABA uptake
sites in alcohol prefering rat hipocampus. Alcohol
Alcohol 1986;21:A31.
Daoust M, Legrand E, Grewiss M, Heidbreder C, De
Writte P, Tran G, Durbin P. Acamprosate modulates
synaptosomal GABA transmission in chronically
alcoholised rats. Pharmacol Biochem Behav 1992;
41:669-74.
Bnouchenafa O, Cwynarski K, Littleton J. Interactions between excitatory amino acids and acamprosate in a cell culture model of ethanol dependence.
Alcoohol Clin Exp Res 1990;14:312.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Zeise ML, Kasparow S, Caponga M, Zeiglgansberger W. Calcium diacetylhomotaurinate (Ca-AOTA)
decreases the action of excitatory amino acids in the
rat neocortex in vitro. Prog Clin Biol Res 1990;351:
237-42.
Zeise ML, Kasparow S, Caponga M, Zieglgansberger W. Acamprosate (calcium acetylhomotaurinate)
decreases postsynaptic potentials in the rat neocortex.
Possible involvement of excitatory amino acids receptors. Eur J Pharmacol 1993;23:47-52.
Data on file. Meram/Lipha report n.° 14650, 1992.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Alquatari M, Littleton J. The anticraving drug acamprosate inhibits calcium channel antagonist binding
to membranes from the rat cerebral cortex. Alcohol
Alcoholism 1995;30:Abs 551.
Daoust M, Protais P, Boucly P, Tran G, Rinjard F,
Dokhan R, Fillion G. Intervention of aotal-R (acamprosate) on serotoninergic and noradrenergic system.
Alcohol Alcohol 1989;24:370.
Gerra G, Caccavari R, Delsignore R. Efectos de la fluoxetina y del acetilhomotaurinato de calcio sobre la ingesta de alcohol en pacientes alcohólicos con o sin antecedentes familiares. Drug Dependence, Alcohol Abuse
and Alcoholism. 1992; Sección 40.20.6, 242-n.° 1318.
Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dosedependent supression of the high alcohol intake of
chronically intoxicated rats by Ca-acetyl homotaurinate. Alcohol 1987;4:97-102.
Boismare F, Daoust M, Moore ND, Saligaut C,
Lhuintre JP, Chretien P, Durlach J. A homotaurine
derivate reduces the voluntary intake of ethanol by
rats. Are cerebral GABA receptors involved? Pharmacol Biochem Behav 1984;21:787-9.
Gill K, Amit Z. Efects of serotonin uptake blockade
on food (?) water and ethanol consumption in rats.
Alcoholism: Clin Exp Res 1987;11:444-9.
Dewland PM. A rising dose tolerance and pharmacokinetic study of calcium bis acetylhomoytaurine
following single oral administration of a solution at
four dose levels. Lipha report n.° RD 298/17927,
January 1991. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Scott G. The metabolism and pharmacokinetica of
14C AOTA-Ca in man. Lipha report n.° 141269 IRI
7488. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Jaillon P. Pharmacokinetic study of intravenous administration of AOTAL (calcium acetylhomotaurinate) at single doses of 10,20 and 30 mg/kd. Data on file, 6 February
1991. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Fourtillan JB. Pharmacokinetics and relative bioavailabilities of acetylhomotaurine (AOTA) after oral
dose equal to 666 mg of calcium acetylhomotaurinate (AOTA-Ca) in six young healthy volunteers when
given as aqueous solution and enteric coated tablets.
Lipha report n.° AD 864H. Campral (acamprosate)
dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie.
Groupe Lipha; 1995.
Fourtillan JB. Pharmacokinetics of acetylhomotaurine in young healthy subjects after single and multiple oral administration of doses equal to 666 mg of
calcium acetylhomotaurinate. Lipha report n.° AD
000
Farm Hosp 1997; 21 (1) 9
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
875H. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Fourtillan JB. Influece of food on acetylhomotaurine
pharmacokinetics after single oral administration of
acamprosate. Meram/Lipha report n.° AD 1011H.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’al-coolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Sennaesael J. Acamprosate pharmacokinetic study
after single oral administration of two acamprosate
tablets (2 ¥ 333 mg) to subjects with normal or impaired renal function. Lipha report n.° AOTA-CIN IR IAD 1003 H. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Miguet JP. Plasma kinetics of acamprosate after a single oral administration to patients with liver disease.
Lipha report n.° AOTA-CIN IHP 1. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Haug G. Pharmacokinetic study of acamprosate
tablets (2 ¥ 333 mg) in patients with different stages
of impaired liver function compared to a control
group of healthy volunteers. Liphar report n.° 90235.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Pelc I. The pharmacokinetics of acamprosate in patients
who have undergone alcohol withdrawal treatment.
Lipha report n.° AOTA-CIN PAI 1054H. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: two weeks oral toxicity study in mice.
Determination of blood levels. Data on file. Lipha
report n.° 91.05.AOT.001SP3, 24/06/92. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: three weeks oral toxicity study in rats.
Determination of blood levels. Data on file. Lipha
report n.° 91.07.AOT.001 RP4, 24/06/92. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: subacute toxicity to rats by dietary administration for 13 weeks. Data on file. HRC report n.° LPA
139, 18/11/88. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
90-day repeat dose oral toxicity study in the rat. Data
on file. Rinjard report n.° 1097, 09/12/83. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: four week intravenous toxicity study in the
beagle dog. Data on file. Hazleton France report n.°
35191, 18/12/92. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Preliminary 4-week oral toxicity study in the dog.
Data on file. Hazleton-IFT report n.° 408231, 14/08/84.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Seven day subacute toxicity study in the macaque
monkey by oral administration of calcium acetylhomotaurinate (acamprosate). Data on file. HalzetonIFT report n.° 1605, 27/11/86. Campral (acamprosate)
dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie.
Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: twenty-six week oral toxicity study in the
beagle dog. Data on file. Hazleton-IFT report n.° 509215,
11/03/86. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
Acamprosate: oral (gavage) fertility study in the rat
(segment 1). Hazleton UK report n.° 6688-537/22,
10/91. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: oral (gavage) range finding study in the
pregnant rat. Data on file, report n.° 5158-537/20,
09/90. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: an oral (gavage) teratology study in the
rat. Data on file. Hazleton UK report n.° 6385-537/21,
01/91. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: oral (gavage) range finding in the
pregnant rabbit. Data on file. Hazleton UK report
n.° 6381-537/25, 12/90. Campral (acamprosate) dans
le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe
Lipha; 1995.
Acamprosate: embryotoxicity study in the mouse.
Data on file. Rinjard report n.° 1578, 04/07/86. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: embryotoxicity study in the rabbit.
Data on file. Halzeton UK report n.° 6381-537/25,
12/90. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Oral study of the effects of acamprosate on segment II
of reproduction in the rabbit. Data on file. Halzeton
UK report n.° 6381-537/25, 12/90. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: oral (gavage) peri- and post-natal study
in rat. Data on file. Hazleton UK report n.° 6494-537/23,
10/91. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: oral (gavage) peri- and post-natal study
in the mouse. Data on file. Hazleton UK report
n.° 537/23, 10/91. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Study to determine the ability of acamprosate to induce mutation in four histidine-requiring strains of Salmonella typhimurium and two tryptophan-requiring
strains of Escherichia coli. Data on file. Hazleton UK
report n.° 537/50, 07/93. Campral (acamprosate) dans
le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe
Lipha; 1995.
Genotoxicity study investigating chromosome aberrations by metaphase analysis in human lymphocytes on calcium acetylhomataurinate (acamprosate).
Data on file. IPL report n.° 85065, 03/12/85. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Mutagenicy study in the mouse using the micronucleus test on the product calcium acetylhomotaurinate (acamprosate). Data on file. IPL report n.° 86002,
07/01/86. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Study to evaluate the potential of acamprosate to induce micronuclei in the polychromatic erythrocytes of
CD-1 mice. Data on file. Hazleton UK report n.° 537/81,
18/03/93. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Acamprosate: 91 weeks oral (dietary administration)
carcinogenicity study in the mouse. Data on file. Hazleton UK report n.° 6894-537/27, 02/10/92, volume 5.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
000
10
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
Farm Hosp 1997; 21 (1)
Acamprosate: 104 weeks oral (dietary administration) carcinogenicity study in the rat. Data on file.
Halzeton UK report n.° 7062-537/26, 13/01/93. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Lhuintre JP, Moore ND, Tran G, Steru L, Langrenon
S, Daoust M, Parot P, Libert C, Boismare F, Hillemand B. Acamprosate appears to decrease alcohol
intake in weaned alcoholics. Alcohol Alcohol 1990;
25:613-22.
Til Occam Ltd. Double-blind controlled study versus
placebo to asses the effectiveness and tolerance of
AOTA-Ca in treatment which helps to maintain abstinence after detoxification in the alcoholic patients. 4
January 1994. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Fortier-Beaulieu M, et al. Possible association of
erythema multiforme with acamprosate (letter). Lancet 1992;339:991.
Potgieter AS, Opsomer L. Acamprosate as cause of
erytheme multiforme contested (letter). Lancet 1992;
340:856-7.
Rouhani S, Tran G, Leplaideur F, Durlach J, Poenaru
S. Etudes électropolygraphiques (EPG) des effets aigus
de l’ethanol (ETOH) sur le sommeil chez des adultes
volontaires sains recevant de l’acétyl-homotaurinate de
calcium (AOTA-Ca). Bull Soc Fr Alcool 1986;4:59-62.
Moser L. The effects of AOTA-Ca on performances relevant to driving in healthy volunteers. Data on file, 19
Octuer 1987. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Moser L. The effects of AOTA-Ca combined with
alcohol on performances relevant to driving in healthy
volunteers. Data on file, 6 November 1987. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Aubin HJ, Lehert P, Beaupère B, et al. Tolérance de
lássociation de l’acamprosate aux médicaments du
sevrage d’alcool. Essai multicentrique sur 591 alcooliques en sevrage. Alcoologie 1994;16:32-41.
Lucker PW. A pilot study of the influence of AOTAL
on the pharmacokinetics of ethyl alcohol. Meram/Lipha report n.° 12/89-03 AL. Campral (acamprosate)
dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie.
Groupe Lipha; 1995.
Dewland PM. Report of an investigation of the effect
of ethanol upon the pharmacokinetics of acamprosate. Meram/Lipha report n.° RD 298/17949. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Ansoms C, Geerlings P. Double-blind controlled study
versus placebo to assess the effectiveness and the tolerance of acamprosate (calcium acetyl homotaurinate)
in helping to mantain abstinence in the weaned alcoholic. A multicentre randomized study conducted in the
Benelux. 1991. Lipha report n.° AOTA/NL/91.1,
AOTA/B/90.2. Campral (acamprosate) dans le traitment
de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Barrias JA. A study of the efficacy and safety of
AOTA-Ca to mantain abstinence in the weaned alcoholic patient. A double-blind comparison versus placebo. 1989. Lipha report n.° AOTA/P/89.1 Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Besson J, Aeby F, Kasas A, Fendl A, Lehert P. Com-
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
bined efficacy of acamprosate and disulfiram for
enhancing abstinence of chronic alcoholic patients
during a one year post-detoxication period. Neuropsychopharmacology 1994;10(part 2):745.
Ladewig D, Knecht T, Lehert P, Fendl A. Acamprosat-ein stabilisierungsfaktor in der langzeitenwohnung von alkoholabhangigen. Ther Umsch 1993;
50:182-8.
Lesch OM. Double-blind controlled study versus placebo to assess the effectiveness and tolerance of
AOTA-Ca in treatment which helps to mantain abstinence after detoxification in the alcoholic patient.
1989. Lipha report n.° AD 10 089. Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Paille F, Guelfi JD, Perkins A, Royer RJ, Steru L,
Parot Ph. Double-blind randomized multicentre trial
of acamprosate in maintaining abstinence from alcohol. Alcohol & Alcohol 1995;30:239-47.
Pelc I, Le Bon O, Verbank P, Lehert P, Vacher C,
Opsomer L. Acamprosate in the treatment of alcohol
dependence: a six month post-detoxication study. 7th
ISBRA Congress. Queensland, Australia, 26-31 July
1994, 48A n.° 6.6.
Pelc I. Acamprosate in the treatment of alcohol
dependence: a six month post-detoxication study.
Lipha report n.° AA 11 087. Campral (acamprosate)
dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie.
Groupe Lipha; 1995.
Poldrugo F, Chabac S, Lehert P, Bignamini A. Acamprosate in the long-term treatment of alcoholism: is its
use recommended within the psychosocial approach?
7th ISBRA Congress. Queensland, Australia, 26-31
July 1994, 43A n.° 9.2.
Ritson EB, Chick JD. A phase III multicentre, doubleblind parallel group prospective hospital based outpatient study to compare the efficacy and safety calcium
acamprosate 666 mg tds with placebo in the management of alcoholics following acute alcohol withdrawal
[United Kingdom multicentre acetylhomotaurine study
(UKMAS)]. 1990. Lipha report n.° AOTA/LP90/N001.
Campral (acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Sass H. Prevention of relapses in alcoholics with acamprosate (PRAMA study). 1993. Lipha report n.° AOT
411.198. Campral (acamprosate) dans le traitment de
l’alcoolisme. Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Tempesta E. A study of the effectiveness and tolerance of calcium acetylhomotaurinate (AOTA-Ca) as
an aid to maintenance of abstinence in the weaned
alcoholic in a double-blind multicentre trial versus
placebo. Lipha report n.° AOTA/I/90.1. Campral
(acamprosate) dans le traitment de l’alcoolisme.
Monographie. Groupe Lipha; 1995.
Sass H. Calcium acetylhomotaurinate: results of multicentre studies. Pharmacopsychiatry 1993;26:194 (Abs).
Ades J, Granger B, Parot P. Interés de acamprosato
en alcohólicos dentro de la práctica médica corriente. Ensayo multicéntrico en 860 pacientes. L’Information Psychiatrique 1992;5:517-21.
Whitworth AB. Comparison of acamprosato and placebo in long-term treatment of alcohol dependence.
Lancet 1996;347:1438-42.
Información del Departamento de Marketing de
Laboratorios Merck. Barcelona, noviembre 1996.
000