Antihistamínicos H1 de segunda generación

Ano 1998, Volumen 14 nQ 2
EN ESTENUMERO ...
Redacción: CADlME
Escuela Andaluzade SaludPublica.
Apldo. 2070. 18080 Granada.Espar.a.
TIno. (958) 16 10 44, Fa. (958) 16 12 04
e·mail:cadimeOeasp.es
1 • Utilización de Medicamentos
Antihistamínicos H1 de segunda generación
Los antihistaminicos H J de segunda generación superan a los agentes clásicos
en cuanto a su menor capacidad de producir sedación, si bien otros aspectos
de importancia terapéutica, son generalmente menos conocidos.
2 • Tribuna Terapéutica
Acamprosato en el mantenimiento de la abstinencia
alcohólica
La utilización de acamprosato tras el periodo agudo de retirada del alcohol
representa una novedad -por disminuir el deseo de beber- y puede constituir
un avance en la taerapéutica de mantenimiento de la abstinencia alcohólica,
en el marco de un seguimiento integral y programado del paciente.
1
Utilización de Medicamentos
Antihistamínicos HJ de
segunda generacion
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ElBoletínTerapéutico Alldaluz (BTA) es
una publicaCión b'm<'Stral, que de forma
graruirasedesMa a los sanitarios de
Andaluda con el fin de informar y
contribuir a promover el uso racional de
los medICamentos. Es~ boletín es
miembro de la Sociedad In rernacional de
Bolermes Independ¡enres de
Medicamenros (1. S.D.8).
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La histamina, unautacoide constituyente natural de diversos tejidos, se almacena en los rnastocños de lasvías respiratorias y en los
leucocitos circulantes (basófilos), siendo liberada en las reaociones de
hipersensibilidad dela respuesta alérgica. han identificado tres tipos
de receptores para la histamina: H, que parecen inducir broncoconstrioción y contracción de la musculatura Usa de la pared intestinal, H2
que parecen estimular lasecreción gástrica ácida y H3 que afectan al
sistema nervioso central, de una manera nocompletamente aclarada
(1). Los efectos de la histamina relacionados con la alergia, mediados
porlos receptores H,, además delacontraoción delamusculatura lisa,
incluyen aumento de lapermeabilidad vascular y prurito (2).
Los antihistamínicos que actúan preferentemente sobre los receptores H, (AH,) noson curativos sino meramente paliativos y seutilizan
frecuentemente para el alMo delos síntomas alérgicos causados porla
liberación dehistamina; siendo sólo útiles como coadywantes delaepinebina (adrenalina) y otras medidas estándar. enel tratamiento de las
reacciones anafilácticas y del edema Iaringeo, una vez que se han controlado las manifestaciones agudas (3). Los AH, seutilizan enterapéuticadesde hace años endiversas Muaciones clínicas como: rinitis alérgica, urticaria crónica, vértigos y mareos, enfermedad de Parkinson, etc.
para tratar los síntomas mediados porlahistamina. Tanto los AH" dásicos como desegunda generación,presentan una capacidad similar para
alMar los síntomas relacionados con la liberación de histamina (4). No
obstante, se ha observado variabilidad en la repuesta indMdual de los
pacientes a ambos tipos deantihistamínicos, porloque puede sernece-
se
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;i
Los antihistaminicos HJ se utilizan en el tratamiento de los
síntomas relacionadosconlaliberación dehistaminaendiversas situaciones clínicas. La introducción en terapéutica de
los agentes de segunda generación, ha supuesto un avance
al presentar éstosuna eficacia similarcon una menor incidencia de sedación, respecto a los agentes clásicos. A pesar
de quesuelenhacerse consideraciones extensivas a todos los
agentesdel grupo, la bibliografía disponible, mayoritariamentese refiere a astemizol; tetfenadina y loratadina.
Defonna adicional; los antihistamfnk:osHJ desegundageneración presentan diferencias farmacocinéticas, respecto a
los agentesclásicos, que puedenser de importancia al utiliuulos en un paciente determinado. La toxicidad cardiovascular asociada con estos medicamentos, aunque muy
infrecuente, puedetenerconsecuencias graves -inclusofatales- por lo que conviene considerarla, especialmente en
pacientes de riesgo.
Escuela Andaluza
de Salud Pública
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res efectos adversos posibles (3,5,6).
DIFERENCIASFARMACOCINÉTlCASDE LOS AH1DESEGUNDAGENERACION'
ACClON
P RINCIPALES DIFERENCIAS :
SEDACIO N y FAR MACO CINÉTICA
Inhibición de las reacciones cutáneas
inducidas por la histamina
LosAH1clásicos son relativamente poco
selectivos, porlo que su acción produce tanto
efectosterapéuticoscomo indeseables.Durante
los pasados diez años,sehan desarrollado nuevosantihis1amínicos -cooocoos comodesegundageneración- que bloquean demanera preferente los receptores H1 periféricos (4) y atraviesan en menor grado la barrera hematoencefálica; produciendo menos reacciones adversas y sedación (2,4,7).
Alrevisar laliteratura, parece noexistir una
dasificación unánimemente aceptada para los
AH,1 considerados de segunda generación. Si
bien, prácticamente todos los autores incluyen
entre estos alastemizol, loratadina y terfenadina
(1-13); la mayoría también incluyen la cetirizina
(5,6,8,9,10) aunque parece ejercer más sedación
que los anteriores (6,7). Laebastina, que también
seconsidera desegunda generación (14),parece contar con un menor respaldo bibliográfKXl,
mientras que lac1emastina, nosuele incluirse en
este grupo (1-5,7-14) salvo excepciones (6).
Los efectos adversos más comunes de
los AH1 clásicos son de tipo anticolinérgico
(sequedad de boca, retención urinaria), alfa
adrenérgico (hipotensión), serotoninérgico
(aumento depeso) ydopaminérgico (sedación,
disquinesia y tinnitus) vertabla 1. Usualmente,
suele desarrollarse tolerancia a estos efectos
adversos tras unos cuantos días detratamiento(4).La sedación, esunode los efectos adversos más comunes deestos medicamentos. La
incidencia de sedación asociada a losAH 1 clásicos, varía entre del 7 al 42%, según los estudios; si bien latasa más habitual oscila entre el
10 y el 25% (2,4), dependiendo del agente,
dosis y sensibilidad individual. En la mayoría
delos pacientes, lasedación suele desaparecertras la primera semana detratamiento (4).
Envarios ensayos clínicos, los AH 1 de
segunda generación han sido asociados con
una incidencia desedación similar a ladel placebo (2,4); hecho que parece relacionado con
elcarácter relativamente Iipófobo deestos agentes, que dificulta que atraviesen labarrera hematoencefálica (2,4,7).
Los AH 1 de segunda generación presentan unretraso enel inicio de laacción frente a losclásicos -aproximadamente una hora
para terfenadina y hasta dos días para astemizol- porloque enlos pacientes que requieren
unalivio rápido de los síntomas, es preferible
utilizar los agentes clásicos, cuyo inicio de la
acción esde unos 15 a 30minutos y el efecto
máximo de 1 hora (4) (ver tablas 2 Y3).A diferenciadelosclásicos,losAH 1desegundageneración noparecen desarrollartaquifilaxia, esdecir
tolerancia con lacorrespondiente pérdida deeficacia, entratamientos prolongados (2).
Tiempo hasta el máximo efecto
Inicio de la ace ren
Duración de la acción
7Jo!7er ANDAL 1998; 14 (2)
ND
3-4 dlas
7dras
LOAATADINA TERFENADINA
2 horas
8 horas
12 horas
2 horas
4 horas
8-12 horas
NO
ND
NO
1·3 horas
3 horas
Alivio de los slntamas de rlnItJs .
Inlelo de la accl6n
Tiempo medio hastael Inicio
Tiempo hasta el anvlo completo
Pacientes con afivio completo el primer dla
3-4 dlas
2dlas
ND
NO
50%
<24 horas .
45%
• datos de pacientes voluntarios y alérgicos
ND - Datos no disponibles
Tabla 2. Tomada de 2
RIESGO DE TOXICIDAD
CA RDIOVASCULAR
En pacientes tratados con astemizol o
terfenadina, aunque muy infrecuentemente, se
hanotificado laaparición deefectos adversos
cardiacos, incluyendo laprolongación delintervalo electrocardiográfico QT, amias, 'Torsade
dePointes", parada cardiaca, hipotensión, palpitaciones, síncope, discinesiaymuerte (secundaria a arritmia ventricular). Los efectos cardiotóxicos usualmente se han asociado con la
administración dedosis superiores a las recomendadasy/occncentraciones plasmáticas elevadas dedimos medicamentos o desus metabolitos activos (generalmente como consecuencia deuna interacción). Sin embargo, ocaslonaImente, también sehan notifICado efectos
adversoscard'IOVllSCUlares graves, adosis usuales de terfenacfm y astemizol; así oomo en
pacientes aparentemente sanos sinfactores de
riesgo asociados (3). Elmecanismo dela cardiotoxicidad del astemizol y terfenadina, de
acuerdo con experimentos realizados en animales, parece relacionado con el bloqueo de
los canales ventriculares del potasio; aunque,
la loratadina y cetirizina noparecen actuar así
(9), también se han relacionado con cuadros
de cardiotoxicidad y casos de muerte (8, 9).
Los pacientes con insuficiencia hepática;
y posiblemente lospacientes geriátricos, pueden presentar unriesgo aumentado decardiotoxidad, poracumulación delos AH1 desegunda generación. En los pacientes tratados con
derivados azólicos (itraconazol, ketoconazol,
etc.), macrólidos (claritromicina, eritromicina,
etc.) y quinina, pueden aparecer manifestacionesdecardiotoxicidad, probablemente secundarias a la acumulación de astemizol o terfenadina, por interferencia en su metabolismo
hepático.Elpotencial deinteracciones con manifestaciones cardiotóxicas, aun no está establecído para laloratadina (3).
Laterfenadina hasido retirada delmercado enFrancia, y se ha propuesto suretirada
enlosEE. UU. (9); porlo que algunos autores
recomiendan utilizar
un anthistamínico
EFECTOSADVERSOSDE LOSAH,
alternativo que no
ACTIVIDAD
AH, CLASICOS ASTEMIZOL LORATADINA TERFENAOINA
haya demostrado
este riesgo potencial
Colinérgica
+
(8). Sin embargo, en
Alfaadrenérgica +/+1+1una comunicación
que presenta los
Serotoninérgica
+
+
datos del Centro
Dopaminérgica
+
Colaborador intemacional de la OMS de
Tabla 1. Tomada de 4
Farmacovigilancia
6
ASTEMIZOL
-querecoge 9976 notificacioneS dereacciones
adversas asociadas a acrivastina, astemizol,
cetirizina, Ioratadina y terfenadina, en 17 países
entre 1986 y 1992- los autores consideran
que algunas delas alternativas a laterfenadina
pueden presentar problemas similares, sugiriendo que sería prudente realizar una minuciosa consideración del perfil benelicio'riesgo de
todos losAH 1 desegunda generación (9). No
obstante, elanterior trabajo hasidoobjeto de
críticas porparte de la Food and Drug Administration delosEE. UU., quienes consideran
que el riesgo de cardiotoxicidad sólo hasido
confirmado para astemizol y terfenadina, mientras que nose ha encontrado una relación causaldefinitiva conloratadina nicetirizina (10) .
SELECCION DEL ANTIHISTAMINI CO
Como se ha comentado anteriormente,
todos los AH 1 -dásiccs Ydesegunda generación-presentan una eficacia similar para aliviar
los síntomas relacionados con la liberación de
his1amina. Por lotanto, laselección deunagenteparatrataruna situación clínica paIlicular,debería estar basada en consideraciones sobre su
perfil de seguridad y el coste de la terapia (4).
A pesar deque enbastantes trabajos se
destaca laventaja deutilizar losAH 1 desegunda generación frente a los clásicos, principalmente por nocausar sedación (2,4,7); algunos
autores consideran que los AH 1 clásicos continúan presentando marcadas ventajas encuanto a precio y perfil de efectos adversos. Para
estos, parece razonable iniciar eltratamientoccn
uno o varios AH 1, clásicos, antes deprobar uno
desegunda generación. Es importante apuntar
que el bloqueo de los receptores periféricos de
lahistamina puede durar hasta 24 horas, inclusoenpacientes que toman unagente clásico en
dosis única. Asíenlapráctica los AH 1, cláslcos
pueden utilizarse con unprotocolo dedosificación única odoble diaria, apesar deque elprospecto recomiende suadministración cuatroaseis
veces aldía. Además noson terapéuticamente
necesarias las formulaciones de liberación sostenida, dadas las concentraciones tisulares prolongadas que alcanzan los AH1 (4).
C ONCLUSIONES
Los AH1, desegundageneración sediferencian de losagentes clásicos en la incidenciadeefectos adversos (principalmente sedación). También presentan uninicio de laacción
más tardío y tienen un coste significativamente superior.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTlCASDELOSAH, DE SEGUNDA GENERACION
MEOlCAMENTO
DOSIS·
TIEMPOHASTAALCANZAR
CONCENTRACIONES PlASMATlCAS MAlOMAS
VIDAMEDIA
DE EUMINAClON
Aslemlzol
10mg
1-4 horas
18-20 días #
LOfatadlna
10mg
1-1,5 horas
8-11 horas
Terfenadina
60mg
1-2 horas
16-22 horas
• dosis única
# dosificación crónica
T.b'.3.
Tomada de 2
Laventaja delamenorincidencia desedación asociada a los AH 1 desegunda generación
debe serevaluada encada caso, yaque lasedación que producen losagentes clásicos cede con
el tratamiento continuado y puede representar
una ventaja endetenninados pacientes.
Latoxicidad cardiovascular asociada con
estos medicamentos, aunque muy infrecuente,
puede sergraveyaún parece insuficientemente
estudiada para establecer recomendaciones
definitivas encuanto a laselección deun AH 1.
Alahora deseJeocionar elAH1 a utilizar,
deberían considerarse las ventajas e inconvenientes, as!oomo lasdiferencias fannacocinéticas y de coste existentes entre los agentes
clásicos y los desegunda generación.
-
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Acamprosato en el
mantenimiento de la
abstinencia alcohólica
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El acamprosato es un nuevofárrntu:o indicado parael tratamiento de mantenimiento de
la abstinencia en pacientes dependientes del alcohol, tras la desintoxicación; debiendo
utilizarse en combinación con otrasmedidas no farmacolágtcas de apoyo socialy psicoterapéutico (ej. "counselling": consejo asistido). Actúa sobrediversos mecanismos
implicados en el desarrollo de la dependencia alcohéuca: En los ensayos clinicos reolizadosse ha mostrado superior al placebo. manteniéndose su eficacia un año después de
finalizar el tratamiento. Sin embargo, por el momento no se dispone de ensayos clinicos
comparativosfrente a otrosfármacos utilizados en la prevención de recaidas. Su usose
ha asociado a efectos adversos leves y transitorios; y, al parecer. no interacciona con
otrosmedicamentos utilizados en la deshabituación alcohólica.
El acamprosato (AC) es un
compuesto sintético que ha
sido desarrollado específicamente para el mantenimiento de la abstinencia en pacientes dependientes del alcohol tras la desintoxicación, dentro delmarco
de tratamiento multidisciplinar del paciente
alcohólico (1-3) (verTabla 1). El AC -acetilhomotaurinato de calcio- presenta una
estructura química similar a la de ciertos
aminoácidos farmacológicamente activos
como la taurina, el ácido gamma amino
butírico (GASA) y el glutamato (2,4).
Elmecanismo exacto deacción delAC
a nivel celular noestá establecido, tampoco se
han detenninado ros mecanismos específicos
porlosquereduce la ¡ngesta de alcohol y las
recaídas (5); sibien, sehavisto que ac!úasobre
los mecanismos implicados eneldesarrollo de
ladependencia delalcohol. Ciertas evidencias
recientes indican que inhibe la hiperexcitabilidad neuronal, antagonizando el glutamato y
La dosis recomendada es de 1.998 mg
estimulando laacción inhibitoria del GASA (13,5). Los estudios preclírícos realizados con diarios (2 comprimidos cada 8 horas) en indieste fánnaco muestran que su uso disminuye viduos de peso superior a 60 kg Y1.332 mg
elconsumo voluntario dealcohol envarios mode- diarios (2 comprimidos por la mañana, 1 al
los animales; siendo este efecto dosis-depen- mediodía y 1 por la noche) en individuos de
peso inferior a 60 kg. El elevado número de
diente (2,5).
ElAC seabsorbe lentamente eneltrac- comprimidos que espreciso ingerir diariamentogastrointestinal; existiendo una gran variabi- te (4-6 divididos en tres tomas) hace que en
lidad interindividual tanto en la velocidad de ocasiones el cumplimiento se vea dificultado.
absorción como enlacantidad absorbida, aun- Eltratamiento con AC debe asociarse a "counque ésta suele sergeneralmente del 10% de selling" (consejo asistido) por lo que se recola dosis administrada. Los alimentos retrasan mienda que sea supervisado porespecialistas.
su absorción, disminuyendo su biodisponibili- Iniciándolo tan pronto como sea posible tras el
dad en un 20%; encambio, el alcohol noalte- periodo agudo de retirada delalcohol, y manrasus parámetros tarmacocnétcos. Los nive- teniéndolo durante un año (1,3,4,6).
Los primeros estudios clínicos disponilesplasmáticos deequilibrio sealcanzan a los
siete días del inicio deltratamiento. ElAC atra- bles con ACmostraron su eficacia enel manviesa labarrera hematoencefálica y noseune tenimiento delaabstinencia depacientes alcoa las proteínas plasmáticas. Tras su adminis- hólicos tras la desintoxicación. Para confirmar
tración oral presenta una vida media de unas los resultados de estos estudios iniciales, se
13horas; eliminándose deforma inalterada por comenzó un programa de ensayos clínicos
multicéntricos frente a placebo, realizados en
laorina (1,3,5).
'JJo/7er ANDAL 1998; 14 (2)
7
ALGUNAS ESTRATEGIAS DE TRATAIIIENTO UTlUZADAS EN EL IlANTENIIIIENTO DE ~
ABSnNENCIA EN PACIENTES DEPENDIENTES DEL ALCOHOLTRAS LA ~NTOXlCACION.
dos en la deshabituación alcohólica: diazepam, oxazepam, fenobarbital, meprobamato, etc; así como con imipramina o disulfiram (5).
NO FARMACOLOGICAS
CON CLUS rON
- Acupunturalhlpnosls
- Terapias conductuaVcognoscitlva
- Educación del paciente
- AP1J'IO de gruposde iguales(ej. AlcohólicosAnónimos)
- Psicoterapia: Individual o de grupo
- "Counselllng" (consejo asistido)"
En los pacientes con dependencia
alcohólica que se han sometido a una
desintoxicación, el tratamiento con AC durante un año- asociado a terapias coadyuvantes (ej. consejo asistido) aumenta la
posibilidad de mantener la abstinencia total
o el número de días en los que no se consume alcohol a lo largo delperiodo detratamiento. Una vez finalizado éste, losefectos
beneficiosos del AC se pueden mantener
hasta un año después de finalizar el tratamiento; si bien se desconoce si estos efectosse mantienen el segundo añotrascesar
el tratamiento. Porel momento nose dispone de estudios comparativos frente a otros
fármacos que se utilizan igualmente en la
prevención de recaídas.
FARMACOLOGICAS
- Fármacos que actúan sobre el deseo de beber (acamprosalo, naltrexona)
- Fármacos aversivos (disulfiram, carb imida cálcica)
- Fármacos que actúan sobre la comorbilidad del paciente alcohólico: Inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o ansiolfticos (clometiazol).
- Terapias en fase experimental :
- Agonistas dopaminérgicos (ej .: bromocriplina)
• Antagonistas dopaminérgicos (ej.: liaprida)
- Agonistas de la serotonina (ej.: buspirona)
- Antagonistas de la serotonina (ej.: ondansetron)
('): Diálogo y relación permanentes entre el usuario y et profesional con el objetivo de prevenir
los problemas de salud y aportar apoyo psicosocie! potenciando las capacidades del usuario
para conducir su propio proceso (10) .
Tabla 1. Modificada de (1).
unos 4.000 pacientes. Alanalizar deforma individualizada los resultados de dichos estudios
se puede observar una gran variabilidad, que
en parte esdebida a las diferencias culturales
entre los distintos países y a la diversidad de
actitudesfrente alalcohol yladependencia alcohólica (2,7-9).
Independientemente de los resultados individuales de cada uno de estos
ensayos clínicos, las evidencias indican
que este fármaco -en asociación a cualquier tipo de terapia coadyuvante- ayuda a
prevenir o retrasar las recaídas tras la
desintoxicación aguda, elevando el número
de días en los que no se consume alcohol
durante el año de tratamiento y hasta un
año después, y aumentando el tiempo
transcurrido hasta que los pacientes toman
su primera bebida alcohólica tras la retirada. Generalmente el AC se ha mostrado
superior al placebo en el porcentaje de
pacientes que no consumen alcohol, así
como en la suma de los periodos de abstinencia. Sin embargo, parece que el efecto
del fármaco sobre el mantenimiento de la
abstinencia alcohólica puede disminuir a lo
largo del tratamiento. Asimismo, se desconoce si el efecto beneficioso del AC se
mantiene tras dos años de cesar el tratamiento (4).
No se han realizado ensayos cHnicos
comparativos frente a otros fármacos utili-
Programa del Servicio Andaluz de
Salud dirigido por la Escuela
Andaluza de Salud Pública
CONSEJO DE REDACCION
REDAcrOO JEFE: José M' Recalde Manrique.
SECRET. REDACOON: Antonio Matas Hoces.
Redacci6n CADIME : Victoria Jiménez
Espmota, Maria del Mar tá inez Sanchez.
Antonio Matas Hoces. Maria TeresaNieto
Rodrlguez. José Maria Recalde Manrique.
8
zados en la prevención de recaídas, por lo
que por el momento no se ha podido establecer su papel en la terapéutica de la deshabituación alcohólica (1,2,4). Algunos
datos indican que el AC puede ser especialmente eficaz en facilitar la abstinencia
de los pacientes quetienden a ingerir alcohol para contrarrestar los síntomas asociadosa la retirada de éste o como estrategia
para resolver el conflicto y reducir la ansiedad; si bien esta información necesita ser
confirmada (4). En relación a su usojunto a
otros fármacos ampliamente utilizados en
esta indicación clínica, un estudio muestra
que la adición de disulfiram al régimen de
tratamiento con AC podría aumentar la eficacia deéste último (1).
Los efectos adversos asociados a AC
suelen ser leves y transitorios. Los descritos con mayor frecuencia, son: diarrea (720% de los pacientes) prurito, dolor abdominal, náuseas, vómitos, vértigo, confusión,
fatiga, cefalea, reacciones cutáneas y alteración de la libido (1,3,5). La información
referente a los efectos adversos a largo
plazo del AC, así como la comparación de
su perfil de toxicidad con otros fármacos
alternativos aún no está disponible (1). Por
el momento, no se han descrito interaccionesfarmacocinéticas en pacientes tratados
con AC en combinación conotros fármacos
(a dosis terapéuticas) comúnmente utiliza-
REOACOOH: lIlc10r BoIlvar Galiana.
Juan Ramón Castillo Fe<rando. ~ A. Duran
Quintana. Javier Ga~ana Martlnez, Fernando
Gamboa Antil'o%. Pablo Garcia tóoez, Rafael
AngelGilRivas. MariaIsabelLueena González,
MiguelMarquéS deTorres. Francisco Martlnez
Rome<o,Antonio PeinadoAlvarez,JulioRomero
GonzáIez. Manuel delaRosa Fraile. José5.lrd'ez
Morcillo. Javier Sepúlveda Garda de la Torre.
DlsoAo GRAflCO: Pablo Gallego. Córdoba.
FoTOCOMPOS'OON: Portada. SL Granada.
IMPIlESlON: Copartgraf, S.Coop And . Granada
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