Ensayos Clínicos de no inferioridad

FOLIA ETICA N° 2
Ensayos Clínicos de no Inferioridad
Enero 2014
1. INTRODUCCIÓN
Los ensayos clínicos de “no inferioridad” presentan serias objeciones metodológicas
que algunos especialistas consideran insalvables en orden a otorgarles legitimidad
científica, y a la vez serias objeciones éticas, que trataremos de analizar
2. DEFINICIONES. Ensayos clínicos de superioridad, no inferioridad y
equivalencia
El ensayo clínico de comparación más habitual es el llamado de superioridad, en
donde la eficacia se establece convincentemente demostrando superioridad frente a
un tratamiento con placebo o un tratamiento con control activo.
En algunas ocasiones un fármaco de investigación se compara con un tratamiento
de referencia sin el objetivo de mostrar superioridad, y en un diseño dirigido a
demostrar que la eficacia de un medicamento no es peor que la del comparador
activo. Estos son ensayos clínicos de no inferioridad establecidos a partir de un
margen de no inferioridad que postula que las diferencias no son clínicamente
relevantes.
En cambio los ensayos de equivalencia, tienen el objetivo de demostrar que las
diferencias entre las respuestas a dos o más tratamientos no son clínicamente
distintas, aunque no son iguales: la diferencia se ubica entre un margen de
equivalencia inferior y otro superior teniendo en cuenta la distinción de diferencias
clínicamente aceptadas.
3. COMISION DE BIOETICA – FUNDACION FEMEBA
Teniendo en cuenta los importantes dilemas metodológicos y éticos planteados, la
Comisión de Bioética de la
Fundación Femeba, convocó a una reunión de
especialistas para tratar como tema a la validez ética de la realización de ensayos
clínicos de “no inferioridad”, reunión que se realizó el 10 de octubre de 2013, en
la sede de la Fundación en la ciudad de Buenos Aires, Av. Belgrano 2117.
4. ANALISIS METODOLOGICOS Y CONSECUENCIAS ETICAS
El primer aspecto a considerar en la reunión fue el de los aspectos metodológicos
de los ensayos clínicos de no inferioridad, dado que como diseño, estos tienen
serias inconsistencias que hacen discutible su justificación ética.
A la presentación sobre metodología en ensayos clínicos de no inferioridad, se
puede acceder en el siguiente enlace (ver trabajo aparte).
5.
ANALISIS CRITICO: ASPECTOS METODOLOGICOS
Considerando que el diseño de estos estudios muestra importantes
debilidades, se abordaron los siguientes aspectos:
1- Objetivo mismo del ensayo: la no superioridad
2- La sensibilidad del ensayo
3- La selección de margen de no inferioridad
4- La selección del comparador activo
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
1
6.
ANALISIS CRITICO: ASPECTOS ETICOS
Desde el punto de vista ético, los estudios de no inferioridad abren,
entre otros, los siguientes interrogantes:
1- ¿Se justifica un nuevo ensayo clínico de “no inferioridad” para
demostrar que un medicamento es similar a otro?
2- ¿Se justifica un ensayo clínico de “no inferioridad” donde no se
espera superar el tratamiento (eficacia) de referencia, sino
simplemente mejorar otros aspectos como posología, tolerancia,
costos o duración del tratamiento?
3- ¡Es ético realizar un ensayo clínico de “no inferioridad” cuando
se busca que un medicamento sea comparativamente no peor a
otro?
4- ¿Es ético admitir en los ensayos clínicos de “no inferioridad” el
determinar un margen de “no inferioridad” que admite un mayor
porcentaje de efectos adversos serios (ACV, muertes, etc.) en el
medicamento a ensayar y considerar esas diferencias clínicamente
no relevantes?
5- ¿Es ético, teniendo en cuenta el consentimiento informado,
hacer participar de un estudio de “no inferioridad” a una persona
razonable, completamente informada acerca de la investigación,
que recibirá un tratamiento que pretende no ser peor que el
tratamiento estándar, pero que podría llegar a ser menos efectivo
o menos seguro?
7. CONTROVERSIAS A FAVOR Y EN CONTRA DE LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS
CLINICOS DE NO INFERIORIDAD
Se ha dicho en favor de los estudios de no inferioridad:
•
Que estos estudios analizan medicamentos para una mayor
adherencia por facilidad de administración o modos de empleo: por
ejemplo una dosis al día en lugar de un régimen más complejo
(Soliman)
•
Que estos estudios procuran medicamentos con un tiempo
más corto de administración o un número menor de eventos
adversos, por ejemplo procurando la reducción de tratamiento con
quimioterapia con tuberculosis (Nunn et al).
•
Que son una opción para pacientes con poca tolerancia
(Menten &Boelaert) o para pacientes no respondedores al tratamiento
estándar.
•
Que la búsqueda de citotóxicos contra tumores sólidos y
leucemia con menor toxicidad renal y cardíaca, o de antibióticos con
igual efectividad pero con menor resistencia; son ejemplos que
apoyarían para la necesidad de los estudios de no inferioridad
(Chuang – Stein).
•
Que al mismo tiempo se lograría tener medicamentos más
baratos y menores costos en los tratamientos, lo cual resultaría
valioso en contextos de escases de recursos (Gandjour).
•
Otro argumento a favor de estos estudios es de exponer a un
menor número de pacientes que los de superioridad, a los riesgos de
eventos adversos. En casos como el de la enfermedad del sueño o
leishmaniasis visceral, enfermedades en la que persiste una alta
mortalidad (10%), aún después de la administración de los
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
2
tratamientos disponibles – melarsoprol ó antimoniacales – (8% mueren
porque no son curados y 2% por eventos adversos). En un estudio de
superioridad para probar un 92% de tasa de curación en lugar del 90%,
deberían incorporarse 1400 pacientes. En cambio en un estudio de no
inferioridad que procura demostrar que un nuevo tratamiento muestra
una tasa de curación que no sea peor que un 5% a la terapia estándar,
debería incorporar sólo 540 pacientes. Considerando estos datos, la
exposición al riesgo de toxicidad y muerte de los participantes en la
investigación, los estudios de no inferioridad resultarían más éticos
(Menten & Boelaert).
•
Algunos autores, siendo muy críticos con los estudios de no
inferioridad, consideran que la utilidad confiable de estos queda muy
restringida a patologías donde se conozca con mucha precisión la
magnitud del efecto terapéutico, y que este a la vez sea constante
como ocurre con trombolíticos o con inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina en la insuficiencia cardíaca.
Las respuestas críticas a estos ensayos clínicos varían entre los que ven una
utilidad muy restringida y quienes han postulado una moratoria de los mismos por
considerarlos no éticos (Garattini & Bertele, 2007). Entre estas críticas se señala
que:
Cuando se menciona que los estudios de no inferioridad amplían el
mercado de opciones para los pacientes, debe señalarse que la no
inferioridad estadística no es lo mismo que equivalencia clínica.
Se pueden lanzar al mercado medicamentos menos aceptables que
aquellos de uso actual, en donde incluso la diferencia entre el tratamiento
estándar y el placebo es pequeña; pudiéndose registrar medicamentos con
efectos casi placebo. Por eso los estudios de no inferioridad exponen a
riesgos a los pacientes sin ninguna seguridad de que el fármaco en estudio
no sea peor que el tratamiento estándar.
Se postula que estos estudios pueden ofrecer alternativas útiles, por
similitud, para pacientes no respondedores al tratamiento estándar. Pero los
estudios de no inferioridad se realizan sobre la población en general y no en
pacientes no respondedores. Analizados desde esta perspectiva demuestran
que sólo buscan aumentar el mercado de consumidores.
Aunque se dice que los estudios de no inferioridad pueden encontrar
medicamentos mejor tolerados o más fácil de utilizar que el tratamiento
estándar, estos supuestos no se pueden probar porque cualquier ventaja
debería llevar a un mejor cumplimiento y a dar un resultado superior en
lugar de no inferior.
Es preferible una demora en la disponibilidad de fármacos
probadamente efectivos por su superioridad, a una disponibilidad temprana
de fármacos potencialmente desventajosa, cuya eficacia real no ha sido
establecida. En casos con un intervalo mayor o con modificaciones históricas
(control activo vs. placebo) que hacen a una posible inconsistencia del
efecto, es muy probable que los resultados de no inferioridad no sean
prueba suficiente para demostrar eficacia en el nuevo fármaco.
El margen de no inferioridad es uno de los puntos clave de las
limitaciones de esta metodología y el establecerlo debe surgir de un
minucioso análisis que combine parámetros estadísticos y juicio clínico.
Una demostración de no inferioridad deja sin establecer el lugar del
producto en la terapéutica, aunque asegura su lugar en el mercado, pero no
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
3
es ético subordinar los intereses de los pacientes a favor de los intereses
comerciales.
Aunque se propone que estos estudios llevarían a lograr
medicamentos más económicos, la mayor parte de ellos se dirigen a
investigar medicamentos de alto costo, y los patrocinantes no contraen
obligaciones que garanticen este supuesto abaratamiento.
La evaluación de los consentimientos informados de estos estudios,
muestra, en forma repetida, que la información tiene incorrecciones en el
significado, uso y alcance de las palabras con las que se propone a los
pacientes el participar en los mismos. En general se observa que los riesgos
suelen ser minimizados y a veces no enunciados, y los beneficios
maximizados. Y el tratamiento estándar, utilizado como comparador, suele
ser presentado como equivalente y aún peor que la droga en estudio.
Como plantean Garattini & Bertele, 2007: “el no límite al límite de no
inferioridad” lleva al extremo de la arbitrariedad por parte de la aprobación
de los comités de ética, aceptando por ejemplo que el medicamento
Saruplase sea aceptado como equivalente a la estreptoquinasa en el
tratamiento del post infarto de miocardio, con un 50% más de muertes que
el grupo control, y aceptando que es tan efectivo y seguro como la
estreptoquinasa aunque produzca 35 muertes/1.000 más de las 70
muertes/1.000 que produce la estreptoquinasa (Hung et al. Estudio
COMPAS)
Por otro lado, y en relación al supuesto de que los estudios de no
inferioridad llevan a menores costos, esto no siempre es demostrable, si
consideramos los costos de los nACO (rivaroxaban y dabigatran, nuevos
anticoagulantes orales) estudiados en ensayos de no inferioridad vs
warfarina, queda claro que existe una importante diferencia de costos (ver
tabla) a favor de warfarina/ acenocumarol. Los datos presentados son
medidos en dosis diarias definidas (DDD), que es la dosis diaria estándar
para un día de tratamiento (Kairos- Julio 2013; Folia Doc – Fundación
Femeba “Anticoagulantes orales de nueva generación”, 2013, en prensa)
Medicamentos
Rivaroxabán
Dabigatrán
Warfarina
Acenocumarol
Costo más
caro
($ Arg)
54.82
80.41
17.48
4.68
Costo más
barato
($ Arg)
12.67
19.13
3.37
2.14
Promedio
($ Arg)
33.74
49.77
10.60
3.41
8. OPINIONES EN EL DEBATE
- Hay que evaluar el impacto real (de los estudios de no inferioridad) que es la
importancia clínica, no la estadística. Porque de hecho, desde el punto de vista
estadístico el estudio puede ser altamente significativo y el fármaco no poseer
eficacia.
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
4
- Otro inconveniente, algo complejo, es el tema del Delta (margen de no
inferioridad). El Delta es susceptible de muchas manipulaciones por parte de los
investigadores y de los intereses compartidos con la industria farmacéutica en
complicidad con determinadas agencias y con grupos de poder y esta es una de las
debilidades más grandes porque es una de las amenazas más serias para la salud
de las personas. Y el otro aspecto importante, cuando se realiza este tipo de
estudios, es la necesidad de grandes muestras numéricas de pacientes, igual o más
a si se realizara un estudio de superioridad. Entonces, esto también pone en riesgo
a un número importante de personas que están expuestas a un ensayo de esta
naturaleza, con el objetivo de obtener magros resultados.
- Una cuestión muy importante es saber qué comparador se usa para analizar
históricamente los trabajos de ese comparador, de cómo se hizo el diseño, si la
dosis usada fue la correcta, cuáles fueron los valores que se obtuvieron de las
distintas variables consideradas importantes. Y ahí muchas veces nos asombramos
porque el intervalo de confianza existente entre el comparador activo y el placebo
es tan pequeño que desvaloriza absolutamente el resultado, y ese resultado es el
que se usa como base. Entonces es fundamental analizar bien cuál es la solidez
científica del primer dato, del tratamiento estándar versus placebo, porque ese
resultado va a ser utilizado en forma indirecta en un segundo ensayo por otro
grupo de investigadores.
- Hay cierta trampa en el creer que los ensayos clínicos de no inferioridad tienen
como supuesto la búsqueda de evidencia porque en realidad lo que estamos
haciendo es un salto cualitativo de la evidencia a la especulación estadística.
Entonces, cada uno queda atrapado y empieza a especular con la misma lógica
económica que se necesita para introducir un medicamento en el mercado. No es
un razonamiento de evidencia, dado que en última instancia es un razonamiento de
conveniencia.
- Es un
mercado
eje más
tener un
alguna.
despropósito ético el tratar de introducir un nuevo medicamento en el
cuando uno ya tiene un fármaco de comprobada eficacia, postulando como
importante de justificación que ese nuevo medicamento puede llegar a
menor efecto adverso aunque sobre su eficacia real no tengamos certeza
- Desde el punto de vista ético, los comités cumplen una función, pero es una
función acotada a evaluar los estudios dentro de la institución en la cual se propone
una investigación. El problema es que hay cuestiones éticas de las investigaciones,
como sucede en los ensayos de no inferioridad, que no deben ser resueltas a nivel
local, ya que deben ser resueltas a nivel provincial o nacional, como política
pública.
- Desde el poder político, incluso bien intencionado, el concepto existente sobre el
científico y el progreso científico que ofrecen los medicamentos, está totalmente
vinculado a intereses económicos, aunque encubierto por una retórica y tecnocracia
espectacular. Y esto incluye especialmente a los ensayos de no inferioridad.
- Sería importante conocer la opinión promedio de los científicos sobre este
procedimiento de investigación, para opinar con mayor objetividad y con mayor
rigor metodológico acerca de su aplicación independientemente de los sesgos que le
imponen los intereses comerciales de la industria, y de los sesgos del Estado por su
falta de control, y que a partir de allí equipos técnicos y altamente especializados
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
5
puedan iniciar la normatización de políticas públicas a nivel nacional. Y entonces
aún así, cabría la pregunta: ¿Son aceptables estos estudios desde el punto de vista
científico y técnico?
- En ética tenemos un problema y es que por definición los intereses económicos
son contrarios a la ética, porque la ética aspira a la universalidad de los posibles
beneficios y los intereses aspiran a los beneficios individuales. El interés individual,
por definición, es egoísta, como lo es, todo interés económico. Entonces desde el
comienzo, en las investigaciones patrocinadas por la industria farmacéutica hay una
tensión por la existencia de un interés económico. Eso no quiere decir que los
intereses económicos sean inmorales. Pero ya en el principio hay una tensión que
hay que resolver viendo cómo y cuándo se compatibilizan esos intereses para que
puedan ser éticamente aceptables.
- Cuesta mucho separar los intereses económicos de los intereses científicos.
Porque en realidad aún mirándolo desde ese punto de vista, este tipo de estudios
son la negación de la ciencia y de la ética. Ningún científico puede ponerse como
objetivo hacer algo que pueda resultar peor de lo que hay.
- No hay ninguna posibilidad de hacer un análisis neutral de estos protocolos.
Porque la esencia de la forma de presentación es débil y sesgada desde el
comienzo. Aunque el ensayo reúna las condiciones técnicas, es obligatorio dar el
siguiente paso ,de analizar si además es moralmente correcto. Se puede llegar a la
conclusión que los resultados son estadísticamente significativos, que en definitiva
es lo que está proponiendo la industria interesada. Y esto es sumamente peligroso,
desde una perspectiva bioética.
- Uno de los argumentos para rechazar los estudios de no inferioridad, es la
carencia ética
en ofrecerle al paciente un consentimiento informado
supuestamente correcto, para probar medicamentos que no tienen la expectativa
de no ser mejores al comparador ya existente. Eso invalida cualquier ensayo.
- Es imposible aceptar una determinada metodología que esta sustentada sobre
una falencia difícil de superar, que es la selección de su margen de no inferioridad
que se fija en forma arbitraria. Además, en muchísimos trabajos el margen de no
inferioridad no se especifica en la presentación inicial del protocolo o aun peor
recién lo agregan al final, luego de haber obtenido resultados favorables para la
eventual equivalencia. Por lo tanto podemos afirmar que metodológicamente estos
estudios tienen una falla desde su inicio. No nos parece ético introducir a pacientes
a un ensayo clínico, con el solo objetivo de aprobar en el mercado un medicamento
que en realidad no hace falta, porque no tiene la expectativa de no ser mejor a lo
que ya existe. Y eso invalida cualquier tipo de experimentos con pacientes a favor
de los derechos humanos y preservación de la salud.
- En estos estudios, cuando existe una diferencia entre distintos comités de ética en
el resultado de sus evaluaciones, con relación a un mismo protocolo, en cuanto a la
aprobación por parte de un comité o el rechazo del mismo
por otro, la
responsabilidad ética final en dirimir esa diferencia pasa a ser de la autoridad
sanitaria central, Ministerio de Salud o Agencia Reguladora Las diferencias de juicio
entre los comités de ética no es una cuestión que se tenga que resolver entre
ellos.
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
6
9. CONCLUSIONES
Considerando la metodología y las dudas éticas presentadas, en principio estos
estudios son difíciles de ser aceptados éticamente. Por lo tanto, correspondería a
los investigadores y patrocinantes el fundamentar anticipadamente la propuesta de
realización de cada uno de ellos, dando respuesta, en el caso particular, a cada una
de las críticas generales que se les debe realizar y que aquí hemos presentado, en
orden a demostrar la coherencia y consistencia ética del ensayo clínico de no
inferioridad propuesto.
En cuanto al deber ético de protección de los derechos de las personas en las
investigaciones biomédicas, es nuestra unánime recomendación, frente a este tipo
de ensayos clínicos, que las autoridades nacionales de salud (Ministerio de Salud,
ANMAT) tengan en cuenta estas apreciaciones, a fin de implementar normas que
permitan la unificación de criterios aplicables en los comités de ética y en todos los
niveles del sistema de evaluación de este tipo de ensayos.
Referencias citadas
Garattini, Silvio y Bertele, Vittorio, Non-inferiority trials are unethical because they
disregard patient’s interests. Lancet, 2007, Vol.370:1875-77.
Discusión a Garattini&Bertele: The ethics of non-inferiority trials, Correspondence.
Lancet, 2008, Vol.371:895-97 (Nunn,A.et al.; Gandjour, A.; Soliman,E.; ChuangStein,Ch.et al.; Menten J.&Boelaert, M.)
Patel, M. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation.
N.Engl.J.Med, 2011, Vol.365, N°10, págs.883-891.
Piaggio, G. et al. Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials.
Extension of the CONSORT 2010 Statement. JAMA, December 26, 2012, Vol.308,
N°24:2594-2604.
Quispe Mena, E.W.. Estudios de no inferioridad ¿cuánta evidencia?, Boletín Salud y
Fármacos, 10 de agosto de 2010.
Uchino, K., Hernandez, A. Dabigatran Association with Higher Risk of Acute
Coronary Events. Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials,
Arch.Intern.Med., 2012, Vol.172: 397-402.
Otras referencias
Pater, Cornel. Equivalence and noninferiority trials – are they viable alternatives
for registration of new drugs? (III) Current Controlled Trials in Cardiovascular
Medicine 2004, 5:8 doi:10.1186/1468-6708-5-8
Ensayos clínicos de superioridad, equivalencia y no inferioridad. Acceso en:
www.revistaacofar.com › Inicio › I + D + I 26/07/2013
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
7
Gonzalez Soto MI; Casamayor Lazaro B, Garcia del Valle R. et al. Equivalencia
Terapéutica: Importancia en la Práctica Clínica.Boletin de Farmacoterapéutica de
Castilla_La Mancha 2012;Vol XIII(4):1-8.
Delgado Sánchez, Olga; Puigventós Latorre, Francesc; Pinteño Blanco, Manuel;
Ventayol Bosch, Pere. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia.
Vol. 129. Núm. 19. 24 Noviembre 2007.
Tajer, Carlos y Doval, Hernán. Cómo leer un ensayo clinico para incorporarlo a
nuestro conocimiento médico y aplicarlo en
la práctica. Acceso en:
www.gedic.com.ar/publicaciones/ Como_Leer_un_Ensayo_Clinico.doc
Connolly, Stuart J., Ezekowitz, Michael D., Yusuf, Salim, et al. Dabigatran versus
Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
Tajer, Carlos. Estudios de equivalencia y no inferioridad –gedic.
Acceso en www.gedic.com.ar/publicaciones/Equivalencia_y_no_inferioridad.doc
Snapinn, Steven M. Noninferiority trials Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2000;
1(1): 19–21. Published online 2000 July 31. doi: 10.1186/cvm-1-1-019
Ewald, Ben. Making sense of equivalence and non-inferiority trials. Australian
Prescriber 170, Vol. 36: Number 5: October 2013.
Hung HM, Wang S, O`Neill R. A regulatory perspective on choice of margin and
stadistical inference issue in non – inferiority trials. Biom J, 2005; 47: 28-36
U.S.A. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Non-Inferiority Trials,
March 2010.
Participantes en la Reunión de Ensayos Clínicos de No Inferioridad.
Eduardo Beccar, miembro del Comité de Bioética de la Fundación Jaime Roca;
Marta Bigliardi, miembro del Comités de Bioética de la Sociedad Argentina de
Cardiología; Héctor Buschiazzo, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba;
Perla de Buschiazzo, Directora del Centro Universitario de Farmacología de la
Facultad de Ciencias Médicas de la U.N.L.P.; Martín Cañás, Asesor en el Área de
Farmacología de la Fundación FEMEBA; Mónica Capalbo, miembro del Comité de
Ética del Hospital Penna de la Ciudad de Buenos Aires; Juan Carlos Celhay, Director
de Investigación y Docencia del Hospital Narciso López de Lanús; Eduardo del
Cerro, miembro del Comité de Bioética del Hospital Durand; Elisa Dibárbora,
Coordinadora del Consejo de Ética y Derechos Humanos, Ministerio de Educación,
Provincia de Santa Fe; Juan José Etchepareborda, miembro del Comité de Ética del
Hospital de Clínicas, U.B.A.; Amelia Franchi, miembro del Comité de Ética Central,
Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires; Daniel Gollan, Ex-Interventor
de ANMAT; Marcelo Gorga, Coordinador del Programa de Neuroética, Universidad
Nacional de San Martín; Pablo Copertari, Jefe del Dpto. de Relaciones
Institucionales y Comunicación Social, A.N.M.A.T.; Francisco López, Comisión de
Bioética de la Fundación Femeba; María Luisa Pfeiffer, Investigadora del CONICET
en Bioética; Eduardo Piluso, miembro del Comité de Bioética de la Fundación Jaime
Roca; Aldo Neri, Comisión de Bioética de la Fundación Femeba; Juan Carlos Tealdi,
Comisión de Bioética de la Fundación Femeba.
Disponible en: http://www.femeba.org.ar
8